Metamizolo versus ibuprofene a casa dopo un day surgery: protocollo di studio per uno studio randomizzato controllato

Disegno dello studio

Questo è uno studio in doppio cieco, controllato e non-inferiorità avviato dallo sperimentatore. Lo studio viene eseguito in conformità con la Dichiarazione di Helsinki ed è stato approvato dal comitato etico del JESSA Hospital Hasselt (numero di registrazione 15.105/pijn15.02) e dalla European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials (EudraCT Number 2015-003987-35). Il consenso informato sarà ottenuto da tutti i partecipanti. La relazione finale seguirà le linee guida CONSORT 2010 e l’estensione agli studi di non inferiorità.

Popolazione

Pazienti adulti consecutivi sottoposti a chirurgia elettiva delle emorroidi, a chirurgia artroscopica della spalla o del ginocchio o a riparazione dell’ernia inguinale in un ambiente diurno saranno informati dello studio durante la visita preoperatoria dal chirurgo e sarà loro fornito un foglio informativo per i pazienti.

I pazienti saranno valutati per l’ammissibilità all’arrivo in ambulatorio. I criteri di ammissibilità dettagliati sono elencati nella tabella 1. Lo scopo, le procedure e i potenziali rischi e benefici dello studio saranno spiegati accuratamente a tutti i partecipanti che soddisfano i criteri di ammissibilità da un medico residente addestrato o da un infermiere dello studio. Se interessato, un consenso informato scritto sarà ottenuto da ogni partecipante prima della randomizzazione. I partecipanti potranno ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza conseguenze per la terapia. Questo studio sarà eseguito in un istituto ad alto volume (JESSA Hospital, Hasselt, Belgio). Sulla base del numero di procedure selezionate eseguite annualmente nell’ospedale JESSA, si stima che la sperimentazione sarà eseguita dal 28 gennaio 2016 al gennaio 2017, compresi l’arruolamento e il follow-up.

Interventi

Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, i pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 a uno dei due gruppi di studio: una combinazione di metamizolo e paracetamolo (MP) o una combinazione di ibuprofene e paracetamolo (IP). I pazienti nel gruppo MP (braccio sperimentale) saranno istruiti ad assumere metamizolo 1 g per via orale tre volte al giorno per 4 giorni e i pazienti nel gruppo IP (braccio di controllo) saranno istruiti ad assumere ibuprofene 600 mg per via orale tre volte al giorno per 4 giorni. Tutti i pazienti saranno anche trattati con paracetamolo 1 g per via orale quattro volte al giorno durante l’intero periodo di studio. La prima dose di farmaco dello studio (metamizolo e paracetamolo (MP) o ibuprofene e paracetamolo (IP) sarà data 30 minuti prima dell’intervento. Il farmaco di salvataggio consiste in tramadolo 50 mg per via orale e sarà preso fino a tre volte al giorno solo se il sollievo dal dolore non fosse soddisfacente con il farmaco di studio. I pazienti saranno istruiti a prendere i loro farmaci di studio come prescritto e sarà fornito loro un programma dettagliato dei farmaci. Inoltre, saranno chiamati per telefono ogni giorno e gli sarà chiesto se hanno preso il loro farmaco di prova come prescritto.

Perioperatorio

Tutti i pazienti programmati per una procedura artroscopica della spalla riceveranno un blocco interscalenico preoperatorio.

Inoltre, l’anestesia generale sarà indotta con alfentanil 10 mcg/kg IV sufentanil 0.15 mcg/kg e propofol 2 mg/kg IV. I pazienti sottoposti a chirurgia artroscopica della spalla o a riparazione laparoscopica dell’ernia inguinale riceveranno anche rocuronio 20-40 mg prima dell’intubazione endotracheale. Una maschera laringea sarà inserita in tutti gli altri pazienti. L’anestesia sarà mantenuta con sevoflurano in una miscela di 50:50 aria/ossigeno. Prima della fine dell’intervento, tutti i pazienti riceveranno ondansetron 4 mg IV. Inoltre, l’infiltrazione della ferita con anestesia locale (bupivacaina 0,5%) sarà eseguita in tutti i pazienti tranne quelli che ricevono un blocco interscalenico. La durata dell’intervento sarà registrata.

Post-operatorio, tutti i pazienti saranno trattati con successive iniezioni in bolo di piritramide 2 mg per via endovenosa fino al raggiungimento di una scala di valutazione numerica (NRS) ≤3 nella Post-Anaesthesia Care Unit (PACU). Prima della dimissione dall’ospedale, i pazienti riceveranno il farmaco dello studio e le istruzioni per l’uso. I criteri di abbandono sono complicazioni chirurgiche che portano a un nuovo intervento chirurgico o a un ricovero ospedaliero imprevisto.

Misure di risultato

Le misure di risultato saranno valutate al basale e per telefono al giorno 0, 1, 2, 3, 4, 7, 14 e 28 dopo l’intervento. Diversi tentativi in tempi diversi saranno ripetuti in caso di un primo tentativo di chiamata non riuscito. Saranno valutati i risultati nei campi del dolore, del QOR, della conformità ai farmaci dello studio e della soddisfazione del paziente (Fig. 1).

