Test clinici – efficacia
Al fine di identificare la letteratura primaria pubblicata che studia la formulazione ER nel disturbo bipolare abbiamo condotto una ricerca Ovid Medline. I nostri termini di ricerca includevano disturbo bipolare, mania, depressione, divalproex a rilascio prolungato, divalproex a rilascio ritardato, divalproex e schizofrenia. Non abbiamo incluso alcuna informazione che non sia stata pubblicata in forma di letteratura primaria, quindi qualsiasi “Data on File” con Abbott Laboratories che non sia stato pubblicato non è incluso in questa revisione. La nostra ricerca ha prodotto un piccolo numero di studi clinici che riportano l’uso di divalproex a rilascio prolungato nel disturbo bipolare. Tre di questi studi sono in aperto, con un numero di pazienti iscritti che varia da 10 a 55. Gli altri tre set di dati inclusi sono stati pubblicati come “Letters to the Editor”, ma sono stati inclusi per completezza di discussione. È stato incluso un ulteriore studio che ha esaminato l’uso del divalproex a rilascio prolungato per la stabilizzazione dell’umore e l’aumento degli antipsicotici nella schizofrenia.
Il primo studio discusso è uno studio in aperto, di sette giorni, che valuta l’efficacia e la sicurezza della conversione di pazienti psichiatrici da DR a ER (Horne e Cunanan 2003). La maggior parte dei partecipanti aveva una diagnosi di disturbo bipolare o di depressione maggiore, 36% e 27% rispettivamente. Altre diagnosi psichiatriche includevano schizofrenia e disturbo schizoaffettivo. Un totale di 55 pazienti sono stati inclusi nella conversione, 75% pazienti ambulatoriali e 25% pazienti ricoverati per sintomi acuti. I partecipanti erano stati trattati con DR da 2 giorni a >4 anni a dosi da 500 a 5.000 mg/giorno. I farmaci concomitanti sono stati descritti e comprendevano agenti come antipsicotici, antidepressivi e ansiolitici.
Dopo le misure di base delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico, i partecipanti allo studio sono stati commutati in ER a una dose pari alla loro dose totale giornaliera di DR. Il successivo monitoraggio terapeutico includeva la valutazione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico ottenute da 10 a 12 ore dopo l’ultima dose nei giorni 3, 5 e 7 dello studio. Più della metà dei pazienti nello studio (58%) ha sperimentato un aumento della concentrazione plasmatica di acido valproico quando si è passati da DR a forme di dosaggio ER. In tutti i casi tranne tre, le concentrazioni plasmatiche sono rimaste entro l’intervallo terapeutico di 50-125 μg/mL. In due dei casi i livelli plasmatici sono aumentati dopo l’inizio della forma di dosaggio ER senza segni di tossicità e sono tornati a valori entro l’intervallo terapeutico con la riduzione del dosaggio. Nel terzo caso, il livello di acido valproico nel siero del paziente è sceso al di sotto del limite inferiore della norma ma è aumentato in seguito alla titolazione del dosaggio.
L’efficacia è stata valutata con la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) al basale e all’endpoint. All’analisi della popolazione totale dei pazienti, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio totale medio della PANSS, nella subscala positiva e nella subscala della psicopatologia generale dal basale all’endpoint. I punteggi PANSS totali medi al basale erano 71,5 ± 21,4 con un cambiamento medio di -4,3 ± 11,1 al punto finale. Mentre un cambiamento statistico è stato apprezzato, l’impatto clinico del miglioramento era molto probabilmente piccolo.
Gli eventi avversi sono stati valutati con l’Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU) Side Effect Rating Scale. I pazienti hanno riportato una diminuzione del numero e della gravità degli effetti avversi all’endpoint. Dopo la cessazione dello studio, 54 dei 55 partecipanti hanno scelto di continuare il trattamento con la formulazione ER.
La potenza statistica non è stata discussa nel disegno dello studio. Questa caratteristica del disegno diventa meno importante per le misure di risultato in cui si osserva un miglioramento statistico. Nel complesso, la conversione da DR a ER in questa popolazione psichiatrica ricoverata e ambulatoriale non era associata al deterioramento dello stato mentale. Inoltre, è stata apprezzata una riduzione sia dell’incidenza che della gravità degli effetti avversi con la formulazione di dosaggio ER, molto probabilmente ritenuta il risultato di concentrazioni di picco inferiori.
