Research Journal of Infectious Diseases

Review

© 2014 Alexander P. Malyshkin ; licensee Herbert Publications Ltd.

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Introduzione

I recenti progressi in microbiologia, infettologia e altre scienze portano a capire che le nostre opinioni sul significato biologico dell’interazione tra microrganismi infettivi e specie ospiti suscettibili dovrebbero essere riviste. Consideriamo abitualmente i microbi come nostri nemici, il che è naturale dato che causano malattie, alcune delle quali letali. Questo è spesso considerato come la lotta per l’esistenza in termini di teoria evolutiva di Darwin.

Tuttavia, in primo luogo, Darwin ha parlato della “lotta per l’esistenza” competitiva metaforicamente, non intendendo che i concorrenti si infliggono danni diretti l’un l’altro. Parlava dell’acquisizione da parte degli organismi di novità evolutive che permettono loro di sfuggire alla concorrenza e di occupare una nicchia ecologica libera (se possiamo usare il termine moderno).

In secondo luogo, i microrganismi non possono assolutamente essere chiamati concorrenti dei metazoi, le loro esigenze sono troppo diverse.

In terzo luogo, e più importante, i microrganismi non hanno alcuna ragione biologica di patogenicità: vivono di nutrienti contenuti nel corpo dell’ospite, ma muoiono se l’ospite muore per malattia. Quindi, la patogenicità diminuisce persino la fitness dei microrganismi e non potrebbe essere un carattere evolutivamente determinato.

La suddivisione dei microrganismi in “normali” e “patogeni” non è basata su alcun criterio oggettivo. Non solo i microrganismi “patogeni”, ma anche quelli “normali” possono mostrare patogenicità, cosa che è stata ripetutamente notata sia nel secolo scorso che attualmente.

Al tempo stesso, il trasporto sano è più caratteristico dei microrganismi “normali” che la patogenicità. Inoltre, il trasporto sano di batteri patogeni infettivi si trova sempre più spesso. Secondo alcuni autori, il trasporto sano o asintomatico di microrganismi contagiosi è più frequente delle malattie infettive. Il concetto di suscettibilità attiva sostiene che proprio il trasporto sano è la normale relazione tra microrganismi infettivi e specie suscettibili. Per esempio, migliaia di portatori sani dell’agente patogeno del colera vivono indenni in India. Anche i portatori sani degli agenti patogeni di tubercolosi, tifo, gonorrea, sifilide e peste non sono rari. In generale, la patogenicità sembra più un’eccezione che una regola. Pertanto, la patogenicità non può servire come criterio di classificazione dei microrganismi, né può essere un tratto vantaggioso che hanno sviluppato nel corso dell’evoluzione. L’infettività è un criterio di classificazione più severo in questo caso, perché l’infettività, al contrario della patogenicità, è determinata da caratteristiche specie-specifiche sia dei microrganismi che delle specie suscettibili.

Infezioni croniche e infettività
Le infezioni croniche sono una delle maggiori preoccupazioni per la salute pubblica. La difficoltà di controllarle sarebbe stata più facile da capire se i microrganismi dei focolai cronici avessero mostrato un’alta resistenza agli antibiotici, o se le deficienze immunitarie fossero state invariabilmente trovate nei pazienti con infezioni croniche. Tuttavia, ci sono molti casi di infezioni croniche in cui gli agenti patogeni sono sensibili agli antibiotici e il sistema immunitario è normale.

È vero che i batteri resistenti agli antibiotici sono stati spesso trovati nei focolai di infezioni croniche; inoltre, l’effetto protettivo dei biofilm caratteristici delle infezioni croniche è ben noto. Questo potrebbe spiegare perché le infezioni croniche sono difficili da trattare, ma non perché i loro focolai primari si formano nel corpo dell’ospite. Alcune malattie infettive (sifilide, frambesia, malattia di pinta, ozena, rinoscleroma, lebbra, tubercolosi, micobatteriosi, ecc, sono croniche dall’inizio in tutti i pazienti, indipendentemente dalla resistenza dei loro agenti patogeni agli antimicrobici.

