Il primo posto nella nostra scorecard annuale che aggiorna i 50 migliori produttori di vendite di farmaci nel biopharma globale – ora nella sua 19° iterazione – è rimasto invariato per il quarto anno consecutivo (Pfizer, per favore fatevi avanti). Tuttavia, il jockeying delle posizioni sotto, interessante, ha sperimentato la sua giusta quota di movimento rispetto agli ultimi anni. La manovra può essere indicativa di fattori come la diversificazione del business; protezioni brevettuali ancora ben radicate; indicazioni ulteriormente espanse di terapie popolari; portfolio più mirato e inseguimenti di pipeline; e le sfide per i farmaci una volta nuovi – anche i “primi” curativi – nel mantenere la quota di mercato.
O forse il modesto rimescolamento è un piccolo segnale dei grandi cambiamenti che verranno per le imprese biofarmaceutiche e sanitarie – cambiamenti nella strategia operativa e progressi nella scienza medica e nella tecnologia ancora troppo lontani all’orizzonte per manifestarsi significativamente nella produzione commerciale di big pharma e biotech.
Nei dati forniti ancora una volta in collaborazione con la società di intelligence del mercato delle scienze della vita Evaluate Ltd, Pfizer si è classificata al primo posto nelle entrate dei farmaci da prescrizione del 2018, per un totale di 45,3 miliardi di dollari (vedere la spiegazione di come sono state calcolate le classifiche in fondo alla tabella qui sotto). In particolare, per Pfizer, le vendite del farmaco per il cancro al seno Ibrance, che ad aprile ha ottenuto l’approvazione della FDA per gli uomini con cancro al seno metastatico HR+, HER2-, sono aumentate del 31,7% lo scorso anno rispetto alle cifre dell’intero anno 2017. Il portafoglio oncologico di Pfizer, insieme a Eliquis e ai biosimilari dell’azienda, dovrebbe guidare la crescita dei guadagni a breve termine del gigante farmaceutico. L’anno scorso, Eliquis ha superato il warfarin per diventare il leader nel mercato statunitense degli anticoagulanti orali.
Roche e Novartis si sono scambiati il secondo e terzo posto nell’ultima classifica, con Roche che ha superato Novartis con un aumento del 6,8% nelle vendite Rx. Roche ha anche speso più di ogni altra azienda in R&D, investendo 9,8 miliardi di dollari. Herceptin rimane il farmaco più venduto di Roche, ma il suo brevetto è scaduto, e secondo un rapporto di Reuters, le vendite del farmaco sono scese del 16% in Europa l’anno scorso, e la potenziale concorrenza statunitense si profila quest’anno da biosimilari di Celltrion e Teva, Pfizer e Mylan. Se l’affare va in porto, Roche aggiungerà attività di vendita e pipeline attraverso la sua acquisizione di febbraio di Spark Therapeutics per 4,8 miliardi di dollari (al momento della stampa, l’offerta era nel suo secondo periodo di estensione). Alla fine del 2017, Spark ha ottenuto l’approvazione per Luxturna, la prima terapia genica mirata in assoluto, che tratta la cecità retinica ereditaria. Spark si concentra anche sulle terapie geniche per l’emofilia, le malattie da accumulo lisosomiale e i disturbi neurodegenerativi.
