Genetica delle vie di ricompensa
L’assuefazione e la dipendenza da alcol degli ultimi tempi hanno dimostrato di essere influenzate dai geni. La presenza di tali geni non conferma se una persona diventerà dipendente dall’alcol, ma c’è un’alta correlazione tra i portatori di tali geni e la dipendenza da alcol.
I geni candidati suggeriti nello sviluppo della dipendenza da alcol sono coinvolti nelle vie dopaminergiche, serotoninergiche, GABA e glutammato.
Percorso della dopamina
Nel percorso dopaminergico, uno di questi geni è un recettore della dopamina D2 (DRD2) che codifica per un recettore della dopamina.
La dopamina è un importante neurotrasmettitore coinvolto nel meccanismo di ricompensa nel cervello e quindi influenza lo sviluppo e la ricaduta del MA. Le vie della dopamina e della serotonina sono indicate come segue.
Diagramma raffigurante le vie della dopamina (blu) e della serotonina (rosso) nel cervello con le rispettive funzioni di ciascuna
È classificata come una catecolamina (una classe di molecole che servono come neurotrasmettitori e ormoni). È una monoammina (un composto contenente azoto formato dall’ammoniaca mediante la sostituzione di uno o più atomi di idrogeno con radicali idrocarburi). La dopamina è un precursore (precursore) dell’adrenalina e di una molecola strettamente correlata, la noradrenalina.
Il gene DRD2 sul cromosoma 11 (q22-q23) è stato trovato associato a un aumento del consumo di alcol attraverso meccanismi che coinvolgono le attribuzioni di salienza degli incentivi e il craving nei pazienti alcolisti. Il DRD2 è un recettore accoppiato alla proteina G situato sui neuroni dopaminergici postsinaptici che è coinvolto centralmente nelle vie mesocorticolimbiche mediatrici di ricompensa. Il gene DRD2 codifica 2 isoforme molecolarmente distinte con funzioni distinte. La segnalazione attraverso i recettori della dopamina D2 regola le funzioni fisiologiche legate alla locomozione, alla produzione di ormoni e all’abuso di droghe.
Questo gene DRD2 mostra polimorfismi di 3 tipi e cioè: -141c ins/del; Taq1B; Taq1A. L’allele -141c ins/del e l’allele Taq1A sono stati implicati con maggiori rischi di AD. Per quanto riguarda l’allele Taq1A, i pazienti AD con l’allele DRD2 A (1) sono caratterizzati da una maggiore gravità del loro disturbo in una gamma di indici di alcolismo problematico, rispetto ai pazienti senza questo allele. Il polimorfismo Taq1A è stato anche implicato nel disturbo della condotta, nel fenotipo comportamentale dell’impulsività e nell’uso problematico di alcol/droga tra gli adolescenti. Inoltre, questa particolare variante allelica è stata implicata con un aumento della mortalità in un periodo di 10 anni negli individui AD. L’allele A1 del DRD2 è stato significativamente associato con la storia paterna di alcolismo (χ2 (1) = 4.66; P = 0.031) e la storia collaterale maschile, di primo grado, di alcolismo (χ2 (1) = 4.40; P = 0.036). L’età all’esordio dei problemi alcolcorrelati come discriminante principale tra AD di tipo I e di tipo II non sembra essere associata al polimorfismo Taq1A DRD2. Tuttavia, l’allele A1 del DRD2 può essere un marcatore di alcolismo familiare maschile, che è stato associato al tipo II AD.
Nonostante la sua correlazione positiva, alcuni studi hanno prodotto risultati contraddittori. Uno studio condotto da per valutare l’associazione del polimorfismo Taq1A e AD nella popolazione indiana del sud ha dato risultati negativi. anche non ha trovato alcuna associazione con il polimorfismo Taq1A e AD tra messicani-americani. Tra gli altri studi che hanno trovato una correlazione negativa tra il polimorfismo Taq1A e l’alcolismo sono quelli effettuati da. Uno studio condotto da ha trovato risultati contrastanti per quanto riguarda la frequenza dell’allele Taq1A tra i controlli valutati e non valutati e gli alcolisti valutati e non valutati in uno studio di popolazione che comprendeva cinesi Han, caucasici ed europei. La frequenza allelica Taq1A dei controlli non valutati era maggiore di quella degli alcolisti non valutati. Tuttavia, la frequenza allelica degli alcolisti valutati è risultata essere 3 volte quella dei controlli valutati. Lo studio ha trovato risultati contrastanti per i soggetti di sesso maschile e femminile, con i soggetti di sesso femminile che mostrano AD solo sulla base del disturbo alcolico. Nel loro studio di alcol-dipendenza nella popolazione polacca riportato associazione negativa tra allele Taq1A e AD.
