Discussion
L’impatto dei produttori e consumatori di idrogeno (metanogeni e batteri solfato-riduttori) che cambiano la disponibilità di idrogeno nel respiro esalato non è stato adeguatamente considerato o valutato. A sua volta, l’interpretazione dei risultati del LBT si è basata su un quadro incompleto. Man mano che i consumatori di idrogeno convertono l’idrogeno in metano e idrogeno solforato, la quantità di H2 che rimane ed entra in circolazione e compare nel respiro espirato diminuisce. Poiché i gascromatografi disponibili in commercio misurano solo H2 e CH4, l’attuale approccio nell’interpretazione dei risultati dei gas respirati potrebbe essere errato quando si vede solo una parte dello scambio di gas?
La concentrazione di idrogeno è aumentata per tutto il periodo di 3 ore (Fig. 1), mentre l’H2S è diminuito continuamente dalla linea di base (Fig. 3) nello stesso periodo. Poiché l’idrogeno solforato viene convertito dall’idrogeno, ci si potrebbe aspettare di vedere un aumento proporzionale dell’idrogeno solforato all’aumentare dell’idrogeno.3, 10 Considerando la natura altamente tossica dell’idrogeno solforato, un tale aumento proporzionale potrebbe essere dannoso per l’ospite umano. Quindi, l’assenza di una relazione diretta e proporzionale tra idrogeno e idrogeno solforato è coerente con l’esistenza nota di un efficace meccanismo dell’ospite per rimuovere e prevenire l’accumulo di questo gas attraverso la detossificazione.11 L’H2S è noto per essere detossificato dalla mucosa del colon tramite ossidazione,11, 12 dagli epatociti tramite metabolismo ossidativo,13 e dal sangue tramite l’enzima tiolo metiltransferasi.14, 15 Ulteriori meccanismi di disintossicazione includono l’espulsione del gas intestinale attraverso il passaggio del flatus e l’escrezione dei gas attraverso vie polmonari e non polmonari, come la pelle.12, 15 Poiché la concentrazione di idrogeno continua a salire per tutto il periodo di 3 ore, con la concentrazione di idrogeno solforato in calo, una possibile interpretazione è che la riduzione del solfato per convertire l’idrogeno in idrogeno solforato è saturabile, ma la disintossicazione per l’idrogeno solforato non lo è. Questa spiegazione spiegherebbe il continuo declino della concentrazione di idrogeno solforato mentre la concentrazione di idrogeno aumenta e potrebbe spiegare il precipitoso calo della concentrazione media di H2S visto al 90-min (Fig. 3). La differenza osservata nelle concentrazioni medie di H2S iniziali e finali (Tabella 2) suggerisce anche che il meccanismo di disintossicazione non è saturo per tutte le 3 ore.
Levitt ha riferito che la maggior parte dei gas microbici prodotti negli individui sani sono di origine colonica.16 È stato a lungo previsto che il tempo di salita dell’idrogeno respirato durante la LBT dovrebbe coincidere con l’arrivo del lattulosio nel colon (cieco). Questo ha portato all’uso della LBT per la misurazione del tempo di transito orocecale, basandosi sull’idea che l’aumento della concentrazione di idrogeno nell’alito coincidesse con l’arrivo del lattulosio nell’intestino cieco, dove la fermentazione sarebbe iniziata quando il substrato fermentabile avrebbe incontrato la comunità microbica del colon. Tuttavia, ci sono molti risultati che si oppongono a questa interpretazione tradizionale. Per esempio, c’è spesso una discordanza inspiegabile tra il presunto tempo di transito orocecale misurato dal “tempo di salita della concentrazione di idrogeno nel respiro” e l’arrivo cecale di un tracciante radioattivo.4 Queste osservazioni potrebbero avere un’interpretazione alternativa basata sull’equilibrio dinamico tra la produzione e il consumo di idrogeno da parte della metanogenesi o della riduzione del solfato. L’arrivo cecale scintigrafico potrebbe indicare l’arrivo della testa del bolo di lattulosio nell’intestino cieco. Tuttavia, l’idrogeno del respiro aumenterebbe solo quando la produzione di idrogeno ha superato i processi di consumo dell’idrogeno. Pertanto, il tempo di aumento dell’idrogeno del respiro sarebbe sempre più tardivo rispetto all’ingresso cecale scintigrafico.
