Prostatite cronica/Sindrome del dolore pelvico cronico

Patogenesi

L’eziologia e la fisiopatologia della CP/CPPS rimangono un mistero, anche se i meccanismi neurologici centrali probabilmente giocano un ruolo. I pazienti con PPS non mostrano alcuna prova di infezione; non hanno uretrite, cancro urogenitale, stenosi uretrale, o malattia neurologica che coinvolge la vescica, e non mostrano alcuna malattia evidente del tratto renale. Quindi, l’eziologia esatta della CP/ CPPS è sconosciuta. Il fattore principale che continua ad essere valutato nei pazienti con CP/ CPPS è se l’infezione e l’infiammazione siano responsabili della sintomatologia clinica di questi pazienti. La difficoltà nell’individuare i meccanismi eziologici e nell’ottenere terapie efficaci è probabilmente dovuta all’eterogeneità dei fattori che contribuiscono alla CP/CPPS. Nonostante questa complessità, la maggior parte degli esperti concorda sul fatto che il dolore è la caratteristica distintiva della condizione.

Il concetto iniziale di infezione e infiammazione è emerso quando True et al , hanno analizzato l’esito dell’istopatologia prostatica in 368 biopsie di 97 pazienti con CP/CPPS. In questi pazienti l’infiammazione prostatica è stata rilevata solo nel 33% dei pazienti, di cui il 29% con un infiltrato lieve (meno di 10 leucociti per 1 mm. di campo) e il 4% con un infiltrato moderato (tra 10 e 200) o grave (più di 200). Dei 3 pazienti con infiammazione moderata 1 aveva un infiltrato ghiandolare, 1 periglandolare e 3 una distribuzione multifocale o diffusa di leucociti nell’interstizio. Anche se il 33% dei pazienti aveva un’infiammazione sulle biopsie prostatiche, solo il 5% dei 97 pazienti aveva un’infiammazione da moderata a grave. Questo studio ha messo in discussione l’associazione e il ruolo dell’infiammazione nella patogenesi della CP/CPPS. Nonostante ciò, la CP/CPPS continua ad essere diagnosticata sulla base dei sintomi. Viene diagnosticata da una storia di dolore genitourinario persistente e dall’assenza di altre patologie del tratto urinario inferiore. La gravità della malattia, la sua progressione e la risposta al trattamento possono essere valutate solo per mezzo di uno strumento convalidato di valutazione dei sintomi.

I pazienti con CP/CPPS sono diagnosticati tradizionalmente utilizzando il test dei quattro vetri standard per la localizzazione dei batteri. Tuttavia, poiché questo test è ingombrante da eseguire e quindi l’efficienza diagnostica può essere migliorata in modo economico da una semplice procedura di screening, cioè il test dei due vetri, o dal test pre e post-massaggio (PPMT) , con PPMT in grado di indicare la diagnosi corretta in >96% dei pazienti. Questi test utilizzano il concetto di globuli bianchi (WBC) come marker dell’infiammazione. I globuli bianchi possono essere trovati nel plasma seminale e nel liquido prostatico di pazienti asintomatici e in pazienti con dolore pelvico.

Schaeffer et al , hanno esaminato se i leucociti e i batteri sono correlati alla gravità dei sintomi negli uomini con prostatite cronica/sindrome da dolore pelvico cronico. In questa pubblicazione di riferimento, 488 uomini sono stati classificati secondo i criteri NIH di CP/CPPS. I partecipanti sono stati classificati come categoria IIIa in base alla conta dei WBC di 5 o più, o 10 o più (5+, 10+) nella secrezione prostatica espressa, o 1+ o 5+ sia nelle urine di secrezione prostatica post-espressa (urina espulsa 3) o nello sperma. Gli uropatogeni sono stati classificati come localizzanti se le specie batteriche designate erano assenti nelle urine espresse 1 e 2 ma presenti nel secreto prostatico espresso, nelle urine espresse 3 o nello sperma, o presenti nel secreto prostatico espresso, nelle urine espresse 3 o nello sperma a concentrazioni di 2 log superiori a quelle delle urine espresse 1 o 2. Le associazioni tra i sintomi e l’infiammazione e l’infezione sono state studiate utilizzando metodi Mantel-Haenszel generalizzati. Di tutti i partecipanti il 50% aveva leucociti uretrali e di 397 con campioni di secrezione prostatica espressa 194 (49%) e 122 (31%) avevano rispettivamente 5+ o 10+ WBC nel secreto prostatico espresso. La prevalenza della categoria IIIa variava dal 90% al 54%, a seconda del set composito di punti di taglio. Nessuna delle misure dell’indice era statisticamente diversa (p >0,10) per i sottogruppi di leucocitosi selezionati. Sulla base delle colture della prostata e dello sperma, 37 di 488 uomini (8%) avevano almeno 1 uropatogeno localizzante. Nessuna delle misure dell’indice era statisticamente diversa (p >0.10) per i sottogruppi selezionati di colture batteriche. Gli autori hanno quindi concluso che gli uomini con prostatite cronica ricevono abitualmente una terapia antinfiammatoria e antimicrobica nonostante i leucociti e la conta batterica non siano correlati alla gravità dei sintomi. Questi risultati suggeriscono che anche fattori diversi dai leucociti e dai batteri contribuiscono ai sintomi associati alla sindrome del dolore pelvico cronico.