Probabilmente, le cause delle infezioni croniche e la loro resistenza al trattamento diventeranno più chiare se cerchiamo di mettere in relazione la formazione dei loro focolai con la causa primaria dell’infettività in termini del concetto di suscettibilità attiva.

Nota che le infezioni i cui agenti patogeni non sono contagiosi, cioè, non si trasmettono da uomo a uomo (ad esempio, tetano, botulismo e cancrena gassosa) non assumono mai una forma cronica. In altre parole, solo i microrganismi contagiosi causano infezioni croniche. La microflora normale è la più contagiosa: tutti i rappresentanti di una data specie ne sono infettati poco dopo la nascita, perché è permanentemente necessaria all’ospite.

Pertanto, determinare la causa della contagiosità sembra cruciale per comprendere le infezioni croniche.

A questo proposito, di particolare interesse sono i focolai naturali di infezione cronica formati dalla microflora normale infettiva in corpi umani e animali sani. Ovviamente, la microflora normale è infettiva e contagiosa e persiste cronicamente nel corpo dell’ospite perché è necessaria all’ospite: i microrganismi “normali” sono coinvolti nella digestione del cibo, compresa la scissione delle proteine e dei carboidrati, così come l’assorbimento delle sostanze nutritive e la sintesi delle vitamine. La microflora normale stimola l’immunità, dirigendo la sua attività protettiva contro i batteri patogeni. Sopprime anche direttamente la riproduzione di alcuni microrganismi patogeni. Proprio questi microrganismi utili formano focolai naturali di infezione cronica non patogena. Queste e altre funzioni utili rendono necessario che il corpo ospite sia cronicamente infettato dalla microflora normale.

Quindi, non è che “i microbi ci infettino”, ma piuttosto che ci “infettiamo” con la nostra microflora normale subito dopo la nascita, che io chiamo suscettibilità attiva. La sua contagiosità è la nostra necessità. Quindi, la contagiosità e l’infettività dei microrganismi sono in sostanza la capacità del corpo ospite di attirare la microflora di cui ha bisogno, piuttosto che una proprietà dei microrganismi stessi.

La contagiosità dei prioni è una prova indiretta ma importante a favore di un ruolo attivo del corpo ospite nell’infezione. Mentre si crede comunemente che i microrganismi patogeni si facciano strada nel corpo dell’ospite “per lottare per la vita”, il che potrebbe spiegare la loro infettività e contagiosità, i prioni non sono organismi, e questa spiegazione della contagiosità è inapplicabile a loro. I prioni sono semplicemente molecole proteiche, la cui “fitness” è l’idoneità al funzionamento piuttosto che l’adattamento alla sopravvivenza. L’infettività dei prioni e la suscettibilità ad essi sono spiegabili solo con il coinvolgimento attivo dei prioni nel metabolismo dell’ospite su “iniziativa” dell’ospite stesso. I prioni patologici (PrPsc) sono isoforme della normale proteina intracellulare dei prioni (PrPc); cioè, PrPsc e PrPc sono molto simili tra loro. Pertanto, un macroorganismo coinvolge attivamente i prioni patologici, insieme a quelli normali, nel suo metabolismo.

La questione della contagiosità comporta una domanda importante: Qual è la differenza fondamentale tra una microflora “normale” e microrganismi “patogeni”? Ovviamente, non c’è una differenza essenziale tra loro: entrambi sono infettivi, ed entrambi possono essere patogeni di malattie infettive o, in alternativa, semplicemente persistere in un portatore sano. Anche l’infezione cronica e le epidemie sono caratteristiche sia della microflora infettiva “normale” che di quella “patogena”. Infatti, la più grande “epidemia”, che non finirà mai, è causata dalla microflora normale. Poiché la cronicizzazione dell’infezione con la microflora “normale” risulta dalla sua necessità permanente per l’ospite, allora, data la somiglianza essenziale tra la microflora normale e quella patogena, è concepibile che anche i focolai di infezione patogena cronica si formino perché l’ospite ne ha bisogno.