Primary outcome measures

Primary endpoints are:

1. Intensità media del dolore postoperatorio misurata da una scala di valutazione numerica a 11 punti (NRS; dove 0 = nessun dolore, e 10 = il peggior dolore immaginabile) al giorno postoperatorio 1.

2. Profilo QOR misurato dall’indice di recupero funzionale (FRI), l’indice di recupero chirurgico globale (GSR) a 1 voce e il questionario europeo a 5 dimensioni sulla qualità della vita (EQ-5D) nei giorni 1, 2, 3, 4, 7, 14 e 28 dopo l’intervento.

   • Il comodo indice GSR, anch’esso convalidato, rappresenta un’unica domanda sulla misura in cui i pazienti si considerano recuperati dall’intervento (0-100 %).

   • Il FRI è uno strumento basato su un questionario sviluppato specificamente per valutare la QOR funzionale post-dimissione dopo un day surgery e comprende 14 voci raggruppate sotto tre fattori (dolore e attività sociale, attività degli arti inferiori e attività fisica generale).

   • L’EQ-5D a 5 dimensioni è uno strumento non specifico per la malattia, sviluppato per descrivere e valutare la qualità della vita legata alla salute ed è già stato utilizzato per valutare la qualità di recupero intermedia (4 giorni) e tardiva (da 2 settimane a 6 mesi) dopo la day surgery.

Misure di outcome secondarie

Saranno valutati anche i seguenti outcome (vedi anche Fig. 1):

• Intensità del dolore postoperatorio al movimento e al riposo misurata con una scala di valutazione numerica a 11 punti (NRS; dove 0 = nessun dolore e 10 = il peggior dolore immaginabile) alla dimissione e il giorno 1, 2, 3, 4, 7, 14 e 28 dopo l’intervento.

• Intensità media del dolore postoperatorio misurata da una scala di valutazione numerica a 11 punti (NRS; dove 0 = nessun dolore e 10 = peggior dolore immaginabile) al giorno 0, 2, 3, 4, 7, 14 e 28 postoperatorio.

• Aderenza ai farmaci dello studio al giorno 1, 2, 3 e 4 postoperatorio.

  • Definizione conformità: piena conformità: uso dell’analgesia come prescritto “Sì”, nessuna conformità: uso dell’analgesia come prescritto “No”.

• Effetti avversi dei farmaci di studio (cioè pirosi, segni di agranulocitosi o trombocitopenia)

• Consumo totale post-operatorio di piritramide per via endovenosa al PACU (milligrammi)

• Uso di farmaci di soccorso (tramadolo a casa) al giorno 1, 2, 3 e 4 post-operatorio (sì/no).

• Soddisfazione per i farmaci dello studio, l’intervento e l’assistenza ospedaliera e il follow-up telefonico misurato al settimo giorno postoperatorio con una scala di valutazione numerica a 11 punti (NRS).

Misure di valutazione di base

Oltre alle misure di esito primario e secondario, il ricercatore registrerà anche l’età dei partecipanti: età, sesso, indice di massa corporea (BMI), classificazione ASA, stato lavorativo, livello di istruzione più alto, paura della procedura chirurgica (utilizzando un questionario di paura chirurgica a 8 voci), dolore preoperatorio (il punteggio NRS al basale), dolore previsto (punteggio NRS), GSR al basale, FRI e EQ-5D, e la storia di chirurgia (correlata).

Valutazione della sicurezza

Tutti i possibili effetti avversi (AE) dei farmaci dello studio saranno spiegati accuratamente a tutti i pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità. Tutti i partecipanti saranno interrogati sugli eventi avversi ad ogni telefonata (giorno 1, 2, 3, 4, 7, 14 e 28 dopo l’intervento). Ai pazienti verrà chiesto specificamente se hanno sperimentato nausea e vomito post-operatorio, pirosi o mal di stomaco, costipazione, anafilassi, febbre, brividi, afte, mal di gola o segni di infezione, petecchie e diatesi emorragica. Inoltre, i pazienti sono istruiti a contattare immediatamente un assistente di ricerca per telefono se sperimentano segni moderati o gravi di infezione e/o diatesi emorragica. Verrà quindi eseguito un emocromo completo per escludere leucopenia, anemia e trombocitopenia e i farmaci della sperimentazione verranno ritirati dal paziente. Un tale evento sarà riportato come un evento avverso serio (SAE).

Randomizzazione e cecità

I partecipanti saranno assegnati in modo casuale al gruppo MP o al gruppo IP utilizzando una sequenza di assegnazione casuale generata dal computer, creata dallo statistico dello studio. La randomizzazione sarà stratificata per il tipo di chirurgia. Ogni paziente riceverà un numero unico di test randomizzato corrispondente al farmaco specificato, secondo l’assegnazione del gruppo. La lista di randomizzazione rimane presso lo statistico dello studio e la farmacia dell’ospedale per tutta la durata dello studio. Quindi, i pazienti che partecipano allo studio, i medici curanti, i ricercatori che dispensano i farmaci e valutano gli esiti (cioè quattro medici residenti addestrati e un’infermiera dello studio) e i gestori dei dati saranno in cieco per l’assegnazione del gruppo. Per la cecità del farmaco in esame, le compresse di metamizolo e le compresse di ibuprofene saranno rese visivamente simili. Inoltre, la farmacia dell’ospedale confezionerà i farmaci dello studio in contenitori blister identici. Ogni contenitore sarà numerato secondo la lista di randomizzazione. Solo gli eventi avversi (AEs) che sono considerati gravi, inaspettati e almeno possibilmente collegati al farmaco dovranno essere smascherati.