Sulla base degli studi attuali si pensa che l’iniziatore del processo infiammatorio nella CP / CPPS all’interno della prostata sia un’infezione locale, un’irritazione chimica, un’evacuazione disfunzionale, un reflusso intraduttale, disturbi neuromuscolari o un processo immunologico. Indipendentemente dal fattore scatenante, il processo infiammatorio risultante causa l’edema dei tessuti e l’aumento della pressione intra-prostatica che porta all’ipossia locale e a vari danni tissutali indotti dai mediatori. Questo porta a un’alterazione della neurotrasmissione nelle fibre nervose sensoriali, provocando così il dolore e altri sintomi associati alla condizione. Presentiamo ora ogni eziologia associata a CP / CPPS.

Le eziologie comuni associate con CP / CPPS includono

1. 4A. Infection

2. 4B. Infiammazione e autoimmunità

3. 4C. Neurological

4. 4E. Psychological

5. 4F. Condizioni aggiuntive

4A. Infezione

Un episodio acuto di prostatite ed episodi ricorrenti di prostatite cronica possono essere causati da organismi che sono comunemente responsabili di infezioni del tratto urinario (UTI). La maggior parte degli organismi isolati in entrambi i gruppi di pazienti comprende Escherichia coli nella comunità. Inoltre, i batteri responsabili della prostatite acuta e cronica includono Pseudomonas e Streptococcus faecalis. I sintomi della CP / CPPS sono identici a quelli dell’infezione prostatica. Pontari et al , hanno condotto un questionario per valutare le caratteristiche demografiche, comportamentali, cliniche e di storia medica di uomini con prostatite cronica/sindrome da dolore pelvico cronico (CP/CPPS) e controlli asintomatici. Nel loro studio hanno analizzato il risultato di 463 uomini con CP/CPPS e 121 controlli asintomatici di pari età. È interessante notare che, rispetto ai controlli, gli uomini con CP/CPPS hanno riportato una prevalenza significativamente maggiore nel corso della vita di uretriti aspecifiche (12% vs 4%, P = 0.008), malattie cardiovascolari (11% vs 2%, P = 0.004), malattie neurologiche (41% vs 14%, P < 0.001), condizioni psichiatriche (29% vs 11%, P < 0.001), e malattie ematopoietiche, linfatiche o infettive (41% vs 20%, P < 0.001). Quindi, il risultato di questa pubblicazione ha suggerito che una serie di condizioni mediche auto-riferite sono associate a CP/CPPS con una proporzione più alta che riporta una storia di ureterite aspecifica causata da infezioni gonorroiche, tricomonali ed erpetiche henitali. È stato anche suggerito che i rari episodi di cistite ricorrente nei giovani maschi sono causati da infezioni secondarie dei dotti prostatici.

Un fattore importante associato alle infezioni ricorrenti nella CP è l’infezione uretrale ascendente e il reflusso di urina nei dotti eiaculatori e prostatici. I batteri possono essere isolati preferibilmente da una secrezione prostatica espressa (EPS) o da un campione di urina da massaggio post-prostatico piuttosto che dal campione di urina a metà del flusso (MSU) o possono essere dimostrati sul campione di biopsia prostatica. Il concetto di reflusso intraprostatico è stato dimostrato da Kirby et al. In questa pubblicazione gli autori hanno iniettato particelle di carbonio nella vescica di uomini in procinto di subire una resezione transuretrale della prostata (TURP). All’analisi istologica del campione TURP resecato, si sono potute dimostrare particelle di carbonio che hanno suggerito un reflusso intraprostatico.