Un secondo studio pubblicato, in aperto, ha evidenziato la conversione di DR in ER in dieci soggetti per un periodo di quattro settimane (Stoner et al 2004). I soggetti sono stati considerati idonei se erano stati sotto DR per almeno 8 settimane ed erano considerati “stabili” nelle due settimane precedenti l’arruolamento nello studio. I soggetti dovevano anche sperimentare due eventi avversi “lievi” o un evento avverso “moderato” considerato un potenziale effetto collaterale del DR. Tutti i soggetti stavano usando DR per sintomi legati all’umore o al comportamento, con la maggior parte delle diagnosi di schizofrenia, disturbo bipolare o disturbo schizoaffettivo di tipo bipolare. Inoltre, otto soggetti avevano una storia di abuso di sostanze.
Sette dei dieci soggetti sono stati convertiti su una base uguale milligrammo per milligrammo, mentre gli altri tre hanno ricevuto un aumento della dose di 250 mg a 500 mg poiché al momento dello studio erano disponibili solo compresse ER da 500 mg. La dose media di DR al basale era di 2.475 ± 1.010 mg/giorno con una dose media di ER leggermente più alta osservata al punto finale dello studio, 2.550 ± 985 mg/giorno. Il gruppo di studio comprendeva sei maschi e quattro femmine con un’età media di 39,4 anni e una durata media della malattia mentale di 21,4 anni. I soggetti erano diagnosticati principalmente con schizofrenia (n = 4), disturbo bipolare (n = 2) e disturbo schizoaffettivo (n = 2). Otto soggetti avevano una storia di abuso di sostanze.
La misura di risultato primaria in questo studio era la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) a 18 voci, selezionata per identificare qualsiasi cambiamento nei sintomi psichiatrici, comportamentali o legati all’umore. La BPRS è stata completata al basale e poi ai giorni 7, 14, 21 e 28. I risultati di questo studio hanno dimostrato che i soggetti hanno mantenuto la stabilità psichiatrica e dell’umore. Di particolare interesse, non sono stati apprezzati cambiamenti significativi nei punteggi settimanali BPRS, anche se numericamente i punteggi medi sono migliorati dal basale (29,10 ± 6,28) al punto finale (26,5 ± 7,14, p = 0,208). Nessuna voce individuale BPRS ha mostrato un cambiamento statisticamente significativo, tuttavia una tendenza ha suggerito una diminuzione dei disturbi somatici (p = 0,057).
Le concentrazioni sieriche di acido valproico dopo sette ore dalla somministrazione sono state raccolte nei giorni 14 e 28. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata trovata nelle concentrazioni sieriche di acido valproico DR al basale (90,5 ± 29,11 μg/mL) e nelle concentrazioni sieriche di acido valproico ER del “Giorno 28” a 11 ore dalla dose (95,50 ± 13,68; p = 0,493). Ulteriori parametri di monitoraggio includevano la valutazione dei cambiamenti di peso e la raccolta di analisi ematologiche, renali, epatiche, elettrolitiche, lipidiche e del glucosio al basale e all’endpoint dello studio. Non sono stati osservati cambiamenti significativi nel peso tra il basale e l’endpoint dello studio. Il monitoraggio della chimica del siero ha mostrato diminuzioni statisticamente significative del colesterolo LDL e del potassio, anche se il calo del potassio non era clinicamente significativo. Non sono stati osservati cambiamenti significativi nella conta delle piastrine nel corso dello studio. La valutazione della tollerabilità e degli eventi avversi è stata misurata dal Systematic Assessment for Treatment Emergent Effects (SAFTEE) al basale e poi ai giorni 7, 14, 21 e 28. I risultati del SAFTEE hanno mostrato riduzioni statisticamente significative nei reclami di sedazione, mal di stomaco e addominale, e tremore dal basale all’endpoint dello studio. Questo studio è stato limitato da una piccola dimensione del campione e dall’inclusione di soli pazienti stabili, non permettendo così l’applicazione clinica dei risultati ER alla fase acuta del trattamento. Inoltre, i soggetti dello studio hanno mostrato un’ampia variazione di diagnosi dell’Asse I, non limitata al disturbo bipolare. Nonostante queste limitazioni, questo studio fornisce un certo livello di prova che l’ER può essere usato al posto del DR per aiutare a mantenere la stabilità psichiatrica.
Un terzo studio in aperto, di sei giorni, è stato progettato per confrontare la conversione di soggetti bipolari I o II stabili o schizoaffettivi (n = 12) dalla formulazione DR a quella ER (Centorrino et al 2003). All’ingresso nello studio, i soggetti dovevano avere livelli sierici di acido valproico al basale entro il range terapeutico di 50-120 μg/mL e dovevano aver ricevuto farmaci stabili per almeno quattro settimane prima dell’inizio dello studio.
