Nonostante le raccomandazioni di dosaggio del Plaquenil, la tossicità retinica rimane

Edizione: September 10, 2018

L’American Academy of Ophthalmology ha pubblicato diverse raccomandazioni per il dosaggio e lo screening dell’idrossiclorochina per evitare una potenziale tossicità retinica, eppure alcuni pazienti subiscono ancora una perdita permanente della vista a causa della retinopatia da idrossiclorochina dovuta a un dosaggio improprio del farmaco e a uno screening non corretto.

Un approccio al dosaggio del Plaquenil (idrossiclorochina, Sanofi-Aventis), un farmaco antimalarico che è stato usato come trattamento per il lupus eritematoso sistemico e l’artrite reumatoide, da reumatologi e medici di medicina interna può portare ad un aumentato rischio di retinopatia da idrossiclorochina (HCQ), secondo l’OSN Retina/Vitreous Section Editor Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA.

“Il Plaquenil è disponibile in compresse da 200 mg, e molti medici mettono tutti su 200 mg due volte al giorno. E pensano di dare una buona cura se si ricordano di mandare quel paziente da un ‘oculista’ ogni anno o anche più frequentemente, senza sapere quale screening è necessario o se quell’oculista sa cosa fare. Lo screening è buono, ma potrebbero ridurre significativamente la probabilità di morbilità o l’effettiva necessità per questi pazienti di smettere di usare il farmaco se avessero dosato adeguatamente questi pazienti in primo luogo,” ha detto.

Immagine: USC Roski Eye Institute

L’AAO ha rivisto le linee guida

L’AAO ha pubblicato le raccomandazioni di dosaggio e screening per clorochina e idrossiclorochina nel 2016, rivedendo le precedenti raccomandazioni pubblicate nel 2011. L’attuale dose massima giornaliera di HCQ raccomandata dall’AAO è di 5 mg/kg di peso reale. Le linee guida del 2011 suggerivano una dose massima di 6,5 mg/kg di peso ideale.

La più grande differenza tra le raccomandazioni del 2011 e quelle attuali è la necessità che i pazienti siano dosati in base al loro peso reale invece che al loro peso ideale. Le linee guida per il dosaggio del peso ideale erano basate su una serie di articoli scritti su esperimenti scientifici fatti su ratti e “alcune scimmie magre” quasi mezzo secolo fa, secondo Michael Marmor, MD, professore di oftalmologia alla Stanford University e presidente del comitato che ha rivisto le linee guida AAO nel 2016.

“Questi articoli hanno concluso che l’HCQ non si lega al tessuto grasso. Quindi, si vorrebbe misurare il suo peso effettivo nel corpo dal tessuto non grasso, che è quello che è il peso ideale, più o meno”, ha detto Marmor. Tuttavia, altre prove mostrano chiaramente che il modello di tossicità nelle scimmie che assumono a lungo termine clorochina, un farmaco simile a HCQ, provoca danni alle loro cellule che è molto diverso dalla malattia umana, ha detto.

In altre parole, gli esperimenti sugli animali possono essere potenti e utili, ma non sono la prova della malattia umana, ha detto.

“Se si leggono attentamente quei vecchi studi sull’HCQ, quello che stanno veramente mostrando è che l’HCQ si lega principalmente ai tessuti pigmentati (melanotici) e ai tessuti ghiandolari e al fegato, e questo è tutto. Non si lega molto ai muscoli, al cervello o a qualsiasi altra cosa, incluso il grasso. Non è che non si lega solo al grasso, è che non si lega a molto di niente. Quegli esperimenti non sono molto convincenti per usare il peso ideale”, ha detto Marmor. “E ora abbiamo un grande studio demografico umano che confronta il valore predittivo del dosaggio del peso reale e di quello ideale”. Conclusione: Il peso reale è migliore.”

Fino al 2011, non c’erano essenzialmente buoni studi demografici su questo farmaco a causa del numero di anni che ci vuole per accumulare tossicità e la mancanza di test sensibili come OCT per riconoscere i primi danni alla retina. Fino ad allora, l’unico modo per dimostrare la tossicità era guardare nel fundus per un occhio di bue, che ora è considerato un danno irreversibile, ha detto Marmor. Ma la situazione è ora cambiata.