Novartis, che ha registrato un aumento del 3,8% dei ricavi da farmaci sul nostro elenco, ha ricevuto molta attenzione di recente intorno al suo prodotto di terapia genica, Zolgensma, approvato dalla FDA alla fine del mese scorso per trattare i bambini sotto i due anni di età con atrofia muscolare spinale, una malattia potenzialmente letale. Novartis ha fissato il prezzo dell’infusione una tantum a 2,1 milioni di dollari, un prezzo che ha fatto girare la testa, ed è illustrativo delle nuove acque che le terapie geniche in generale pongono per i sistemi sanitari e i pagatori, e il governo e i regolatori, nel capire come coprire e finanziare questi prodotti (vedi il rapporto del nostro corrispondente da Washington qui). Dopo aver giudicato Zolgensma non conveniente al prezzo di 2,1 milioni di dollari, l’Institute for Clinical and Economic Review (ICER) ha invertito la rotta il mese scorso sulla base della revisione dei nuovi dati e dei piani di pagamento basati sul valore. Secondo i rapporti pubblicati, Novartis dice di avere un’ampia capacità produttiva per soddisfare le richieste di lancio di Zolgensma. Gli ostacoli di produzione hanno contribuito a rallentare il lancio della terapia cellulare Kymriah di Novartis, il primo farmaco CAR-T al mondo, che ha ottenuto la sua prima approvazione nell’agosto 2017. Kymriah mira alla leucemia linfoblastica acuta (ALL).
Con meno fanfara rispetto all’ondata CAR-T, ma forse con un maggiore potenziale di blockbuster a breve termine, Novartis ha ottenuto il mese scorso l’autorizzazione per Piqray, il primo farmaco progettato specificamente per pazienti con cancro al seno HR+/HER2- con una mutazione PIK3CA. È anche il primo nuovo farmaco approvato nell’ambito del programma pilota Real-Time Oncology Review della FDA. Il pilastro Gilenya ha generato 3,3 miliardi di dollari di vendite nel 2018, ma i rapporti affermano che il farmaco dermatologico Cosentyx ha eclissato Gilenya nel primo trimestre di quest’anno per diventare il prodotto più venduto di Novartis.
La filosofia dell’azienda è stata quella di non fare affidamento su uno o due trattamenti per guidare la crescita, ma di ancorare asset di farmaci in sei aree terapeutiche (in rapporti recenti, Novartis afferma di avere 25 candidati blockbuster in clinica). Le previsioni pubblicate da Yahoo e FiercePharma dicono che Novartis sarà il primo venditore di farmaci al mondo entro il 2024. Il gigante con sede in Svizzera potrebbe saltare Pfizer e Roche nella nostra classifica Pharma 50 nei prossimi anni per assicurarsi il primo posto per la prima volta dal 2015?
Altri spostamenti degni di nota nella top 10 includono:
n Johnson & Johnson sale di un posto al n. 4, dietro una crescita delle vendite di farmaci del 12,8% rispetto all’anno precedente.
n Merck & Co., pur cedendo il passo a J&J, ha registrato un guadagno del 5,6% sul vapore della sua ammiraglia in espansione Keytruda, l’immunoterapia contro il cancro. Le vendite del farmaco sono aumentate dell’88% nel 2018, a 7,2 miliardi di dollari. (Keytruda dovrebbe raggiungere vendite annuali di 10 miliardi di dollari nel suo quinto anno). Ha ottenuto l’approvazione della FDA ad aprile come trattamento di prima linea per i pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) di stadio III che non sono candidati alla resezione chirurgica o alla chemioradioterapia definitiva. Keytruda è stato anche approvato in combinazione con Inlyta di Pfizer per il cancro ai reni precedentemente non trattato.
n AbbVie ha cambiato posto con GlaxoSmithKline- saltando al settimo posto della lista. L’azienda ha registrato un guadagno del 15,6% nelle entrate Rx dietro 19,9 miliardi di dollari di vendite di Humira. Anche se il brevetto UE di Humira è scaduto l’anno scorso, AbbVie ha raggiunto accordi per respingere la concorrenza biosimilare statunitense fino al gennaio 2023. In preparazione, tuttavia, l’azienda sta cercando di sostenere le vendite dei suoi nuovi farmaci Skyrizi e upadacitinib; per esempio, sta offrendo sconti su Humira per assicurarsi una copertura formulistica favorevole per Skyrizi, un anticorpo monoclonale approvato negli Stati Uniti e in Europa in aprile per la psoriasi (vanta vantaggi nel dosaggio meno frequente e ha avuto migliori tassi di clearance della pelle durante i test clinici rispetto a farmaci simili sul mercato).