Blacklock et al , hanno notato che alcuni pazienti con CP / CPPS avevano alcuni patogeni identificati nelle colture vaginali dei loro partner sessuali. Magri et al , hanno valutato 55 pazienti sintomatici con CP / CPPS che sono stati sottoposti a test segmentati per localizzare Chlamydia trachomatis nelle prime urine espulse (VB1), secrezioni prostatiche (EPS), post-massaggio espulso (VB3) o campioni di sperma. I pazienti sono stati divisi in tre gruppi di trattamento: il gruppo ‘coinvolgimento uretrale’ (VB1 positivo, EPS/VB3/Semen negativo) è stato trattato con 500 mg giorno(-1) di azitromicina per 3 giorni. Il gruppo ‘prostatite’ (VB1 negativo, EPS/VB3/semen positivo) con la combinazione levofloxacina-azitromicina per 4 settimane. Un terzo gruppo, ‘gruppo uretrale e prostatico’ (VB1, EPS/VB3/semen positivi) ha ricevuto entrambi i trattamenti in sequenza. Nei pazienti prosatitici, l’eradicazione della Chlamydia trachomatis era parallela a un miglioramento marcato e sostenuto dei sintomi e a una diminuzione significativa dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) nel siero. Rispetto ai pazienti Uretrali, sottoposti a rapida regressione dei sintomi legati alla minzione dolorosa dopo azitromicina a breve termine, i pazienti U+P hanno mostrato la persistenza dei sintomi e del patogeno in VB3/EPS/semen e hanno richiesto un ulteriore trattamento con levofloxacina-azitromicina per 4 settimane per ottenere l’eradicazione del patogeno, la regressione dei sintomi e la diminuzione del PSA. I risultati di questa pubblicazione supportano un ruolo causale di Chlamydia trachomatis in CP / CPPS.

Mardh et al , hanno valutato il ruolo di Chlamydia trachomatis nella prostatite non acuta è stato studiato con tecniche culturali e sierologiche in uno studio di 53 maschi adulti. C. trachomatis è stata isolata dall’uretra di uno solo dei 53 pazienti e da nessuno dei 28 campioni di liquido prostatico degli stessi pazienti. Per mezzo di un test di microimmunofluorescenza modificato, in sei pazienti sono stati rilevati anticorpi IgG del siero con un titolo di 1/64 o superiore, o anticorpi IgM con un titolo di 1/8 o superiore, o entrambi, suggerendo un’infezione clamidia recente o attuale, mentre nei campioni di liquido prostatico di due dei 28 uomini studiati sono stati rilevati anticorpi IgG o IgA con un titolo di 1/8 o superiore. Nei sette pazienti con evidenza di infezione da clamidia, così come in altri 13 dei 53 pazienti studiati, i sintomi presenti suggerivano un’uretrite non gonococcica (NGU) piuttosto che una prostatite. Così in questo studio, C. trachomatis sembrerebbe giocare un ruolo eziologico minore, se c’è, in CP / CPPS.

Sulla base della letteratura e delle prove attuali, continuano ad esserci incongruenze nella risposta al trattamento antibatterico e l’incapacità di isolare in modo coerente qualsiasi organismo patogeno nei campioni appropriati in pazienti con CP / CPPS.

4B. Infiammazione e autoimmunità

Ora si pensa che l’infiammazione acuta e cronica sia associata alla CP / CPPS. Il nucleo dell’infiammazione risiede nella presenza di citochine sia pro che anti-infiammatorie presenti nella prostata rispetto ai pazienti normali asintomatici. Le principali citochine legate alla CP / CPPS sono l’Interleuchina – 8, l’Interleuchina – 10 e il Tumour Necrosis Factor – alpha (TNF-α).