Peso corporeo reale

Sulla base delle nuove prove scientifiche, che Marmor e Ronald B. Melles, MD, hanno pubblicato in JAMA Ophthalmology, era chiaro che erano necessarie nuove linee guida per il dosaggio, ha detto Marmor.

“Abbiamo avuto quasi 2.500 pazienti che hanno utilizzato il farmaco per più di 5 anni in cui abbiamo potuto documentare la tossicità con OCT così come i campi visivi e autofluorescenza in diversi pazienti. Abbiamo potuto davvero documentarla”, ha detto.

Lo studio ha mostrato che il peso corporeo reale prevedeva il rischio di tossicità meglio del peso corporeo ideale per tutti i pazienti. Inoltre, i co-autori hanno scoperto che la prevalenza di tossicità relativa al dosaggio del peso corporeo reale era indipendente dall’habitus corporeo, mentre gli individui magri dosati dal peso corporeo ideale avevano un rischio molto più alto di sviluppare tossicità.

“Quando si utilizza il peso reale per calcolare la dose, il rischio è esattamente lo stesso se si pesa 90 libbre o 250 libbre. Per me, è così che la previsione dei farmaci dovrebbe funzionare”, ha detto Marmor. “Dare meno ai pazienti pesanti calcolando la loro dose in base all’altezza non ha senso, anche se ‘più sicuro’ – diamo i farmaci per avere una dose efficace a bordo, non importa quanto pesa il paziente.”

Il dosaggio basato sul peso ideale dovrebbe essere respinto completamente perché era basato sulla vecchia scienza che è stata mal interpretata e propagata in letteratura, secondo Marmor.

“L’oftalmologia ora ha buone prove umane che mostrano una migliore previsione viene dal peso reale, e dovremmo tutti praticare la medicina basata sulle prove. Quando qualcuno arriva con una nuova serie comparabile che mostra che il peso ideale o un’altra formula è migliore, bene, cambierò. Ma dobbiamo usare le migliori prove che abbiamo”, ha detto.

Pratiche di dosaggio migliori

“Molti dei nostri pazienti sono in overdose. Uno studio del 2018 pubblicato su Arthritis Research & Therapy ha scoperto che già circa un terzo dei pazienti con indice di massa corporea normale era sovradosato con il dosaggio basato sul peso corporeo ideale. Tuttavia, quando calcolato con le linee guida di dosaggio aggiornate utilizzando il peso corporeo reale, più della metà degli individui con BMI normale erano eccessivamente dosati. Pertanto, più pazienti avranno bisogno di ridurre il dosaggio secondo le nuove linee guida”, ha detto Judy E. Kim, MD, membro del consiglio OSN Retina/Vitreous.

“Questo significa che dovremmo prendere la pratica di informare i nostri pazienti sul loro peso corporeo ad ogni visita per lo screening HCQ e calcolare il dosaggio sicuro basato sul peso corporeo reale, anche in coloro che in precedenza si pensava fossero nel range di sicurezza basato sul peso corporeo ideale. Il cambiamento dall’uso del peso corporeo ideale al peso corporeo reale rende effettivamente questo calcolo più facile da fare. Richiede anche ulteriori ricerche per trovare modi per dare ai medici promemoria coerenti per dosare accuratamente, come attraverso le cartelle cliniche elettroniche, così come la ricerca per decidere il dosaggio sicuro ed efficace”, ha detto.

Oltre al dosaggio, una lunga durata dell’uso di HCQ può mettere i pazienti ad alto rischio di sviluppare tossicità retinica. Altri fattori di rischio, come la maculopatia sottostante, la malattia renale e l’uso di tamoxifene, aumentano anche il rischio di tossicità, ha detto Kim.

Tuttavia, i fattori di rischio precedenti come l’età, la malattia epatica e l’obesità non sono stati inclusi nelle raccomandazioni riviste, ha detto.

Dare a un paziente una dose più alta del necessario per una lunga durata è il fattore di rischio più significativo per sviluppare tossicità retinica da HCQ, secondo le linee guida AAO.

Calcolare una dose corretta usando il peso reale non è difficile, ma le pillole HCQ sono disponibili solo in compresse da 200 mg. “Se un paziente ha bisogno di 265 mg di HCQ, come può essere prescritto accuratamente il farmaco per un paziente?” Chiese Marmor.