n Gilead, che nonostante le forti vendite dei suoi farmaci contro l’HIV, è sceso di un posto al numero 10. Le entrate complessive dei farmaci da prescrizione della biotech sono scese del 15,5%, in gran parte a causa del continuo declino della sua franchigia di farmaci per il virus dell’epatite C (HCV), dove i farmaci Harvoni e Sovaldi, un tempo pionieristici, che curano i pazienti dall’HCV dopo un ciclo di trattamento, hanno perso quote di mercato a causa del lancio di farmaci concorrenti negli ultimi anni.
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Osservazioni sul campo
Appena fuori dalla top 10, Bristol-Myers Squibb rivendica l’11° posto nella nostra classifica, con il rivale dell’inibitore PD-1 Keytruda, Opdivo, che ha raggiunto i 6,7 miliardi di dollari di vendite, un aumento del 36%. Lo slancio può essere schiacciato dal ritiro volontario di BMS all’inizio di quest’anno della sua domanda per Opdivo in combinazione con Yervoy come trattamento di prima linea per i pazienti avanzati non-NSCLC con carico mutazionale del tumore, e il fallimento di Opdivo in uno studio di fase III sul cancro al cervello, annunciato il mese scorso. Eliquis, che BMS produce in collaborazione con Pfizer, ha continuato a crescere ad una clip annuale di oltre il 30%.
BMS è pronta a salire in classifica nei prossimi anni dopo la sua fusione da 74 miliardi di dollari con Celgene, che dopo mesi di lotte, è stata finalmente approvata dagli azionisti BMS in aprile. L’accordo dovrebbe chiudersi nel terzo trimestre di quest’anno, aggiungendo diversi nuovi candidati farmaci dalla pipeline di Celgene, compreso il potenziale blockbuster della sclerosi multipla ozanimod. BMS otterrà anche i diritti su Revlimid, il grande venditore di lunga data di Celgene per il cancro, e il suo portafoglio CAR-T, che la biotech ha acquisito l’anno scorso attraverso la sua acquisizione di Juno Therapeutics da 9 miliardi di dollari. Revlimid continua ad espandersi in nuove popolazioni di pazienti, ottenendo l’approvazione della FDA a fine maggio, in coppia con Rituxan di Roche, come farmaco di combinazione senza chemioterapia per pazienti con linfomi follicolari o della zona marginale precedentemente trattati.
Nelle vendite Rx, Celgene è balzata dal 21° posto al 17° nella classifica di quest’anno. Secondo i dati di Evaluate, BMS e Celgene hanno aumentato la loro spesa R&D nel 2018 rispettivamente del 6,4% e del 35,4%. Il picco di Celgene è stato il più alto tra le aziende che investono almeno 1 miliardo di dollari in R&D. Un’altra uscita R&D degna di nota è stata quella di Regeneron, che nonostante il 38° posto nelle vendite di farmaci, ha speso il 21° di più in R&D, investendo 2,2 miliardi di dollari.
Le nuove entrate di quest’anno nel Pharma 50 includono Sino Biopharmaceutical di Hong Kong al 42° posto; Vertex Pharmaceuticials di Boston al 43°; e la biofarma francese Ipsen e Jiangsu Hengrui Medicine con sede in Cina al 46° e 47° posto, rispettivamente.
Affare e diversificare
Gli accordi BMS-Celgene e Roche-Spark, insieme all’acquisizione da 8 miliardi di dollari di Loxo Oncology da parte di Eli Lilly, possono segnalare l’inizio di un’ondata di attività M&A nel settore che durerà fino al 2020, dicono gli analisti, poiché le aziende cercano di aumentare la diversificazione in nuove aree e mettere più risorse R&D in nicchie terapeutiche con forte potere di prezzo, come le malattie rare. Secondo un rapporto di Evaluate, i farmaci rari e orfani costituiranno un quinto delle vendite mondiali su prescrizione nel 2024, pari a 242 miliardi di dollari di spesa.