La concentrazione di acido citrico è un parametro significativo della funzione della ghiandola prostatica. Quantità sostanziali di acido citrico sono prodotte e immagazzinate nella ghiandola. Una diminuzione della sua concentrazione si osserva in caso di infiammazione o cancro della ghiandola prostatica. Oltre all’acido citrico c’è ora un nuovo interesse nella valutazione dei leucociti polimorfonucleati (PMN) e dei livelli di PMN elastasi nei pazienti con PC / CPPS. Zdrodowska-Stefanow et al , hanno valutato le concentrazioni di leucociti PMN, PMN elastasi e acido citrico in pazienti con prostatite cronica indipendentemente dall’eziologia e in un gruppo parallelo con infezione da C trachomatis. In questo lavoro l’analisi delle secrezioni prostatiche espresse (EPC) di 46 pazienti con prostatite cronica è stata valutata per la conta dei leucociti, l’elastasi PMN (ELISA) e le concentrazioni di acido citrico. Tutti i pazienti hanno un’analisi aggiuntiva per l’infezione da C. trachomatis (reazione a catena della ligasi). Le analisi hanno confermato un aumento della conta delle cellule PMN (≥10 per campo ad alta potenza) nel 73,9% dei pazienti e un aumento della concentrazione di PMN elastasi (<250 ng/ml) nel 78,3%. Nel 44,4% dei pazienti la concentrazione di elastasi indicava un’infezione moderata (250-1000 ng/ml) e nel 55,6% un’infezione acuta (≥1000 ng/ml). Una diminuzione della concentrazione di acido citrico (<18,12 mg/ml) nell’EPS è stata trovata nel 65,2% degli uomini. L’infezione prostatica da C. trachomatis è stata rilevata nel 17,4% dei pazienti e tutti questi uomini avevano parametri di infiammazione più elevati e concentrazioni di acido citrico più basse. Gli autori hanno concluso che la CP /CPSS associata all’infezione da C. trachomatis era accompagnata da un aumento dei marcatori di infiammazione e da una diminuzione della concentrazione di acido citrico.

L’autoimmunità è caratterizzata dal riconoscimento di sé da parte del sistema immunitario con la conseguente risposta immunitaria che distrugge o danneggia cellule e tessuti normali. I linfociti T sono principalmente responsabili del riconoscimento degli antigeni da parte del sistema immunitario. Le cellule T CD4 riconoscono gli antigeni peptidici elaborati in associazione con la molecola MHC di classe II e giocano un ruolo significativo nella funzione effettrice delle cellule T CD8 e nell’attivazione delle cellule B. In lavori precedenti abbiamo dimostrato che i componenti solubili nello sperma normale possono essere riconosciuti dai linfociti T CD4 negli uomini con CP/CPPS. L’attuale concetto di autoimmunità è meglio riconosciuto nei pazienti con prostatite granulomatosa non specifica (NSGP). All’interno di questo gruppo di pazienti è l’allele HLA di classe II DRB1*1501 negli uomini caucasici è associato con CP/CPPS .

In un documento di riferimento che valuta il legame tra autoimmunità e CP / CPPS, Kouiavskaia et al , mirava a valutare se le cellule T da un gruppo di uomini con CP/CPPS avrebbero riconosciuto i peptidi derivati dalle normali proteine prostatiche auto specifiche antigene (PSA) e fosfatasi acida prostatica (PAP). Gli autori hanno usato cellule T CD4 purificate dal sangue periferico di 31 pazienti con CP/CPPS e dalla preparazione del buffy coat di 27 donatori di sangue maschi normali che sono stati stimolati in vitro con un pannello di peptidi immunogenici da PSA e PAP e testati per la reattività con i peptidi tramite il test IFN-γ ELISPOT. I dati di questo studio hanno suggerito che i peptidi come PAP133-152, PAP173-192, PSA171-190, PSA221-240 rappresentano epitopi promiscui in grado di essere presentati da diversi alleli HLA-DR. L’alto livello di promiscuità dei peptidi è stato supportato dai risultati dell’analisi dell’espressione degli alleli MHC di classe II da parte degli individui che rispondono ai peptidi nel test IFN-γ ELISPOT e dall’analisi del legame diretto dei peptidi alle molecole MHC di classe II. I saggi funzionali in vitro hanno dimostrato che le cellule T autoreattive specifiche per i peptidi sono presenti e possono essere attivate nei pazienti con CP/CPPS e nei donatori di sangue maschi normali, hanno identificato PAP come possibile proteina bersaglio della reattività autoimmune nei pazienti con CP/CPPS e hanno dimostrato che le reazioni autoimmuni al peptide immunodominante PAP173-192 potrebbero essere coinvolte nello sviluppo della malattia. I dati hanno sostenuto l’autoimmunità come una potenziale eziologia della CP/CPPS in alcuni pazienti e suggeriscono che le terapie immunosoppressive potrebbero logicamente essere testate nel trattamento di questo disturbo complesso e frustrante. Gli autori hanno scoperto che il peptide PAP173-192 è stato riconosciuto più frequentemente dalle cellule T CD4 dei pazienti con CP/CPPS rispetto ai donatori sani. La reattività peptidica è stata osservata più comunemente nei casi rispetto ai donatori di sangue maschi normali per qualsiasi peptide PSA o qualsiasi peptide testato. Questo studio ha dimostrato un forte legame tra autoimmunità e CP / CPPS in quanto le cellule T CD4 da pazienti con CP / CPPS avevano una maggiore frequenza di riconoscimento delle proteine prostatiche auto PAP e PSA rispetto ai donatori di sangue maschi normali.