In uno studio di Yu et al., la scintigrafia orocecale è stata confrontata con i risultati della LBT; questi autori hanno riscontrato che, nella maggior parte dei casi, il tempo di salita dell’idrogeno nel respiro si è verificato dopo l’arrivo cecale della scintigrafia.17 Questo studio ha concluso che, data la relazione temporale tra scintigrafia e test del respiro, la LBT non era affidabile per la diagnosi di SIBO.17 Questa discrepanza potrebbe essere spiegata dal lavoro dei microbi consumatori di idrogeno. Poiché l’idrogeno gassoso viene rapidamente consumato dai consumatori di idrogeno nella metanogenesi o nella riduzione del solfato, il tempo “ritardato” di risalita dell’idrogeno nel respiro, rispetto all’arrivo nella scintigrafia cecale, potrebbe essere spiegato come segue: all’ingresso nell’intestino cieco, il lattulosio viene fermentato e viene prodotto idrogeno, ma l’idrogeno non appare nel respiro esalato finché le vie che consumano idrogeno non sono sature. Questo processo dinamico di scambio energetico è ulteriormente mascherato dall’interpretazione quando l’idrogeno solforato non viene misurato nei pazienti che dipendono dalla riduzione del solfato come via di consumo dell’idrogeno. Durante la scintigrafia, il punto finale del tempo di transito orocecale è misurato come l’arrivo dei marcatori di radionuclidi all’intestino cieco.7, 9, 18, 19 Al contrario, il tempo di salita dell’idrogeno respirato dipende sia dal contatto del substrato fermentabile con i microbi produttori di idrogeno sia dalla loro interazione con i microbi consumatori di idrogeno lungo l’intero tratto intestinale. Come tale, dovrebbe esserci un ritardo tra le misurazioni dell’idrogeno nell’alito e l’arrivo del tracciante radioattivo nell’intestino cieco e l’aumento dell’idrogeno nell’alito.17, 20-23 Non c’è motivo che il transito scintigrafico e il LBT coincidano perfettamente nella tempistica. Sono necessari ulteriori studi per valutare gli effetti dell’H2S in relazione al tempo di transito orocecale, dati i cambiamenti significativi notati nella concentrazione di H2S al 90-min (Fig. 3).
Spesso, nell’interpretazione del LBT, il termine “non produttori di idrogeno” è usato per un profilo di concentrazione di idrogeno che è una “linea piatta”.7, 18, 22, 24-28 Questa idea che alcuni individui possano essere non produttori di idrogeno è in conflitto con studi pubblicati che descrivono l’inclusione universale nel microbiota intestinale umano di Bacteroidetes, un phylum di specie produttrici di idrogeno.3, 5 Nel valutare i soggetti con un andamento temporale dell’idrogeno “piatto”, abbiamo trovato la presenza concomitante di metano e idrogeno solforato nel respiro espirato, suggerendo che l’idrogeno era stato prodotto come parte iniziale della fermentazione dai microbi, ma che è stato convertito completamente in questi altri gas microbici (Fig. 4). I nostri risultati sostengono che i consumatori di idrogeno hanno punti di saturazione relativamente bassi e raggiungono i loro limiti rapidamente. È solo allora che l’idrogeno gassoso comincerà ad accumularsi e ad entrare in circolazione, portando alla sua comparsa nel respiro espirato e alla sua registrazione come un aumento della concentrazione di H2 nel respiro su LBT. In base alla nostra interpretazione, se la produzione di idrogeno non supera la soglia di saturazione per l’utilizzo dell’idrogeno da parte dei consumatori di idrogeno durante un LBT di 3 ore, potrebbe non esserci alcun idrogeno misurabile che raggiunge il respiro esalato, portando a un profilo di idrogeno “piatto”. Il solo test del respiro, tuttavia, non può fornire uno sguardo dettagliato ai punti di saturazione coinvolti nella cinetica del gas, ma piuttosto fornisce concentrazioni finali di gas misurabili.