Questa ipotesi potrebbe sembrare assurda a prima vista. Quale beneficio ci si potrebbe aspettare dai microbi che causano malattie? Tuttavia, in primo luogo, i microrganismi “normali” a volte causano anche malattie; in secondo luogo, quelli “patogeni” non sempre le causano e possono essere utili a un portatore sano. In effetti, c’è una crescente quantità di prove che molti microrganismi “patogeni” infettivi e contagiosi sono utili nelle condizioni di un portatore sano o asintomatico.

Si ritiene che i retrovirus endogeni fossero virus esogeni comuni nel passato evolutivo, e che spesso causassero esplosioni di malattie nelle specie suscettibili. Attualmente, questi virus o, per essere precisi, i loro geni costituiscono una parte considerevole dei genomi umani, animali e vegetali, dove servono come elementi trasponibili.

È dimostrato che i geni retrovirali nel genoma del tabacco partecipano alla difesa antivirale. La perdita o la disfunzione di alcuni geni di retrovirus endogeni espressi nella placenta di pecora disturba la formazione della placenta e porta all’aborto. Si noti che la disfunzione, piuttosto che la funzione, dei geni dei retrovirus endogeni porta alla patologia. Si presume che l’origine stessa dei mammiferi placentari sia il risultato della coevoluzione di animali e retrovirus.

Mycobacteria, virus della coriomeningite linfocitica, filarie e schistosomi sono stati trovati per prevenire il diabete mellito nei topi inbred. Estratti di streptococchi e klebsiellae iniettati insieme all’adiuvante completo di Freund hanno un effetto protettivo simile. I micobatteri possono prevenire l’encefalomielite autoimmune negli animali da esperimento. Questi e altri dati simili hanno portato all’ipotesi dell’igiene, che mette in relazione la recente crescente incidenza di malattie somatiche non infettive (allergiche, autoimmuni e alcune altre) con l’uso eccessivo di misure igieniche volte allo sterminio quasi competitivo dei microrganismi nel nostro ambiente vicino. Recenti studi sul tasso di malattia di Alzheimer hanno fornito prove conclusive di questo concetto. La diminuzione della carica microbica si è dimostrata correlata all’aumento dell’incidenza del morbo di Alzheimer.

Quindi, ogni microrganismo infettivo e contagioso, “normale” o “patogeno”, può essere sia utile che dannoso. Poiché gli organismi multicellulari sono attivamente sensibili alla microflora normale perché le sue proprietà utili sono necessarie all’ospite, nonostante che gli stessi microrganismi possano causare malattie, dovremmo concludere che anche i focolai cronici di microrganismi “patogeni” si formano perché l’ospite ne ha bisogno. È chiaro che, se un fenomeno naturale ha aspetti dannosi, ciò non significa che sia essenzialmente dannoso. C’è una crescente comprensione del fatto che l’esistenza di malattie infettive non significa che i microrganismi contagiosi sono lì per fare del male alle specie suscettibili. I microrganismi contagiosi possono, in condizioni diverse, o svolgere funzioni utili nel corpo dell’ospite o causare malattie, come nel caso della microflora normale. Tuttavia, proprio la necessità delle loro funzioni utili per l’ospite determina la suscettibilità attiva ai microrganismi. La loro contagiosità piuttosto che la patogenicità è un carattere specie-specifico sia dei microrganismi che delle specie ospiti suscettibili. Il fatto che la contagiosità sia una parte integrante permanente delle relazioni interspecifiche indica la sua origine evolutiva piuttosto che accidentale e suggerisce che è necessaria sia per i microrganismi che per l’ospite.

