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Discussione

Il basso livello di vitamina D è estremamente comune in tutto il mondo quando si applica il cut point di <30-32 ng/mL. Negli Stati Uniti, i livelli di vitamina D sono diminuiti negli ultimi decenni a causa del minor numero di attività lavorative e ricreative all’aperto, dell’aumento dell’aria condizionata nelle case e negli uffici, della visione della televisione, dell’uso del computer e dell’evitamento intenzionale del sole (cioè l’uso dello schermo solare).20 La fortificazione del latte e l’integrazione alimentare non hanno colmato il divario. I National Health and Nutrition Examination Surveys condotti tra il 1988 e il 1994 rispetto a quelli condotti tra il 2001 e il 2006 hanno mostrato una diminuzione media dei livelli 25-OH D specifici dell’età di 5-10 ng/mL per gli uomini caucasici e 2-6 ng/mL per le donne caucasiche. Altri gruppi razziali hanno tipicamente mostrato livelli di vitamina D più bassi anche nei decenni di riferimento. Le comorbidità in aumento a causa delle malattie legate allo stile di vita o all’invecchiamento demografico, tra cui la nefropatia diabetica e i difetti del metabolismo osseo e minerale, possono anche essere associate all’insufficienza o alla carenza di vitamina D.21,22 Diverse agenzie e guide ora classificano i livelli sierici di 25-OH D <10.0 ng/mL come molto carenti con compromissione della mineralizzazione ossea (rachitismo/osteomalacia), <20 ng/mL come carenza, 20-29 ng/mL come insufficienza, e oltre 30 ng/mL di vitamina D come livelli sierici normali. L’Institute of Medicine ha recentemente rivisto le dosi dietetiche raccomandate di vitamina D al fine di mantenere il livello sierico di 25-OH D pari o superiore a 50 nM (20 ng/mL) per sostenere la densità ossea e l’assorbimento del calcio e ridurre al minimo il rischio di osteomalacia e rachitismo.23 Ma poiché l’insufficienza di vitamina D sembra essere associata a una serie di effetti negativi sulla salute, gli scienziati e i professionisti della salute stanno sostenendo l’aumento dello stato della vitamina D a oltre 75 nM (30 ng/mL) 25-OH D.24 Inoltre, in un ampio studio di coorte, l’associazione dei livelli sierici di 25-OH D con la mortalità per tutte le cause è risultata essere un’associazione inversa non lineare, con un leggero aumento del rischio a concentrazioni di 25-OH D <75 nM (30 ng/mL) e un aumento maggiore nei soggetti con carenza di vitamina D.25 In questa serie, il livello medio di 25-OH D per molti più pazienti PSC era al di sotto di questo valore (Figura 1).

La vitamina D è il principale regolatore del calcio sistemico e dei livelli di calcio nel siero e nell’umor acqueo. I livelli sierici di vitamina D sono correlati negativamente (P<0,01) con la paratiroide (PTH). Esiste un plateau stabile per i livelli sierici di PTH finché i livelli sierici di 25-OH D rimangono al di sopra di 31 ng/mL, ma aumentano quando i livelli di 25-OH D scendono al di sotto di 31 ng/mL.26 Le osservazioni storiche suggeriscono anche che la PSC può essere associata a disturbi del PTH.27,28 È stato dimostrato sperimentalmente che l’interruzione dell’omeostasi del calcio nel cristallino produce l’opacizzazione del cristallino attraverso diversi meccanismi, tra cui l’aggregazione delle proteine del cristallino, l’aumento della migrazione delle cellule epiteliali del cristallino (LEC) sulla capsula posteriore, la differenziazione anormale delle LEC in fibrociti, il disaccoppiamento della giunzione di gap delle fibre del cristallino e la perdita di attività dei canali del calcio.29,30 Paradossalmente, sia l’ipocalcemia che l’ipercalcemia sono state osservate in associazione con modelli sperimentali di cataratta e in altre forme di cataratta umana.31 È possibile che i fattori causali della cataratta PSC rientrino in un modello di distribuzione bimodale per i livelli di vitamina D, dove una classe di cataratta PSC si sviluppa in soggetti con livelli di 25-OH D superiori a 28-32 ng/mL e l’altra in soggetti con livelli inferiori. Il gruppo con livelli inferiori a 28-32 ng/mL può non avere altri fattori di rischio noti per la PSC, tranne l’ipocalcemia sistemica/basso calcio acquoso. Il gruppo sopra ∼30 ng/mL può avere fattori di rischio noti come l’esposizione sistemica agli steroidi, l’uso di integratori di calcio, o un bisogno di farmaci per l’osteoporosi.