Il secondo allele, -141c ins/del ha prodotto risultati molto più contraddittori. Ad esempio, uno studio condotto da su pazienti spagnoli caucasici AD non ha trovato alcuna associazione con il gene e l’esito del trattamento di pazienti AD. Anche non ha trovato alcuna associazione con il – 141c ins/del allele e uomini caucasici AD. Secondo loro, la prova non può essere fornita che negli uomini caucasici AD una predisposizione genetica per l’alcolismo insieme a varianti funzionali dei geni DRD2 e DRD3 sono associati con differenze nella sensibilità del recettore della dopamina. Tuttavia, uno studio su una popolazione messicano-americana ha trovato una correlazione significativa tra il polimorfismo -141c ins/del e i pazienti AD. La frequenza del genotipo per l’allele DRD2 -141C ins/del era significativamente diversa tra soggetti alcolisti e di controllo (P = 0,007). Inoltre, uno studio condotto da è venuto con risultati interessanti. Secondo loro, anche se non c’erano differenze significative nella frequenza allelica tra l’intero gruppo o sottogruppi di alcolisti e controlli sani, la variante – 141c del di DRD2 potrebbe essere un fattore protettivo contro lo sviluppo di sintomi di astinenza. Tuttavia, potrebbe anche essere un fattore di rischio in un sottogruppo altamente gravato di alcolisti con una storia paterna e non paterna di alcolismo e potrebbe contribuire alla probabilità sostanzialmente più elevata di suicidio negli alcolisti.
Il polimorfismo mononucleotidico Taq1B è più vicino alle regioni codificanti strutturali e regolatorie (regione 5′) del DRD2 e quindi si suppone che giochi un ruolo importante nella funzione del gene. È stato raramente studiato per la sua associazione con l’AD. Due studi condotti nella popolazione messicana-americana hanno riportato risultati contrastanti per quanto riguarda l’associazione di questo polimorfismo con l’AD. Nello studio condotto da nessuna associazione allelica o genotipica del polimorfismo Taq1B con AD negli indiani del Nord è stato trovato, in accordo con i risultati di cui anche riportato associazione negativa di Taq1B con AD in messicani-americani. Tuttavia, in uno studio successivo, lo stesso gruppo ha riportato un’associazione del polimorfismo Taq1B con l’età precoce di insorgenza del consumo di alcol nei messicani-americani.
Pista della serotonina
Oltre alle vie della dopamina, la dipendenza da alcol è stata suggerita anche attraverso le vie della serotonina. La serotonina è un altro neurotrasmettitore che è influenzato da molte droghe d’abuso, tra cui cocaina, anfetamine, LSD e alcol. La serotonina è prodotta dai neuroni dei nuclei del rafe. I neuroni dei nuclei del rafe estendono i processi e scaricano la serotonina in quasi tutto il cervello, così come nel midollo spinale. La serotonina gioca un ruolo in molti processi cerebrali, compresa la regolazione della temperatura corporea, del sonno, dell’umore, dell’appetito e del dolore. Problemi con il percorso della serotonina possono causare un disturbo ossessivo-compulsivo, disturbi d’ansia e depressione. La serotonina modula anche la risposta comportamentale all’ingiustizia. La maggior parte dei farmaci usati oggi per trattare la depressione funzionano aumentando i livelli di serotonina nel cervello. L’immagine qui sotto, mostra le regioni del cervello dove la serotonina arriva.