Oggi, una concentrazione di idrogeno di picco superiore a 20 ppm è spesso usata come criterio di soglia per determinare un LBT anormale. Secondo questo uso, un profilo di idrogeno appiattito non sarebbe considerato anormale. Tuttavia, in base allo scambio energetico che coinvolge i consumatori di idrogeno, non è necessario che sia sempre presente un’alta concentrazione di idrogeno anche in presenza di una fermentazione microbica anormalmente eccessiva e di una produzione di idrogeno anormalmente elevata, se la capacità di consumo di idrogeno dovesse superare quella di produzione di idrogeno. Misurare l’idrogeno simultaneamente al metano e all’idrogeno solforato su LBT può essere necessario per osservare lo scambio energetico coinvolto nell’interazione tra produttori e consumatori di idrogeno. La mancanza di idrogeno nel respiro espirato non deve essere interpretata come assenza di produzione di idrogeno.
Un modello comune visto nella LBT è il fenomeno del doppio picco in cui ci sono due distinti modelli di aumento e diminuzione della concentrazione di idrogeno nel respiro, con il primo aumento che rappresenta la fermentazione del piccolo intestino e il secondo aumento che rappresenta la fermentazione del colon.29 Questo modello è stato usato come criterio per diagnosticare la SIBO.4 Il nostro profilo medio di idrogeno mostra un modello coerente con il doppio picco, con un SEM più alto notato ai due picchi (Fig. 5). Abbiamo trovato un aumento continuo dell’idrogeno nell’alito durante l’intero periodo di test, suggerendo che il fenomeno del doppio picco potrebbe essere spiegato meglio sulla base di un processo dinamico in cui la quantità di idrogeno prodotta dalla fermentazione supera in modo intermittente la capacità di consumo di idrogeno per guidare un picco nella concentrazione di idrogeno. Così, la concentrazione di idrogeno nel fiato aumenta quando la quantità di idrogeno supera la capacità di consumo di idrogeno, ma scende quando l’idrogeno prodotto viene consumato, poiché la quantità di idrogeno disponibile scende sotto il punto di saturazione per la sua conversione in metano o idrogeno solforato. Inoltre, non è sorprendente che sia stato riportato che i picchi di idrogeno nell’alito “piccolo intestino” e “grande intestino” non corrispondevano alle posizioni dei radionuclidi scintigrafici.4
Questo studio ha analizzato un’interpretazione alternativa basata su LBT con risultati di concentrazione di idrogeno, metano e idrogeno solforato concomitanti, tutti disponibili dallo stesso paziente. L’idea che la concentrazione di idrogeno nel respiro possa dipendere dall’interazione tra produttori e consumatori di idrogeno fornisce un nuovo quadro concettuale per comprendere alcuni dei risultati sconcertanti osservati durante un test del respiro con lattulosio e in diversi studi pubblicati che coinvolgono LBT e scintigrafia simultanea. L’aggiunta di idrogeno solforato nelle misurazioni dei gas respiratori è influenzata non solo dalla riduzione del solfato da parte dei batteri solfato-riduttori, ma anche da molteplici meccanismi di detossificazione dell’ospite. La registrazione del gas metano come unica via di consumo di idrogeno su LBT porta a un’interpretazione incompleta delle complesse interazioni coinvolte. Speriamo che un apprezzamento e una migliore comprensione di questo sistema dinamico, considerando la produzione di idrogeno così come le vie multiple di consumo di idrogeno, fornirà ai ricercatori un approccio più completo per rivedere i test del respiro di lattulosio e dovrebbe offrire gli strumenti necessari per interpretare correttamente i test del respiro di lattulosio nel contesto di malattie come la SIBO e la sindrome dell’intestino irritabile.