La contagiosità è in realtà la capacità dell’organismo ospite di coinvolgere i microrganismi nelle sue funzioni vitali (suscettibilità attiva), piuttosto che una proprietà dei microrganismi. Tuttavia, c’è anche una suscettibilità passiva, ad esempio, la già citata suscettibilità degli esseri umani agli agenti patogeni del tetano, del botulismo e della cancrena gassosa. Questi microrganismi penetrano accidentalmente nel corpo umano, che sembra essere un buon mezzo di nutrimento per loro. Per la suscettibilità attiva, un insieme adatto di nutrienti nel corpo ospite non è sufficiente; molti batteri patogeni crescono su mezzi nutritivi preparati da tessuti di animali in cui non causano mai malattie in condizioni naturali. Per esempio, i vibrioni del colera crescono sul brodo di manzo, ma i bovini non hanno mai il colera. Perché un ospite diventi suscettibile ai microrganismi, è necessaria una certa attività da parte del corpo dell’ospite; cioè, la contagiosità di un microrganismo è una conseguenza diretta della suscettibilità attiva dell’ospite. Questo è il motivo per cui i microrganismi non contagiosi possono accidentalmente infettare il corpo umano ma non causare infezioni croniche.

Ci sono evidenti eccezioni a questa regola. Per esempio, l’Escherichia coli uropatogeno (UPEC), che a volte causa infezioni croniche del tratto urinario, non è contagioso.

Questo può essere spiegato come segue. Poiché la contagiosità è principalmente necessaria e determinata dall’ospite, un’infezione non viene trasmessa a meno che non ci sia un individuo attivamente suscettibile nell’ambiente vicino. Tuttavia, è probabile che la suscettibilità attiva vari sia in diverse specie che in diversi individui all’interno di una specie. La variazione interspecifica si esprime nel fatto che specie diverse hanno microfloree normali di composizione diversa. La variazione individuale può consistere nel fatto che gli individui differiscono l’uno dall’altro nel grado di suscettibilità attiva, alcuni dei quali sono praticamente insensibili a un dato patogeno: anche durante gravi epidemie, non tutte le persone a stretto contatto con un paziente si infettano. La suscettibilità attiva può anche cambiare nel corso dell’ontogenesi. È noto che i bambini sotto l’anno di età, il cui sistema immunitario è ancora immaturo, raramente hanno il colera. Queste considerazioni suggeriscono che un aumento a livello di popolazione della suscettibilità attiva a certi microrganismi come risultato di cambiamenti nelle condizioni ambientali è uno dei principali prerequisiti di un’epidemia.

Possiamo supporre che la suscettibilità attiva a UPEC si verifica nelle popolazioni umane, ma è piuttosto rara perché questo microrganismo è necessario solo per alcuni esseri umani con specifiche caratteristiche individuali. In alcuni di loro, UPEC causa un’infezione cronica. Tuttavia, poiché la frequenza di suscettibilità di UPEC nella popolazione è bassa, la malattia non viene quasi mai trasmessa da uomo a uomo; cioè, non è contagiosa.

In sintesi, le considerazioni di cui sopra portano a capire che un microbo infettivo patogeno può essere sia un “nemico” che un “amico”. Normalmente, tutti i microrganismi infettivi svolgono funzioni utili nell’ospite, e questo è il motivo per cui sono infettivi in primo luogo. L’alterazione di queste interazioni normali ed evolutivamente determinate tra i microrganismi infettivi e i loro ospiti porta alle malattie infettive.