Diagramma che rappresenta le varie regioni del cervello sotto l’influenza della serotonina
Chimicamente, la serotonina è un neurotrasmettitore monoammina, conosciuto come 5-HT. È un derivato del triptofano e si trova ampiamente nel tratto gastrointestinale, nelle piastrine e nel SNC. Alcune delle funzioni della serotonina nel SNC includono la regolazione dell’umore, dell’appetito, del sonno e della contrazione muscolare. La serotonina ha anche alcune funzioni cognitive, tra cui la memoria e l’apprendimento. La maggior parte della serotonina cerebrale non viene degradata dopo l’uso, ma viene raccolta dai neuroni serotoninergici dai trasportatori di serotonina sulle loro superfici cellulari. Gli studi hanno rivelato che quasi il 10% della varianza totale della personalità legata all’ansia dipende da variazioni nella descrizione di dove, quando e quanti trasportatori di serotonina i neuroni dovrebbero distribuire e l’effetto di questa variazione è stato trovato per interagire con l’ambiente nella depressione. La serotonina viene rilasciata nello spazio tra i neuroni e si diffonde su un gap relativamente ampio (>20 μm) per attivare i recettori 5-HT situati sui dendriti, sui corpi cellulari e sui terminali presinaptici dei neuroni adiacenti. L’azione serotoninergica è terminata principalmente attraverso l’assorbimento della 5-HT dalla sinapsi. Questo avviene attraverso il trasportatore specifico di monoamine per la 5-HT, il trasportatore di serotonina (SERT), sul neurone presinaptico.
Recentemente mutazioni nel gene SERT, comunemente noto come 5′- regione polimorfica legata al trasportatore di idrossitriptamina (5′-HTTLPR), sono state implicate in casi di alcolismo. Questo gene si trova sul cromosoma 17 a 17q11.1-q12. Il gene 5′- HTT ha principalmente due mutazioni. Una mutazione è conosciuta come allele “lungo” e l’altra mutazione è conosciuta come allele “corto”. La differenza tra i due alleli è che la versione “corta” dell’allele ha una delezione di 44 bp nella regione 5′ di regolazione del gene. Questa delezione di 44 bp si verifica 1 kb a monte del sito di inizio della trascrizione del gene. Questo è rappresentato attraverso il seguente diagramma.
Diagramma che rappresenta la differenza tra l’allele lungo del trasportatore della 5′-idrotriptamina (5-HTT) e l’allele corto del 5-HTT
Uno studio che mira a esaminare le differenze nella frequenza allelica tra i controlli non alcolici e i pazienti alcol-dipendenti nella popolazione Han dello Yunnan. Lo studio ha trovato differenze significative nella frequenza allelica nel paziente alcol-dipendente e nei controlli non alcolici. A (P < 0.05), la proporzione di genotipo L/L e L/S era significativamente più piccola nel gruppo dei casi rispetto al gruppo di controllo (odds ratio =0.581, P = 0.026). Secondo lo studio, il polimorfismo 5′-HTTLPR può essere associato con i pazienti di AD e il genotipo L/L o L/S può essere un fattore genetico che è responsabile della diminuzione della suscettibilità di AD nella popolazione Yunnan Han.
Un altro studio di mira a guardare la disponibilità del SERT in pazienti con AD. Nello studio, 11 controlli sani e 28 pazienti alcolisti sono stati reclutati. La disponibilità di SERT è stata misurata in vivo con la tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli e (123) I-marcato 2-((2-((dimetil-ammino) metile) fenil) tio)-5-iodofenilamina nel mesencefalo, talamo e striato. Inoltre, ogni soggetto è stato genotipizzato per il polimorfismo 5′-HTTLPR. Lo studio ha scoperto che, rispetto ai controlli sani, i pazienti con AD puro avevano una disponibilità significativamente inferiore di SERT nel mesencefalo. I portatori di un allele L (lungo) hanno mostrato una disponibilità significativamente più alta di SERT nello striato rispetto ai portatori non-L. Lo studio conclude affermando che gli alcolisti puri possono avere una minore disponibilità di SERT nel mesencefalo e che il polimorfismo 5′-HTTLPR può influenzare la disponibilità di SERT in pazienti con ansia, depressione e AD.