I pazienti PSC nella serie qui riportata che stavano o avevano usato steroidi sistemici (ma non steroidi topici) hanno mostrato un livello medio di 25-OH D di 30 ng/mL, significativamente superiore ai soggetti PSC senza esposizione sistemica agli steroidi il cui livello medio era 22 ng/mL (Tabella 2 e Figura 1). Diversi studi hanno notato l’associazione tra l’uso di corticosteroidi per via inalatoria o orale e il rischio di cataratta a lungo termine.32 Diversi meccanismi d’azione catarattogeni sono stati suggeriti per gli steroidi, compresa la modulazione della migrazione dei LEC33 e la downregulation del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti LEC e della proteina β-crystallin.32 I LEC presentano una proteina di membrana che lega gli steroidi le cui attività sono mediate in parte dal calcio.34 La somministrazione di un composto contenente calcio può invertire l’attività di induzione della cataratta degli steroidi in un modello animale.35 Il fallimento nel trovare un’associazione tra i livelli di vitamina D in individui con PSC e comorbidità come l’asma e la malattia polmonare ostruttiva cronica, dove ci si aspetterebbe l’uso di steroidi, può essere il risultato del loro uso di altri farmaci di gestione, una durata insufficiente dell’uso di steroidi, o semplicemente una limitazione della dimensione del campione. Il coinvolgimento della segnalazione del calcio nella formazione di PSC appare complesso, dato che gli individui che assumono integratori di calcio e farmaci per l’osteoporosi sembravano avere livelli di 25-OH D più alti nonostante la formazione di PSC. Nel caso di pazienti che assumono integratori di Ca2+, di solito per osteopenia incipiente o per una diagnosi di osteoporosi, questi integratori spesso includono la vitamina D nella formulazione contribuendo al loro elevato livello di 25-OH D. È stato dimostrato che finché i livelli di vitamina D sono adeguati, l’assunzione di calcio non deve essere superiore a 800 mg/giorno36 per l’osteoporosi. Coloro che assumevano bloccanti dei canali del calcio avevano livelli di vitamina D simili a quelli di coloro che non utilizzavano questi farmaci. Poiché i bloccanti dei canali del Ca2+ sono prescritti per l’ipertensione, anch’essa non fortemente correlata alla carenza di vitamina D, questo potrebbe anche non essere inaspettato.

Nella fase iniziale di ASC e PSC, la carenza di vitamina D colpisce il metabolismo del calcio del LEC, causando la separazione delle giunzioni cellulari e la creazione di vacuoli cistici che sono visibili come cisti a fessura d’acqua. Con il tempo, il tessuto del cristallino diventa torbido e distorto con il deposito di calcio; al microscopio, i LEC chiari si trasformano in fibrociti torbidi, alla fine si rompono e depositano Ca2+ sulla capsula formando retropunti bianchi della lente.37 In cinque pazienti di questa serie con evidenza di cisti assiali subcapsulari a fessura d’acqua precoci,38 le loro lenti si sono inaspettatamente normalizzate dopo l’assunzione di 5.000 UI di vitamina D3 prese per trattare il loro basso livello di vitamina D.

Anche se il 25-OH D è disponibile nella dieta umana, può anche essere sintetizzato dall’irradiazione ultravioletta del 7-deidrossicolesterolo, un precursore presente nella pelle dei mammiferi. Dopo la produzione cutanea o l’assorbimento intestinale da fonti alimentari, viene metabolizzato a 25-OH D3 nel fegato dal citocromo P450 (CYP) 27A1. Il CYP27B1 nel rene converte questo composto nell’ormone fisiologicamente attivo, la 1α,25-diidrossivitamina D (calcitriolo).39 Il calcitriolo si lega al recettore intracellulare della vitamina D (VDR), che si eterodimera con il recettore X retinoico e lega il DNA. La trascrizione proteica così avviata regola il metabolismo del calcio. Il gene per il VDR ha polimorfismi varianti in una frazione della popolazione americana con varie malattie.40 I pazienti con la forma mutante E420A del VDR sono noti per avere un rachitismo resistente alla vitamina D, che richiede un’integrazione di vitamina D a dosi fino a 100.000 UI al giorno per mantenere livelli ematici adeguati.41 Si sospetta che forme meno gravi di compromissione del VDR rendano più difficile per alcuni individui mantenere livelli adeguati di vitamina D3 senza integrazione. Si spera che con l’aumento e l’economicità dei metodi di test genetici, altre variazioni dell’aplotipo VDR possano essere caratterizzate per aiutare a identificare i pazienti che potrebbero beneficiare di un’integrazione aggiuntiva di vitamina D e quindi ridurre il loro rischio di formazione di cataratta PSC e altri disturbi associati.