Dimensione del campione

Le misure dell’esito primario sono l’intensità media del dolore postoperatorio misurata da una scala di valutazione numerica a 11 punti (NRS) il primo giorno postoperatorio e il profilo QOR. Poiché il profilo QOR è fortemente influenzato dall’intensità del dolore postoperatorio, il calcolo della dimensione del campione sarà basato sull’intensità del dolore postoperatorio prevista. Sulla base di studi precedenti, assumiamo una deviazione standard dei punteggi NRS di 2,5 il primo giorno postoperatorio e di 1,7 il quarto giorno postoperatorio. Una differenza nel punteggio medio NRS di 1 punto o meno è considerata non-inferiore. Pertanto, il presente studio deve avere il potere di rilevare una differenza di più di 1 punto per rifiutare l’ipotesi nulla che il potere analgesico di una combinazione di metamizolo e paracetamolo sia inferiore rispetto a una combinazione di ibuprofene e paracetamolo. Sulla base di queste ipotesi, avremo bisogno di 78 pazienti in ogni gruppo per avere una potenza di almeno l’80% (β = 0,2). Per determinare la non inferiorità, calcoleremo gli intervalli di confidenza al 95% per la differenza negli endpoint primari. La dimensione del campione sarà gonfiata a 100 partecipanti per gruppo (200 in totale) per tenere conto di una possibile perdita del 22% al follow-up.

Gestione dei dati e analisi statistica

I dati dei partecipanti saranno registrati in libretti individuali. I dati codificati e spersonalizzati saranno inseriti in un questionario basato sul web (Questback) e poi esportati in SPSS versione 21 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). L’accesso al database sarà limitato al team di ricerca autorizzato. Le informazioni di studio dei partecipanti non saranno rilasciate al di fuori dello studio senza il permesso scritto del partecipante.

Tutti gli endpoint primari e secondari saranno analizzati in base al protocollo secondo un disegno di non inferiorità. Come analisi di sensibilità, confronteremo questi risultati con un’analisi intention-to-treat. I dati saranno presentati come valori medi +/- SD, numeri (n) e percentuali (%). I valori P < 0,05 saranno considerati statisticamente significativi. I valori basali mancanti saranno imputati utilizzando l’imputazione multipla. Il numero di imputazioni sarà impostato su 10. Per determinare la non-inferiorità per la differenza nel punteggio NRS il primo giorno dopo l’intervento, calcoleremo intervalli di confidenza al 95%. I profili QOR saranno valutati utilizzando modelli misti lineari, tenendo conto del tempo, del tipo di intervento e dell’assegnazione del gruppo. Le differenze tra i gruppi sugli esiti secondari saranno analizzate utilizzando il test t di Student per gli esiti continui, ad eccezione dei punteggi del dolore, poiché questi sono spesso fortemente distorti. Per questi risultati, useremo il test Mann-Whitney U. Tutte le variabili categoriche saranno confrontate usando il test del χ2 di Pearson. Per l’analisi multivariata saranno valutati i seguenti potenziali confondenti: paura chirurgica, dolore preoperatorio (NRS al basale), dolore previsto, FRI al basale e EQ-5D, età, sesso, stato di lavoro, livello di istruzione, classificazione ASA, BMI, storia di chirurgia correlata, tipo di chirurgia e durata della chirurgia. Inoltre, i cambiamenti nei punteggi QOR nel tempo nel periodo postoperatorio saranno analizzati utilizzando modelli misti lineari e useremo la regressione logistica per esplorare i possibili predittori del QOR. Tutte le analisi saranno eseguite utilizzando SPSS versione 21.

Monitoraggio

Comitato di monitoraggio dei dati (DMC)

Il compito principale del DMC è il monitoraggio della sicurezza. Qualsiasi SAE o sospetta reazione avversa seria inattesa che possa produrre disabilità o deformità è un’indicazione per organizzare una riunione del DMC. I membri del DMC sono (1) il capo del dipartimento di ematologia del JESSA Hospital Hasselt e (2) lo statistico primario della sperimentazione. Il parere del DMC sarà notificato dal comitato di ricerca al comitato etico del JESSA Hospital Hasselt che ha approvato il protocollo. Le analisi intermedie non saranno eseguite dal DMC per mitigare possibili distorsioni e preservare l’integrità dello studio.

Procedure per la registrazione e la segnalazione degli eventi avversi

Gli eventi avversi (AE) saranno registrati e saranno valutate la gravità e la relazione con la partecipazione allo studio. I dati SAE saranno raccolti e gestiti dal DMC.