I partecipanti sono stati passati alla ER con l’obiettivo di mantenere stabili le concentrazioni sieriche di acido valproico. Poiché la formulazione ER era disponibile solo nella forma di dosaggio in compresse da 500 mg al momento dello studio, le dosi sono state arrotondate ai 500 mg/giorno più vicini. I livelli di acido valproico nel siero sono stati raccolti al basale, al 7° giorno, alla 6° settimana e una settimana dopo un aggiustamento del farmaco. In questa coorte di pazienti, è stato osservato che le dosi di ER dovevano essere del 20,7% superiori alle dosi precedenti di DR per mantenere i livelli di acido valproico nel siero, un risultato coerente con l’etichettatura del pacchetto per ER.
Numerose misure di efficacia sono state valutate al basale e in seguito settimanalmente e hanno incluso la Young Mania Rating Scale (YMRS), la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D 17), la Clinical Global Impression of severity (CGI-S) e improvement (CGI-I), la Global Assessment of Functioning Scale (GAF) e la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) a 17 voci. Il punteggio medio YMRS al basale era 3,00 ± 3,86 e all’endpoint è aumentato a 3,42 ± 2,53. Il punteggio medio HAM-D 17 al basale era 11,2 ± 9,3 e all’endpoint la media è migliorata a 7,67 ± 6,97. Il CGI medio del punteggio di gravità al basale era 2,58 ± 0,79 e al punto finale era 2,75 ± 0,65. Il punteggio medio GAF al basale era 68,3 ± 6,2 e all’endpoint è migliorato marginalmente con un valore di 69,2 ± 6,0. Il punteggio medio BPRS al basale era 39,8 ± 10,2 e all’endpoint era 37,8 ± 7,82. Nessuno dei cambiamenti osservati è stato ritenuto significativo per quanto riguarda la stabilità psichiatrica.
La tollerabilità è stata valutata utilizzando la UKU Side Effect Rating Scale per gli effetti avversi. Gli effetti avversi più comunemente riportati sia al basale che all’endpoint sono stati una concentrazione ridotta, affaticamento, depressione e diminuzione della salivazione. L’unico evento avverso statisticamente significativo che è stato visto più frequentemente con la forma di dosaggio ER rispetto alla DR è stato un aumento della poliuria-polidipsia. Tutti i partecipanti hanno scelto di continuare il trattamento con la formulazione di dosaggio ER alla conclusione dello studio. Anche questo studio non era privo di limitazioni, in particolare una piccola dimensione del campione e l’inclusione di soli pazienti stabili.
Tre piccoli studi che sono stati pubblicati come “Letter to the Editors” sono utili nel riportare conversioni da formulazioni di dosaggio DR a ER in pazienti psichiatrici ambulatoriali (Longo 2005; Minirth e Veal 2005; Jackson et al 2006). Nel primo di questi studi, un piccolo studio pilota di 12 settimane, in aperto, ha esaminato pazienti ambulatoriali con diagnosi di disturbo bipolare I o II o disturbo schizoaffettivo (Longo 2005). I pazienti descritti in questo studio erano trattati con la formulazione DR, ma riportavano eventi avversi associati. La conversione della dose è stata effettuata secondo l’etichetta della confezione che raccomanda un aumento della dose fino al 20% nella conversione da DR a ER. Durante il periodo di osservazione di 12 settimane non sono stati consentiti ulteriori cambiamenti di farmaci. Le misure di risultato primarie erano la Clinical Global Impression Scale (CGI) e la Global Assessment of Functioning scales (GAF).
Secondo queste misure di risultato, 9 di 10 pazienti sono stati considerati per mostrare nessun cambiamento o leggero miglioramento nei loro sintomi, mentre 5 di 10 hanno riportato miglioramenti negli eventi avversi. Sono stati raccolti i punteggi di valutazione psicometrica di base, le informazioni sul dosaggio, la durata del trattamento precedente e i parametri di monitoraggio del farmaco terapeutico, ma nessuno dei valori è stato riportato. Questo studio ha diverse limitazioni, tuttavia fornisce alcune informazioni sull’esperienza pratica con la conversione dei pazienti.
La seconda delle pubblicazioni “Letter to the Editor” ha descritto una revisione retrospettiva delle cartelle cliniche che si è concentrata sulla valutazione dell’efficacia, della tollerabilità e dell’impatto sull’aderenza quando i pazienti passano da DR a ER (Minirth e Veal 2005). Sono stati inclusi pazienti psichiatrici, compresi quelli con diagnosi di disturbo bipolare di tipo I e II. I partecipanti idonei all’arruolamento dovevano aver assunto DR per almeno tre mesi prima del passaggio.
I pazienti sono stati valutati usando la scala CGI-S il giorno del passaggio da DR a ER e di nuovo durante la visita di follow-up. Ulteriori valutazioni secondarie che sono state valutate al basale e all’endpoint hanno incluso il Self-Rating Report of Symptoms e la revisione delle note del medico riguardo alla sintomatologia del paziente.