“In effetti, è molto facile perché il farmaco è lento a stabilizzarsi nel corpo, quindi non deve essere assunto nella stessa esatta dose ogni giorno. Tutto quello che si fa è calcolare la dose settimanale; in altre parole, se si desidera 265 mg al giorno, si moltiplica per sette per ottenere la dose settimanale. Poi dividi per 200, e ti dirà quante pillole devi prendere per la settimana (in questo caso nove) – è facile capire quali giorni prendere due pillole e quali uno. Se viene fuori un numero non uguale, arrotondate un giorno o l’altro. Nel nostro esempio, 5 giorni a settimana il paziente prenderebbe una compressa e 2 giorni a settimana ne prenderebbe due”, ha detto.

Un oftalmologo deve solo stabilire un livello relativamente stabile di HCQ nel sangue, quindi è “molto facile dare alle persone la dose corretta e precisa”, ha detto Marmor.

Rischi di tossicità

Secondo l’AAO, i pazienti che prendono una dose appropriata basata sul peso reale hanno un rischio inferiore all’1% di sviluppare tossicità retinica da HCQ durante i primi 5 anni di utilizzo e meno del 2% durante i primi 10 anni di utilizzo. Il rischio sale a quasi il 20% dopo 20 anni di utilizzo, ma un paziente che si presenta come normale dopo 20 anni ha solo un rischio del 4% di convertirsi in tossicità nell’anno successivo.

La retinopatia da HCQ è tipicamente asintomatica nei pazienti che sono nelle prime fasi della malattia, secondo uno studio del 2015 pubblicato sull’Indian Journal of Ophthalmology da Hemang K. Pandya, MD, e colleghi, quindi lo screening continuo dei pazienti per monitorare i segni è importante.

Tuttavia, quando la malattia avanza, può provocare un deterioramento dell’acuità visiva, della visione periferica e della visione notturna. Quando i pazienti si presentano con una classica maculopatia a occhio di bue, la malattia è solitamente avanzata e ha causato danni irreversibili, secondo lo studio.

“Quando si prende questo farmaco e lo si prende in modo sbagliato o troppo a lungo o una dose troppo alta, si sviluppa un’atrofia della macula in un modello ad anello che circonda il centro della macula inizialmente. Se continui a prenderlo e non ti fermi, continuerà a causare un danno progressivo che coinvolgerà proprio il centro della macula, simile al tipo di atrofia che si ottiene con la degenerazione maculare secca legata all’età con la forma avanzata di atrofia geografica. Simile alla AMD secca, qualsiasi danno che si ottiene a questo punto è irreversibile”, ha detto Moshfeghi.

Inoltre, il danno grave continuerà a progredire e peggiorare anche se il farmaco viene interrotto.

Pratiche di screening adeguate

A causa del danno esteso e irreversibile che può derivare dalla tossicità retinica HCQ, le pratiche di screening adeguate assumono un elevato livello di importanza.

Gli oftalmologi dovrebbero usare il test del campo visivo di Humphrey e l’OCT – e anche l’autofluorescenza del fundus, se disponibile, può aiutare – per rilevare i segni di tossicità dell’HCQ, ha detto Moshfeghi.

“La linea di fondo è, usiamo una moltitudine di test ad ogni visita. Il motivo per cui lo facciamo è perché vogliamo cercare di raccogliere i primi segni possibili di tossicità. Se hai fatto solo un test, un OCT per esempio, che è molto specifico per rilevare la tossicità, potrebbe essere che stai vedendo problemi legati all’età che sembrano solo tossicità HCQ. Oppure un test sul campo, che è molto sensibile, potrebbe non essere stato eseguito in modo affidabile. Non si vuole fermare il farmaco inutilmente perché potrebbe essere l’unico farmaco che è utile per la condizione reumatologica di quel paziente, come il lupus o l’artrite reumatoide. E, cosa più importante, il Plaquenil ha meno effetti collaterali sistemici di altri farmaci usati per il lupus, quindi c’è un vantaggio reale nell’usarlo il più a lungo possibile. Si vuole una soglia alta per dire che si dovrebbe smettere questo farmaco,” ha detto.

Inoltre, conoscendo le differenze tra i sintomi di tossicità in diverse etnie può aiutare a convalidare la tossicità HCQ e trovare segni di esso prima che provoca danni irreversibili, Brian Toy, MD, di USC Roski Eye Institute, ha detto.