Parimenti, in uno studio su bambini e adolescenti estoni, ha trovato una correlazione positiva tra abuso di sostanze tra gli adolescenti e il polimorfismo 5′-HTTLPR. Lo studio ha coinvolto 583 bambini dell’Estonian Children Personality Behavior and Health Study che sono stati arruolati all’età di 9 anni e richiamati successivamente all’età di 15 e 18 anni. Secondo lo studio, il 5′-HTTLPR aveva effetti dipendenti dall’età sull’uso di alcol, tabacco e droghe: l’uso di sostanze non differiva per genotipo all’età di 9 anni, ma all’età di 15 anni, i partecipanti con il genotipo corto (s)/s avevano un uso più elevato di tabacco e all’età di 18 anni, erano più attivi consumatori di alcol, droga e tabacco.
I risultati del team guidato da produrre risultati simili. Nel loro studio, 360 pazienti maschi afroamericani in cerca di trattamento con diagnosi singola e co-morbosa DSM-IV di dipendenza da alcol, cocaina ed eroina e 187 controlli maschi afroamericani sono stati genotipizzati per il polimorfismo funzionale triallelico 5′-HTTLPR nel gene del trasportatore 5-HT (SLC6A4). Lo studio ha trovato che la bassa attività 5′-HTTLPR (P = 0.011, OR = 2.5 ) a causa della presenza dell’allele corto, erano più comuni negli uomini con dipendenza da alcol droga rispetto ai controlli.
Tuttavia, lo studio di prodotto piuttosto risultati contraddittori. Nel loro studio, gli studenti universitari (N = 360; 192 donne) auto-riferito su motivi di bere e gli eventi di vita negativi per un massimo di 4 anni attraverso un sondaggio Internet. I partecipanti allo studio hanno fornito la saliva per la genotipizzazione delle varianti trialleliche (LA vs LG o S) della 5-HTTLPR. Lo studio ha scoperto che tra gli uomini, gli individui con due alleli di rischio (LG o S), rispetto agli individui con l’allele LA/LA hanno mostrato minori motivazioni di bere per affrontare la situazione. Tra le donne, gli individui con un allele di rischio (LG o S), rispetto agli individui con l’allele LA/LA, mostravano motivazioni più forti di bere per migliorare. L’associazione tra i cambiamenti annuali negli eventi di vita negativi e i motivi di bere per riprendersi variava a seconda del genotipo 5-HTTLPR e del sesso ed era più forte in direzione positiva per le donne con la variante LA/LA. Lo studio conclude affermando che i loro risultati non sono coerenti con le speculazioni precedenti che le associazioni positive più forti tra lo stress della vita e l’uso di alcol tra gli individui con l’allele LG o S sono il risultato di un maggiore uso di alcol come metodo per far fronte allo stress. Lo studio continua aggiungendo che sono necessarie ulteriori ricerche per capire le differenze di genere nel mettere in relazione il polimorfismo 5′-HTTLPR con l’abuso di sostanze.
Similmente, nello studio condotto da che mirava a capire il ruolo del polimorfismo 5′-HTTLPR con l’uso rischioso di alcol nell’adolescenza, non c’era alcuna correlazione con il bere per affrontare i motivi e il polimorfismo 5′-HTTLPR. Lo studio ha tuttavia trovato una correlazione positiva con il bere per far fronte alle motivazioni e il polimorfismo Taq1A del gene DRD2.
I risultati del suddetto studio era quindi in completo contrasto con i risultati pubblicati da che ha trovato una correlazione positiva dell’allele corto (S) con il comportamento di binge-drinking, bere più alcol per occasione, così come bere per ubriacarsi più spesso.
Il gene SERT o SERT, noto anche come SLC6A4 ha un altro polimorfismo in introne 2. Questo polimorfismo è stato quindi opportunamente chiamato introne 2 della serotonina (STin2). Si tratta di un numero variabile di ripetizioni tandem (VNTR) con tre alleli distinti. Questi alleli sono di 9 coppie di base, 10 coppie di base e 12 coppie di base. La ripetizione di 9 paia di basi è estremamente rara e negli studi statistici, spesso raggruppata con la ripetizione di 10 paia di basi.