L’acquisizione da parte di Takeda dello specialista in malattie rare Shire, annunciata per la prima volta nel marzo 2018, è stata ufficialmente chiusa all’inizio di gennaio per 62,2 miliardi di dollari, rendendola il più grande datore di lavoro biotech del Massachusetts e spingendo l’azienda nella top 10 dei produttori di entrate pharma. In altri mega accordi, GSK l’anno scorso ha acquistato la quota di Novartis nella loro joint venture di salute dei consumatori per 13 miliardi di dollari, e ha fuso la sua attività di consumo con Pfizer, come parte del piano di GSK di dividersi in due aziende separate; e Sanofi ha completato l’acquisizione di Bioverative, una biotech statunitense focalizzata sull’emofilia e altri disturbi ematici rari, per 11,6 miliardi di dollari.
Sul fronte dei generici, Mylan, al 22° posto nella nostra lista con 11,1 miliardi di dollari di vendite di farmaci nel 2018, ha accettato a maggio di acquistare il portafoglio di prodotti da prescrizione e da banco di Aspen Pharmacare in Australia e Nuova Zelanda per 130 milioni di dollari; e Mallinckrodt, al 48° posto, ha annunciato piani per scorporare la sua attività di farmaci generici come unità separata e rinominare la rimanente attività di farmaci di marca speciali in Sonorant Therapeutics Plc. Mylan e Teva sono tra i 20 produttori di farmaci generici citati in una causa intentata il mese scorso da 44 stati USA per presunta fissazione dei prezzi.
Un probabile fattore di influenza nel Pharma 50 di quest’anno è il continuo boom del mercato delle specialità farmaceutiche. Recenti numeri pubblicati dal Peterson-Kaiser Health System Tracker hanno rilevato che tra i farmaci speciali comunemente usati, i prezzi dei farmaci di marca sono aumentati del 57% dal 2014. Nel frattempo, la spesa per i farmaci da prescrizione in generale, forse sorprendentemente, è stata relativamente piatta, almeno secondo le fonti del governo e dell’industria privata. MarketWatch ha riferito a marzo che il costo dei Rx nel corso dell’anno precedente era sceso dell’1,2% – il più grande calo di 12 mesi dal 1972.
Grandi guadagni mondiali, missione
Un altro fattore che influenza i nostri numeri sono i tassi di crescita delle multinazionali del farmaco nei mercati emergenti. Secondo i rapporti pubblicati, nel primo trimestre di quest’anno, la crescita dei mercati emergenti è stata in media del 13,3% tra una selezione di grandi case farmaceutiche, con il 29% in Cina, rispetto all’8,2% di crescita negli Stati Uniti. Con l’industria farmaceutica che affronta le crescenti richieste di migliorare la salute globale e preservare le loro missioni di salute pubblica, un nuovo studio della Access to Medicine Foundation ha scoperto che i produttori di farmaci “stanno prendendo sul serio i problemi che le persone affrontano nei paesi a basso e medio reddito quando accedono all’assistenza sanitaria”, ma il progresso è stato sporadico e spesso solo alcune malattie in un piccolo numero di paesi sono presi di mira. Lo studio, che ha analizzato 10 anni di dati, nota che la pipeline di R&D è più che raddoppiata dal 2014 per un insieme di 47 malattie ad alto carico e prioritarie, tra cui HIV/AIDS, malaria e tubercolosi, e che le aziende farmaceutiche stanno usando prezzi, licenze e donazioni più spesso di prima come tattiche per migliorare l’accesso nei paesi a basso e medio reddito.