Per esempio, l’imaging a campo largo deve essere usato sui pazienti asiatici oltre all’imaging a campo ridotto usato sui pazienti caucasici. I pazienti asiatici tendono ad avere una tossicità che inizia un po’ più lontano dalla fovea rispetto ai pazienti caucasici, spesso nella regione dell’arcata, quindi è necessario un test di imaging a campo largo, ha detto Toy.

“L’autofluorescenza del fundus a campo largo e l’OCT possono essere utili per rilevare la tossicità nei pazienti asiatici che possono presentare un modello pericentrale. Inoltre, è necessario un campo visivo Humphrey 24-2 oltre a un 10-2. Questo può aggiungere significativamente al tempo di prova, ma una volta che i pazienti sono detti che cosa è per, sono generalmente OK con esso,,, ha detto.

I segni possono essere mancati facilmente in pazienti asiatici se un test del campo largo non è usato, Moshfeghi ha accosentito e se gli oftalmologi non sono aggiornati con le ultime linee guida di AAO, possono non sapere il test è necessario.

“Se si fa solo ciò che è stato raccomandato in precedenza, come quello che si è imparato durante la specializzazione, il campo visivo Humphrey 10-2, esso testerà solo i 10° centrali della visione di un paziente. Se lo fai in un paziente asiatico che ha effettivamente un danno, lo mancherai molte volte. Non te l’hanno insegnato durante la specializzazione o la borsa di studio perché questa è una linea guida recente – devi fare un 24-2 invece per quei pazienti”, ha detto.

I test del campo visivo richiedono molto tempo per completare e possono essere difficili per i pazienti. Un test tradizionale 10-2 richiede almeno 15 minuti per occhio, e se si aggiunge un 24-2, un paziente sta facendo i test per un’ora o più, ha detto Marmor.

“Nel momento in cui si fa questo, le persone si stanno addormentando, sono arrabbiate, sono pronte ad uscire. Non funziona. Tuttavia, c’è una variante della prova sul campo chiamata SITA Fast. La SITA Fast richiede la metà del tempo, e anche la maggior parte delle persone con glaucoma si stanno rendendo conto che è un test altrettanto buono. Così, per i miei pazienti asiatici, faccio sia un 10-2 che un 24-2 SITA Fast; fare entrambi i campi non richiede più tempo del 10-2 standard”, ha detto Marmor.

Utilizzare le cartelle cliniche elettroniche

A causa della necessità di screening continui per i pazienti che assumono HCQ, Toy ha detto che è importante che i pazienti non siano persi per il rinvio. Una cartella medica elettronica può essere uno strumento interessante per tracciare gli screening e garantire che venga utilizzato il giusto dosaggio, ha detto.

“Il sistema ci permette di fare un registro dei pazienti che prendono l’HCQ per tenere traccia di quando devono venire per il loro screening. Penso che questo sia particolarmente utile nell’attuazione della raccomandazione dell’AAO di rinviare lo screening per i primi 5 anni, quando c’è poco rischio di sviluppare tossicità, ma non vogliamo che i pazienti siano persi per il follow-up per 10-15 anni”, ha detto Toy.

Per migliorare i tassi di screening, Toy e colleghi stanno lavorando con Cerner per migliorare i loro EMR. I programmatori stanno lavorando per includere un controllore automatico della dose nell’EMR di un paziente a cui viene prescritto l’HCQ per calcolare automaticamente la dose appropriata del farmaco in base al peso reale del paziente.

La seconda idea è quella di sviluppare un registro dei pazienti nel sistema sanitario della contea di Los Angeles che sono attualmente sotto HCQ per tenere traccia di loro per future esigenze di screening. Come il registro IRIS, questo includerebbe un cruscotto che gli oftalmologi potrebbero portare per programmare automaticamente i pazienti per futuri screening, ha detto.

“La terza cosa è standardizzare il nostro flusso di lavoro. Penso che per qualsiasi clinica, ma in particolare per la nostra clinica di contea dove abbiamo risorse limitate in termini di tecnici e attrezzature, abbiamo bisogno di ottimizzare il nostro uso delle risorse. Così abbiamo adottato un approccio di telemedicina in cui un paziente arriva per l’OCT, il test del campo visivo e la fotografia, senza vedere un fornitore in quella visita. I risultati dei test sono interpretati da uno dei nostri medici della retina, e possiamo inviare raccomandazioni sulla dose e il follow-up ai nostri colleghi di medicina,” ha detto Toy.