Di recente, uno studio ha trovato un’associazione tra il polimorfismo STin2 e l’esito del trattamento nei pazienti AD. Secondo lo studio, i portatori di SLC6A4 STin2 12/12, hanno mostrato scarso esito del trattamento a 6 mesi (32,8% nel gruppo di buon esito vs 64,0% nel gruppo di scarso esito). D’altra parte, i pazienti che avevano il genotipo 10/10 avevano un migliore esito del trattamento. Lo studio conclude affermando che il polimorfismo funzionale del gene SLC6A4 può avere un’influenza sull’esito del trattamento nei pazienti AD.
Tuttavia, uno studio successivo non ha trovato alcun ruolo del polimorfismo STin2 VNTR nell’AD. Nello studio, 165 pazienti con AD, 113 pazienti dipendenti da eroina e 420 controlli sani da una popolazione caucasica spagnola omogenea sono stati genotipizzati utilizzando metodi standard. Lo studio ha trovato che le frequenze genotipiche del polimorfismo STin2 VNTR non differiscono significativamente tra i tre gruppi. Lo studio conclude affermando che i loro dati non supportano un ruolo dei polimorfismi serotoninergici nell’AD.
Percorso del GABA
GABA o GABA è il terzo neurotrasmettitore il cui funzionamento è fondamentale per comprendere la genetica della dipendenza da alcol. Il GABA come neurotrasmettitore è noto da tempo per essere influenzato dal consumo di alcol. Recentemente, due sottotipi del recettore GABAA sono venuti alla ribalta per mostrare quella che può essere una predisposizione genetica alla dipendenza da alcol. Questi due sottotipi sono il recettore GABA A α1 (GABRA1) e il recettore GABA A α6 (GABRA6). Il gene che codifica il GABRA1 si trova sul cromosoma 5 a 5q34-35 mentre il gene che codifica il GABRA6 si trova sullo stesso cromosoma a 5q34. Secondo uno studio di, una correlazione significativa è stata trovata con il genotipo GABRA1 e Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism (COGA) AD, storia di blackout, età alla prima ubriacatura così come il livello di risposta all’alcol. Lo studio si conclude affermando che gli sforzi per caratterizzare i contributi genetici all’AD possono beneficiare esaminando i comportamenti legati all’alcol oltre al AD clinico.
Inoltre, uno studio sulla popolazione coreana da trovato un’associazione positiva tra alcolismo e i recettori GABRA1 e GABRA6. Secondo i ricercatori, i polimorfismi genetici del gene GABAA α1 e del recettore GABAA α6 possono essere associati allo sviluppo dell’alcolismo e che il genotipo GG del gene del recettore GABAA α1 gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo dell’esordio precoce e del tipo grave di alcolismo.
Un altro studio sulla popolazione Han di Taiwan ha trovato risultati simili. Nello studio condotto da è stato trovato che i geni GABRA6 e GABRA1 rappresentano la suscettibilità all’alcol negli Han ed esercitano le loro influenze genetiche in modo piuttosto dominante e sinergico.
Tuttavia, non tutti gli studi hanno prodotto risultati favorevoli. In uno studio condotto da, che ha esaminato i dati raccolti da un gran numero di multipli, famiglie alcoliche sotto il COGA, nessuna associazione è stata trovata tra i marcatori GABRA1 e GABRA6 e AD. Allo stesso modo, un altro studio condotto da non ha trovato alcuna associazione tra i geni che codificano GABRA1 e GABRA6 con l’alcolismo.
Percorso del glutammato
Il quarto percorso che ci interessa ed è di rilievo per la dipendenza da alcol è il percorso del glutammato. Ci sono stati alcuni studi condotti sul coinvolgimento di questa via nel processo di dipendenza da alcol. Secondo uno studio pubblicato dalla dipendenza fisica, che si riferisce alla tolleranza farmacologica indotta dall’assunzione cronica di alcol, risulta in AWS ed è neurobiologicamente sostenuta dallo squilibrio tra la neurotrasmissione GABA e glutammato-NMDA.
Inoltre, uno degli ultimi studi su questa via ha trovato un’associazione tra un polimorfismo nel promotore di un gene della subunità del recettore del glutammato e l’alcolismo. Lo studio è stato condotto da e lo studio ha trovato che gli alleli corti erano significativamente meno frequenti tra i soggetti AD. Lo studio si conclude affermando che era la 1a volta che è stata trovata una tale associazione con il polimorfismo dichiarato e AD.
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