Sono queste dinamiche nell’assistenza sanitaria globale che ci portano alla speciale rubrica di accompagnamento Pharma 50 di quest’anno dell’autrice ospite Lauren Seufert, la fondatrice di emOcean Coaching & Consulting Nel preparare la scena per un pezzo sulle strategie di leadership biofarmaceutica in mezzo al cambiamento, Seufert sottolinea lo sconvolgimento organizzativo in corso su scala globale. Gli esempi che cita sono le guerre commerciali con l’Est e il continuo dibattito sul focus globale vs. nazionale in molte regioni. Seufert sottolinea l’importanza per i dirigenti del settore farmaceutico di preparare le loro aziende a prosperare in questo futuro mondo VUCA (volatilità, incertezza, complessità e ambiguità).
Nel frattempo, i leader della C-suite del settore farmaceutico continuano ad affrontare le sfide della reputazione e della fiducia del settore. Questo è particolarmente vero negli Stati Uniti, dove il sentimento pubblico nei confronti dell’industria è effettivamente migliorato quest’anno, secondo il barometro della fiducia annuale di Edelman. La sua ricerca ha riportato un aumento di sei punti negli Stati Uniti, portando il totale del settore farmaceutico a 44 (un punteggio di 60 o più è considerato “affidabile” secondo le valutazioni di Edelman). Il rating di fiducia globale dell’industria farmaceutica è aumentato di quattro punti a 67, posizionandosi nella metà inferiore delle 15 industrie studiate.
R&D rimodellato
Un clima e un ambiente operativo mutevoli per la ricerca clinica potrebbero iniziare a influenzare il Pharma 50 prima del tempo. Nel 2018, la FDA ha approvato 59 nuove entità molecolari, il più alto numero annuale nella storia (ingrandire il grafico qui sotto), con il 27% di quei farmaci di precisione per trattare il cancro e i suoi sintomi, secondo un rapporto dell’Istituto IQVIA.
Inoltre, il 46% delle approvazioni è stato autorizzato sulla base di dati provenienti da prove con meno di 500 pazienti e il 42% è stato approvato sulla base di una sola prova.
Queste tendenze illustrano il crescente numero di approvazioni di nuovi farmaci sponsorizzati da sviluppatori più piccoli, in fase clinica, molti finanziati da private equity e venture capital. IQVIA ha scoperto che le aziende biofarmaceutiche emergenti
hanno brevettato quasi due terzi dei nuovi farmaci lanciati nel 2018, e hanno rappresentato il 72% della pipeline late-stage, rispetto al 65% nel 2013 e al 52% nel 2003.
In generale, la pipeline late-stage è cresciuta dell’11% nel 2018, dice il rapporto IQVIA, e il numero totale di studi clinici iniziati l’anno scorso è aumentato del 9% rispetto all’anno precedente e del 35% negli ultimi cinque anni. Secondo il Tufts Center for the Study of Drug Development (CSDD), la metà di tutti i farmaci nella pipeline R&D e circa l’80% di tutti i farmaci in fase di sperimentazione per le malattie legate al cancro, ora si basano su biomarcatori e dati genetici per indirizzare gli agenti terapeutici. Ken Getz, il direttore della ricerca sponsorizzata al Tufts CSDD, nota in una nuova colonna nella pubblicazione sorella di Pharm Exec Applied Clinical Trials che ora ci sono più di 11.000 molecole attive in sviluppo – un tasso di crescita annuale dal 5% al 7% nell’arco di due decenni.
Per quanto riguarda il numero record di approvazioni USA del 2018, Getz nota che il 73% è stato approvato con lo stato di “revisione prioritaria” e che un terzo delle nuove approvazioni erano farmaci first-in-class che offrono nuovi modi di trattare alcune malattie.
“Questo è un risultato notevole, in particolare alla luce del numero anemico di approvazioni annuali che abbiamo visto nel periodo 2005-2010”, afferma Getz.