Implicazioni pratiche
Quindi, la necessità di focolai di infezione cronica per il corpo ospite è la probabile ragione per cui le malattie da essi causate sono così difficili da curare. Anche se un focolaio di infezione cronica naturale viene eliminato, l’ospite si “infetterà” nuovamente con gli stessi microrganismi perché ne ha ancora bisogno. Questo può essere esemplificato da animali senza germi nati e cresciuti in condizioni sterili e privi della normale microflora. Quando vengono trasferiti nell’ambiente normale, questi animali vengono immediatamente infettati con i microrganismi necessari. È ipotizzabile che questo sia anche il caso del trattamento delle infezioni croniche: se il trattamento antibatterico uccide tutti i microrganismi in un focolaio di infezione (cosa che probabilmente fa), il paziente si reinfetterà presto. Ecco perché le infezioni croniche sfidano la cura. Non sapendo questo, consideriamo questo fallimento della terapia anti-infezione come la prova che, per alcune ragioni, non c’è modo di gestire le infezioni croniche. Tuttavia, le considerazioni di cui sopra ci permettono di suggerire altri approcci al trattamento. Come accennato sopra, alcuni ricercatori ritengono che i retrovirus endogeni fossero comuni virus esogeni in un passato remoto. Dal momento che le interazioni con essi provocano spesso esplosioni di malattie virali, l’evoluzione ha preso la strada di includere i geni necessari di questi virus nel genoma degli ospiti multicellulari; questi geni sono ora chiamati geni retrovirali endogeni. Come per i batteri, molti geni umani mostrano un’evidente somiglianza con i geni batterici. In questo modo, la saggia Natura ha “preso due piccioni con una fava”: da un lato, le specie suscettibili hanno ricevuto da virus e batteri ciò di cui hanno bisogno; dall’altro, queste specie si sono liberate della suscettibilità attiva a questi microrganismi e, quindi, delle malattie da essi causate. In teoria, se riuscissimo, seguendo l’esempio della natura, a integrare nel genoma del paziente alcuni geni di microrganismi che formano un focolaio di infezione cronica, la suscettibilità attiva a questa infezione dovrebbe scomparire, e il focolaio di infezione potrebbe essere eliminato con un trattamento antibiotico standard. Potremmo anche fare a meno delle manipolazioni transgeniche nel trattamento delle infezioni croniche umane e animali. Il corpo alla fine ha bisogno dei prodotti di certi geni microbici piuttosto che dei geni stessi. Quindi, questi prodotti potrebbero essere isolati e utilizzati come farmaci. La domanda di brevetto sul nuovo metodo di prevenzione delle malattie infettive è stata pubblicata dall’Organizzazione Mondiale della Proprietà Intellettuale; tuttavia, il metodo non è ancora stato sviluppato sperimentalmente.

Conclusioni

Le considerazioni di cui sopra potrebbero spiegare le cause delle infezioni croniche e mostrare nuovi approcci al loro trattamento integrando alcuni geni microbici nel genoma del paziente o somministrando i prodotti di questi geni nel corpo. Allo stato attuale della medicina, con la resistenza agli antibiotici diffusa, la ricerca di nuovi approcci per il trattamento delle malattie infettive è un compito importante. Tuttavia, l’approccio qui suggerito solleva molte domande che dovrebbero trovare risposta prima della sua attuazione pratica. Quali sono esattamente le funzioni utili dei focolai cronici di microflora “patogena” nel corpo dell’ospite? Perché, a differenza dei geni dei retrovirus endogeni, i geni dei moderni patogeni esogeni non sono stati trasferiti nei genomi delle specie suscettibili? Quali fattori promuovono la trasformazione di un trasporto sano in una malattia infettiva? Quali geni microbici devono essere integrati nel genoma dell’ospite, e nel genoma di quali cellule esattamente? Come dobbiamo fare tutto questo? A quanto pare, questa lista di domande senza risposta è tutt’altro che completa. Ci sono motivi per credere, tuttavia, che la ricerca coordinata nelle aree sopra menzionate ci permetterà alla fine di gestire ragionevolmente i processi di infezione, che, da un lato, sono necessari per le specie suscettibili ma, dall’altro, causano malattie se vanno fuori controllo. Questo lavoro richiederà senza dubbio molto impegno e la partecipazione di più di un team di ricerca. Spero che questo articolo sia un passo verso la ricerca di potenziali partecipanti a tale collaborazione, dove potremmo acquisire conoscenze fondamentali e sviluppare applicazioni mediche.

Interessi concorrenti

L’autore dichiara di non avere interessi concorrenti.

Riconoscimenti

Sono grato al Prof. V.M. Boev, al Prof. A.I. Smolyagin e a V.L. Ushakov per il loro aiuto nella preparazione di questo articolo.

Storia della pubblicazione

Editori: Triveni Krishnan, National Institute of Cholera and Enteric Diseases, India.
Daniel Hubert Darius J, Johns Hopkins School of Medicine, USA.
EIC: Ishtiaq Qadri, King Abdul Aziz University, Saudi Arabia.
Ricevuto: 21-Mag-2014 Final Revised: 22-Jul-2014
Accettato: 25-Jul-2014 Pubblicato: 08-Ago-2014