4C. Neurologico

CP/CPPS è associato allo sviluppo di dolore da parte del paziente e questo suggerisce un possibile legame neurologico con la diagnosi. Il dolore percepito da questi pazienti può essere una combinazione di dolore locale all’interno della pelvi o un dolore più centrale. Quindi, un’ulteriore ipotesi nello sviluppo della CP/CPPS include la disfunzione del sistema nervoso che attribuisce i sintomi ai pazienti. Nonostante l’attribuzione di un forte legame neurologico, pochi degli agenti che sono stati studiati negli studi clinici mirano direttamente alle vie del dolore, in particolare quelle del sistema nervoso centrale (SNC). Recenti studi su modelli animali di etichettatura retrograda della prostata e del pavimento pelvico indicano che ci sono cellule con doppia etichettatura nel ganglio della radice dorsale nel midollo lombare e sacrale. Si pensa che i pazienti con CPPS abbiano una sensazione alterata del perineo rispetto ai pazienti di controllo senza CP/CPPS. Il meccanismo di questa innervazione “alterata” è poco compreso e si pensa che sia legato alla distrofia simpatica riflessa del perineo e del pavimento pelvico. Psicologico

Lo stress psicologico è anche comunemente associato all’esacerbazione dei sintomi legati alla CP/CPPS. La prova iniziale di un forte legame psicologico è stato dopo Wallner et al , ha raccolto dati da 703 uomini arruolati nel Flint Men’s Health Study, uno studio sanitario basato sulla popolazione di uomini afroamericani. I partecipanti sono stati intervistati sulla loro storia di salute e sui fattori dello stile di vita, come l’attività fisica. Hanno anche risposto a domande sullo stress e sulla salute emotiva. In questo studio scarsa salute emotiva, alti livelli di stress (come percepito dai partecipanti allo studio), e una mancanza di supporto sociale sono stati associati con una storia di CP. I risultati erano coerenti con un precedente studio di Collins et al , che ha anche riconfermato che i pazienti con grave stress sul lavoro o a casa erano 1,2 e 1,5 volte più probabilità di riferire CP, rispettivamente, rispetto a quelli le cui vite erano relativamente senza stress.

Ullrich et al , associato lo stress per essere un importante fattore responsabile per lo sviluppo di CP/CPPS. In questo studio, 200 uomini sono stati intervistati sul livello di stress e sul grado di intensità del dolore per telefono un mese dopo la diagnosi di CP e poi di nuovo tre, sei e 12 mesi dopo. Questa pubblicazione ha concluso che gli uomini con più stress percepito durante i sei mesi successivi alla diagnosi avevano più dolore dopo un anno rispetto a quelli che avevano sperimentato meno stress. Nonostante le limitazioni dello studio, come la mancanza di dati sanitari sui partecipanti prima della diagnosi, il documento ha concluso che il trattamento nei pazienti con CP / CPPS dovrebbe includere tecniche di gestione dello stress.

4F. Condizioni di salute aggiuntive

Condizioni di salute aggiuntive associate a CP / CPPS includono – sindrome dell’intestino irritabile, fibromialgia e sindrome da fatica cronica.