Ma, naturalmente, anche in mezzo ai festeggiamenti per la rinascita dell’innovazione farmaceutica, lo sviluppo dei farmaci rimane essenzialmente un investimento ad alto rischio. Un recente studio di Accenture ha scoperto che i trattamenti considerati più innovativi – legati a cose come la genomica, i biomarcatori, la diagnostica di accompagnamento e i nuovi metodi di somministrazione – hanno in realtà maggiori probabilità di raggiungere il mercato, contraddicendo leggermente la convinzione a lungo sostenuta che circa nove farmaci su 10 che entrano nei test clinici falliscono (analizzando 60.000 prodotti dal 2000 al 2017, Accenture ha riportato un range di successo clinico-mercato dal 6% al 40%).
Mentre l’individuazione dei tassi esatti di fallimento non è una scienza esatta, Getz, tuttavia, ci ricorda che i processi di sviluppo dei farmaci sono altamente complessi e inefficienti, e hanno fatto poco per migliorare la durata. Sostiene anche che, in media, il tipico farmaco genera un ritorno relativamente basso e in declino sul suo investimento di sviluppo, dato l’alto costo capitalizzato di portare un farmaco attraverso l’approvazione della FDA. Getz dice che circa 150 miliardi di dollari sono stati spesi per l’attività globale di R&D nel 2018.
“Per rimanere vitali, gli sviluppatori di farmaci devono trasformare processi e pratiche operative di R&D di vecchia data che sono in gran parte insulari e sequenziali, sostenuti da risorse e personale ridondanti e che sottoutilizzano risorse e competenze chiave”, scrive. “La crescente importanza dei farmaci di precisione e dei trattamenti per le malattie rare e le sottopopolazioni di pazienti mirate – che richiedono progetti di studi clinici più complessi e tempi più lunghi per identificare e reclutare i pazienti – aumenta la pressione sugli sviluppatori di farmaci per accelerare questa trasformazione”. Il mese scorso, Novartis, Otsuka, Pfizer e Sanofi hanno formato alleanze con Verily, l’unità di scienze della vita di Alphabet, nella speranza di rimodellare gli studi clinici in aree di malattia come il cancro, la salute mentale, il diabete, la dermatologia e le malattie cardiache. Le farmacie svilupperanno programmi di ricerca clinica utilizzando la tecnologia sviluppata nell’ambito del Project Baseline di Verily. La piattaforma Baseline è progettata per coinvolgere un maggior numero di pazienti e medici nella ricerca e raccogliere dati più completi e di qualità superiore. I partner esploreranno anche nuovi approcci per generare prove del mondo reale (RWE) utilizzando la piattaforma per organizzare e attivare le informazioni sanitarie dalle cartelle cliniche elettroniche, dai sensori e da altre fonti digitali.
L’interesse del mondo farmaceutico per l’RWE è cresciuto notevolmente. Sia Pfizer che BMS, per esempio, hanno recentemente stretto accordi strategici con Concerto HealthAI, che si concentra sui dati del mondo reale (RWD) specifici per il cancro e sull’intelligenza artificiale avanzata (AI) per la generazione RWE. Le aziende useranno la piattaforma di Concerto e i modelli AI per identificare e sviluppare farmaci oncologici di precisione, oltre a capire meglio come i farmaci vengono utilizzati per aiutare a migliorare i risultati dei pazienti.
In generale, l’industria ha aumentato la sua adozione di AI e machine learning su numerosi fronti. Una recente analisi di Tufts CSDD e DIA ha scoperto che la funzione delle operazioni cliniche fa il più alto uso di AI, seguita da farmacovigilanza/sicurezza/gestione del rischio e tecnologia dell’informazione. La promessa della tecnologia cloud sta anche prendendo piede nei circoli di R&D del settore farmaceutico per aiutare ad elaborare i grandi volumi di dati e le fonti di dati multiple e disparate ora coinvolte nella ricerca clinica.