Lo studio è stato condotto in un unico sito di studio e ha incluso le cartelle di 32 pazienti. Le dosi di divalproex sodio DR variavano da 125 a 1000 mg/giorno e dopo il cambio milligrammo per milligrammo i pazienti sono stati mantenuti a 500-2000 mg/giorno di ER.
Mentre questo rapporto suggerisce un miglioramento clinico, la capacità di valutare criticamente lo studio è limitata dalla mancanza di dati che mostrano i punteggi della linea di base e del punto finale per le misure di risultato. Il monitoraggio terapeutico dei farmaci, in particolare i livelli di acido valproico nel siero, non erano menzionati nel disegno dello studio e non sono stati riportati. L’aderenza, una delle misure di risultato secondarie, è stata valutata dal paziente tramite un’intervista telefonica condotta dai relatori. L’analisi statistica non è stata eseguita sui dati raccolti.
La terza “Letter to the Editor” ha descritto brevemente la conversione di 52 pazienti stabilizzati sulla DR che sono stati convertiti su una base uguale milligrammo per milligrammo alla formulazione ER per un massimo di 24 settimane (Jackson et al 2006). Le misure di valutazione psicometrica includevano la HAM-D 21 (scala a 21 elementi) e la YMRS. Utilizzando il metodo statistico dell’analisi a misure ripetute, è stato notato un miglioramento statisticamente significativo dal momento della conversione all’endpoint dello studio sia con la HAM-D 21 che con la YMRS. Non sono stati identificati cambiamenti significativi nei valori di laboratorio di monitoraggio del farmaco terapeutico e nel complesso i pazienti hanno riportato una migliore tollerabilità della formulazione ER.
L’uso di ER nella gestione dei sintomi psichiatrici non è stato limitato al solo disturbo bipolare. Uno studio di conversione da DR a ER di 4 settimane, in aperto, ha incluso trenta pazienti con diagnosi di schizofrenia (Citrome, Tremeau et al 2004). Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano assumere una dose stabile (da 1.000 a 3.000 mg/giorno) di DR per almeno 4 settimane. I pazienti sono stati convertiti con un rapporto di 1:1 mg (n = 12) da DR a ER se la concentrazione sierica basale di valproato era ⩾85 μg/mL e 1:1,2 mg (n = 18) da DR a ER se la concentrazione sierica basale di valproato era <85 μg/mL. Il dosaggio ha richiesto l’uso di incrementi di 500 mg a causa della mancanza di disponibilità della compressa da 250 mg al momento dello studio. Il BPRS era la misura dell’esito primario con effetti collaterali valutati con la UKU Side Effect Rating Scale.
Ventisette dei 30 pazienti hanno completato lo studio di 4 settimane. Il punteggio totale medio BPRS al basale era 37,9 ± 9,2 (n = 30) e il punteggio medio BPRS al termine era 35,7 ± 11,2 (n = 29), producendo una riduzione media significativa di 2,3 ± 5,4 punti (p = 0,0322). Un miglioramento significativo è stato notato per il gruppo di conversione 1:1 mg (p = 0,0561), ma non per il gruppo 1:1,2 mg (p = 0,2223). I punteggi UKU medi hanno anche mostrato un miglioramento significativo, scendendo da una media di 8,8 ± 6,7 (n = 29) al basale a 7,5 ± 5,8 (n = 28) al punto finale, anche se per i pazienti con punteggi valutabili al basale e al punto finale il cambiamento medio è stato una riduzione di 2.2 ± 4,1 (n = 27, p = 0,0111).
La dose media di DR all’inizio dello studio era di 1.592 mg ± 498 mg/giorno che ha prodotto una concentrazione media di valproato al basale (12 ore dopo la dose) di 80,1 ± 20,4 μg/mL. Il dosaggio ER al punto finale dello studio era di 1.950 mg ± 592 mg/giorno che ha prodotto una concentrazione media di trogolo (24 ore dopo la dose) di 73,1 ± 24,2 μg/mL. Il gruppo di conversione 1:1 mg ha prodotto livelli di trogolo che erano significativamente più bassi al punto finale rispetto al basale (p = 0,0006), sebbene la differenza nei livelli del basale e del punto finale per il gruppo di conversione 1:1,2 non lo fossero (p = 0,7102).
La conversione di DR in ER non è stata associata a nessun rapporto di scompenso psichiatrico. Mentre il BPRS è stato notato per migliorare in tutto il gruppo, la piccola riduzione non dovrebbe essere interpretata come più efficace in quanto questo studio è limitato dall’essere open-label, piccole dimensioni del campione, breve durata, e il miglioramento effettivo era solo una riduzione del 6% del punteggio totale BPRS. Il miglioramento dei punteggi UKU sono coerenti con altri rapporti di una migliore tollerabilità associata alla formulazione ER.