Toy ha detto che gli screening sarebbero valutati e appuntamenti fatti per i pazienti che stanno mostrando segni di sviluppare tossicità HCQ.

Migliori screening della retinopatia da HCQ possono essere raggiunti con una migliore educazione e una migliore comunicazione con reumatologi e internisti, ha detto Kim.

“Abbiamo bisogno di ottenere il nostro messaggio agli altri alle loro riunioni e riviste. Dobbiamo inviare lettere a loro dopo aver valutato i loro pazienti”, ha detto.

Educare i pazienti che sono a più alto rischio di tossicità sull’importanza degli esami oculistici e del follow-up può anche essere utile. Mentre il follow-up in genere non è necessario nei primi 5 anni, Kim ha detto che farà valutare i pazienti a più alto rischio, come quelli sotto tamoxifene o che hanno maculopatia o malattie renali, prima dei 5 anni raccomandati.

Malattia progressiva

Nuovi dati presentati da Marmor al meeting di quest’anno dell’Association for Research in Vision and Ophthalmology mostrano che una volta che un paziente ha un danno all’epitelio pigmentato retinico (RPE) da tossicità HCQ, la malattia non smetterà mai di progredire. Per i pazienti con tossicità precoce, prima che si osservi un occhio di bue, la malattia si stabilizzerà e il rischio di perdita visiva è basso. Il farmaco può essere interrotto e tutto andrà bene, ha detto.

“Ma una volta che c’è un danno al RPE, una volta che c’è qualche evidenza di un occhio di bue, quei pazienti non smettono mai di peggiorare, e questo era qualcosa che non ci aspettavamo. Pensavamo che ci sarebbero voluti alcuni anni, ma non è stato così. È una malattia progressiva. Qualcosa è destabilizzato, e non smette mai di peggiorare”, ha detto Marmor.

La tossicità dell’HCQ può essere evitata utilizzando una dose adeguata e uno screening corretto, ha detto.

“La retinopatia Bull’s-eye è un flagello che dovrebbe essere eliminato insieme alla lebbra e al vaiolo. Se stai facendo uno screening delle persone, non dovresti mai vederla. È un danno grave”, ha detto Marmor. – di Robert Linnehan

• Jorge AM, et al. Arthritis Res Ther. 2018;doi:10.1186/s13075-018-1634-8.
• Marmor MF, et al. Ophthalmology. 2016;doi:10.1016/j.ophtha.2016.01.058.
• Melles RB, et al. JAMA Ophthalmol. 2014;doi:10.1001/jamaophthalmol.2014.3459.
• Melles RB, et al. Ophthalmology. 2015;doi:10.1016/j.ophtha.2014.07.018.
• Modi YS, et al. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;doi:10.3928/23258160-20160229-02.
• Pandya HK, et al. Indian J Ophthalmol. 2015;doi:10.4103/0301-4738.167120.
• Pham B, et al. Progressione a lungo termine della retinopatia da idrossiclorochina fuori dal farmaco. Presentato a: Association for Research in Vision and Ophthalmology annual meeting; 29 aprile-3 maggio 2018; Honolulu.
• Saurabh K, et al. Indian J Ophthalmol. 2018;doi:10.4103/ijo.IJO_787_17.

• Per ulteriori informazioni:
• Judy E. Kim, MD, può essere raggiunto al Medical College of Wisconsin, 925 N. 87th St, Milwaukee, WI 53226; email: [email protected].
• Michael Marmor, MD, può essere raggiunto presso Byers Eye Institute, 2452 Watson Court, Palo Alto, CA 94303-3216; email: [email protected].
• Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA, può essere raggiunto presso USC Roski Eye Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, 1450 San Pablo St, 4th Floor, Los Angeles, CA 90033; email: [email protected].
• Brian Toy, MD, può essere raggiunto presso Keck Medicine of USC, Ophthalmology, HC4 4900 1450 San Pablo St., Health Sciences Campus, Los Angeles, CA 90033; email: [email protected].

Disclosures: Kim, Marmor, Moshfeghi e Toy non riportano alcuna divulgazione finanziaria rilevante.

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