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Meccanismi di resistenza agli antibiotici nei batteri

I numerosi meccanismi che i batteri mostrano per proteggersi dagli antibiotici possono essere classificati in quattro tipi fondamentali (fig (fig1).1). La modificazione antibiotica è la più nota: i batteri resistenti conservano lo stesso bersaglio sensibile dei ceppi sensibili agli antibiotici, ma l’antibiotico non può raggiungerlo. Questo accade, per esempio, con le β-lattamasi: la β-lattamasi scinde enzimaticamente l’anello β-lattamico a quattro membri, rendendo l’antibiotico inattivo. Sono stati descritti oltre 200 tipi di β-lattamasi (tabella). La maggior parte delle β-lattamasi agisce in qualche misura sia contro le penicilline che contro le cefalosporine; altre sono più specifiche, come le cefalosporinasi (per esempio, l’enzima AmpC che si trova in Enterobacter spp) o le penicillinasi (per esempio, la penicillinasi di Staphylococcus aureus). Le β-lattamasi sono diffuse tra molte specie batteriche (sia Gram positive che Gram negative) e mostrano vari gradi di inibizione da parte degli inibitori delle β-lattamasi, come l’acido clavulanico.1

Alcuni batteri resistenti agli antibiotici proteggono il bersaglio dell’azione antibiotica impedendo all’antibiotico di entrare nella cellula o pompandolo fuori più velocemente di quanto possa entrare (come una pompa di sentina in una barca). β Gli antibiotici lattamici nei batteri Gram negativi accedono alla cellula che dipende dall’antibiotico, attraverso una proteina di membrana cava piena d’acqua nota come porina (fig (fig2).2). Nel caso di Pseudomonas aeruginosa resistente all’imipenem, la mancanza della porina specifica D2 conferisce la resistenza, poiché l’imipenem non può penetrare nella cellula. Questo meccanismo si osserva anche con una resistenza di basso livello ai fluorochinoloni e agli aminoglicosidi. L’aumento dell’efflusso attraverso una pompa di trasporto che richiede energia è un meccanismo ben riconosciuto per la resistenza alle tetracicline ed è codificato da una vasta gamma di geni correlati, come tet(A), che sono stati distribuiti nelle enterobatteriacee.2

Alterazioni nel sito primario d’azione possono significare che l’antibiotico penetra nella cellula e raggiunge il sito bersaglio ma non è in grado di inibire l’attività del bersaglio a causa di cambiamenti strutturali nella molecola. Gli enterococchi sono considerati intrinsecamente resistenti alle cefalosporine perché gli enzimi responsabili della sintesi della parete cellulare (produzione del polimero peptidoglicano) – noti come proteine leganti la penicillina – hanno una bassa affinità per loro e quindi non vengono inibiti. La maggior parte dei ceppi di Streptococcus pneumoniae sono altamente sensibili sia alle penicilline che alle cefalosporine, ma possono acquisire DNA da altri batteri, che cambia l’enzima in modo da sviluppare una bassa affinità per le penicilline e quindi diventare resistenti all’inibizione delle penicilline.3 L’enzima alterato sintetizza ancora il peptidoglicano, ma ora ha una struttura diversa.4 Mutanti di Streptococcus pyogenes che sono resistenti alla penicillina ed esprimono proteine di legame alla penicillina alterate possono essere selezionati in laboratorio, ma non sono stati visti nei pazienti, forse perché la parete cellulare non può più legare la proteina M antifagocitica.

L’ultimo meccanismo con cui i batteri possono proteggersi dagli antibiotici è la produzione di un bersaglio alternativo (di solito un enzima) che è resistente all’inibizione dell’antibiotico mentre continua a produrre il bersaglio sensibile originale. Questo permette ai batteri di sopravvivere di fronte alla selezione: l’enzima alternativo “bypassa” l’effetto dell’antibiotico. L’esempio più noto di questo meccanismo è probabilmente la proteina legante la penicillina alternativa (PBP2a), che viene prodotta in aggiunta alle “normali” proteine leganti la penicillina dallo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA). La proteina è codificata dal gene mecA, e poiché PBP2a non è inibita da antibiotici come la flucloxacillina, la cellula continua a sintetizzare peptidoglicano e quindi ha una parete cellulare strutturalmente solida.5 La comparsa nel 1987 di enterococchi resistenti alla vancomicina ha suscitato molto interesse perché i geni coinvolti possono essere trasferiti a S aureus, e questo può quindi teoricamente portare a un MRSA resistente alla vancomicina. Il meccanismo rappresenta anche una variante del meccanismo di resistenza a bersaglio alternativo.6 Negli enterococchi sensibili alla vancomicina il normale bersaglio della vancomicina è un precursore della parete cellulare che contiene un pentapeptide che ha un terminale d-alanina-d-alanina, al quale la vancomicina si lega, impedendo un’ulteriore sintesi della parete cellulare. Se un enterococco acquisisce il cluster di geni vanA, tuttavia, può ora fare un precursore alternativo della parete cellulare che termina in d-alanina-d-lattato, a cui la vancomicina non si lega.