Metformina-Induced Hepatotoxicity

Metformina è il farmaco antidiabetico orale di prima scelta per il diabete di tipo 2 e attualmente il più consumato. Anche se l’intolleranza gastrointestinale è frequente, l’epatotossicità indotta dalla metformina è rara. Sono stati riportati meno di 10 casi (1). In tutti questi casi, la metformina era associata all’assunzione concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici. Presentiamo quello che riteniamo possa essere il primo caso documentato di epatotossicità dovuta alla metformina senza interferenze di altri farmaci.

Un uomo di 61 anni è stato ammesso in ospedale con una storia di 3 giorni di ittero indolore. Non aveva una storia di malattia del fegato o di abitudini tossiche e ha negato il consumo precedente di farmaci o prodotti erboristici, ma aveva assunto metformina (1.700 mg/giorno per 6 settimane) dopo la diagnosi di diabete di tipo 2.

I test di laboratorio hanno mostrato un modello misto di danno epatico (bilirubina totale 2,9 mg/dL, bilirubina diretta 2,4 mg/dL, aspartato aminotransferasi 290 unità/L, alanina aminotransferasi 861 unità/L, γ-glutamiltransferasi 861 unità/L e fosfatasi alcalina 622 unità/L). Il rapporto internazionale normalizzato e la conta degli eosinofili erano normali. Il work-up diagnostico ha escluso l’epatite virale A, B e C, così come la malattia epatica autoimmune e metabolica (anticorpi antinucleari negativi, anticorpi antimitocondriali, anticorpi muscolari lisci, anticorpi microsomici anti fegato/rene; ceruloplasmina normale, α-1 antitripsina, rame). L’ecografia addominale e la colangio-MRI non hanno mostrato alcun reperto patologico. Il paziente ha rifiutato una biopsia epatica. Dopo la sospensione della metformina, le condizioni cliniche del paziente sono progressivamente migliorate e gli enzimi epatici si sono normalizzati in 30 giorni. È stato dimesso con le sole raccomandazioni di modificare il suo stile di vita.

Sei settimane dopo la dimissione, il paziente ha nuovamente sviluppato malessere, nausea e ittero 24 ore dopo aver deciso da solo di prendere una dose di 850 mg di metformina. Gli esami di laboratorio hanno mostrato bilirubina totale 4,8 mg/dL, bilirubina diretta 3,8 mg/dL, AST 237 unità/L, ALT 764 unità/L, GGT 3.318 unità/L, e ALP 622 unità/L. I continui test di laboratorio hanno mostrato un miglioramento progressivo, raggiungendo valori normali in 4 settimane. Da allora è stato trattato con gliclazide a rilascio modificato (60 mg/giorno) e rimane asintomatico con un buon controllo metabolico (HbA1c 6,8%).

La diagnosi di epatotossicità rimane difficile a causa della mancanza di marcatori affidabili da utilizzare nella pratica clinica generale. Nel nostro paziente, l’esclusione di altre alternative diagnostiche, la sequenza temporale con rechallenge involontario positivo e l’assenza di altri farmaci supportano in modo convincente la diagnosi di danno epatico indotto dalla metformina.

Le scale cliniche possono aggiungere coerenza al processo diagnostico traducendo il sospetto di epatotossicità in un punteggio quantitativo. Lo strumento CIOMS/RUCAM (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (2) è attualmente considerato il miglior metodo per valutare la causalità nell’epatotossicità indotta da farmaci e stabilisce le seguenti percentuali: ≤1 relazione esclusa, 1-2 improbabile, 3-5 possibile, 6-8 probabile, >8 altamente probabile. Il nostro paziente ha ottenuto 13 punti, il che indica una diagnosi certa o molto probabile di tossicità epatica indotta dalla metformina.

La metformina non è considerata intrinsecamente epatotossica. Infatti, la metformina può essere benefica nei pazienti con malattia non alcolica del fegato grasso (1) ed epatite cronica C (3). La metformina è controindicata solo nei pazienti con cirrosi avanzata perché aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica (4). Tuttavia, data la crescente prevalenza del diabete di tipo 2 e l’espansione delle indicazioni per la metformina (5), è importante che i medici siano attenti al verificarsi di effetti collaterali rari ma potenzialmente gravi di questo farmaco, come l’epatotossicità idiosincratica.

• © 2012 dell’American Diabetes Association.