Negli ultimi 15 anni è diventato evidente che negli uomini l’estradiolo è responsabile di una serie di effetti originariamente attribuiti al testosterone. L’estradiolo ha un ruolo importante nel guadagno e nel mantenimento della massa ossea, nella chiusura delle epifisi e nel feedback sulla secrezione di gonadotropine. Questo fatto è diventato particolarmente evidente negli uomini con deficit di aromatasi. L’aromatasi è l’enzima responsabile della conversione degli androgeni in estrogeni. Gli uomini con carenza di estrogeni causata da una mutazione nel gene CYP19 soffrono di bassa densità minerale ossea (BMD) e di epifisi non fuse, e hanno alti livelli di gonadotropina e testosterone. L’eccesso di estrogeni a sua volta è stato associato alla chiusura prematura delle epifisi, ginecomastia e bassi livelli di gonadotropina e testosterone. Abbassare i livelli di estrogeni negli uomini è emerso, di conseguenza, come un potenziale trattamento per una serie di disturbi tra cui pubertas praecox, l’andropausa (indicato anche come ipogonadismo tardivo) e ginecomastia. Gli inibitori dell’aromatasi si sono dimostrati sicuri, convenienti ed efficaci per il trattamento del cancro al seno sensibile agli ormoni nelle donne, anche se il loro uso è associato a un modesto aumento del riassorbimento osseo. Questa revisione discuterà i potenziali obiettivi e le prove per l’uso degli inibitori dell’aromatasi negli uomini e aggiunge dati più recenti al testo di una precedente revisione su questo argomento.
Metabolismo degli estrogeni negli uomini
L’aromatasi, nota anche come estrogeno sintetasi, è l’enzima chiave nella biosintesi degli estrogeni. L’enzima, localizzato nel reticolo endoplasmatico della cellula che produce estrogeni, è codificato dal gene CYP19A1. Questo gene è un membro della famiglia dei geni CYP, che codifica una classe di enzimi attivi nell’idrossilazione di sostanze endogene ed esogene. Il gene CYP19A1 è localizzato sul cromosoma 15 e comprende nove esoni; il codone di inizio della traduzione si trova sull’esone 2. La trascrizione del gene dell’aromatasi è regolata da diversi promotori specifici del tessuto. Questi promotori sono sotto l’influenza di diversi ormoni e fattori di crescita come le gonadotropine (promotore gonadico II) e l’interleuchina-6, l’interleuchina-11 e il fattore di necrosi tumorale-a (promotore adiposo/osseo I.4; per la revisione vedi ). L’attività dell’aromatasi è stata dimostrata non solo nelle gonadi e nella placenta, ma anche nel cervello, nel tessuto grasso, nei muscoli, nei capelli, nelle ossa e nel tessuto vascolare. Viene sintetizzato dal testosterone o dall’estrone attraverso l’aromatasi o la 17β-idrossisteroide deidrogenasi, rispettivamente. Il tasso di produzione totale di estradiolo nel maschio umano è stato stimato in 35-45 μg (0,130-0,165 μmol) al giorno, di cui circa il 20% è prodotto direttamente dai testicoli. Circa il 60% dell’estradiolo circolante deriva dalla secrezione testicolare diretta o dalla conversione degli androgeni testicolari. La frazione rimanente deriva dalla conversione periferica degli androgeni surrenali. La concentrazione plasmatica media di estradiolo negli uomini è solo circa 1/200 della concentrazione plasmatica media di testosterone ed è paragonabile ai livelli di estradiolo trovati nelle donne nella prima fase follicolare del ciclo mestruale.
Fenotipo del deficit e dell’eccesso di aromatasi
Ad oggi, sono stati descritti otto maschi con deficit di aromatasi: sette adulti e un neonato. I livelli di estradiolo in questi maschi erano estremamente bassi. Tutti gli uomini adulti con deficit di aromatasi hanno dimostrato una massa ossea notevolmente bassa ed epifisi non fuse che portano ad una crescita lineare in età adulta e ad una lunghezza del corpo superiore alla media. Le dimensioni del testicolo in questi uomini variavano da micro- a macroorchidismo e i livelli plasmatici di testosterone variavano approssimativamente in accordo con le dimensioni del testicolo. I livelli di ormone luteinizzante (LH) erano normali o elevati. Quattro uomini erano infertili, in uno più giovane la fertilità maschile non è stata descritta. Due uomini con deficit di aromatasi avevano un fratello che soffriva anche di infertilità nonostante un genotipo di aromatasi normale, suggerendo una seconda condizione non correlata. Una volta trattati con estradiolo, le epifisi si sono chiuse, la BMD è aumentata e i disturbi del profilo lipidico sono migliorati nella maggior parte di questi pazienti.
D’altra parte, sono stati riportati diversi casi, per lo più familiari, di eccesso di aromatasi. Il quadro clinico consiste in ginecomastia, crescita accelerata e maturazione ossea prematura a causa dell’eccessiva sintesi periferica di estrogeni. Stratakis et al. hanno descritto una famiglia con sindrome da eccesso di aromatasi in cui la sindrome sembrava essere causata da un’espressione inappropriatamente elevata di un primo esone alternativo. Shozu et al. hanno descritto un padre e suo figlio e un paziente non correlato con eccesso di aromatasi causato da un riarrangiamento cromosomico, che ha posto il gene dell’aromatasi adiacente a promotori criptici. Come risultato, una quantità inappropriata di aromatasi è stata espressa nel tessuto adiposo dei soggetti affetti.
Questi casi illustrano l’importante contributo degli estrogeni alla salute maschile e identificano le possibili indicazioni e i rischi del trattamento con inibitori dell’aromatasi negli uomini. Gli inibitori dell’aromatasi possono essere usati per trattare o prevenire la ginecomastia. Possono essere usati per aumentare la secrezione di gonadotropine e quindi stimolare la funzione delle cellule di Leydig e Sertoli. Gli inibitori dell’aromatasi possono essere usati per prevenire o ritardare la chiusura epifisaria e quindi aumentare l’altezza dell’adulto. Una delle principali preoccupazioni dell’inibizione dell’aromatasi è il possibile effetto dannoso sulla mineralizzazione ossea.
Inibitori dell’aromatasi
Gli inibitori dell’aromatasi sono classificati come steroidei o non steroidei, o come prima, seconda o terza generazione. Gli inibitori steroidei come il formestane e l’exemestane inibiscono l’attività dell’aromatasi imitando il substrato androstenedione. Gli inibitori enzimatici non steroidei come l’anastrozolo e il letrozolo inibiscono l’attività dell’enzima legandosi al ferro eme dell’enzima. Gli inibitori dell’aromatasi di prima generazione come l’aminoglutetimide sono relativamente deboli e aspecifici; possono anche bloccare altri enzimi steroidogenici che richiedono un’integrazione di steroidi surrenali. Gli inibitori di terza generazione come il letrozolo e l’anastrozolo sono potenti e non inibiscono gli enzimi correlati. Sono ben tollerati e, a parte i loro effetti sul metabolismo degli estrogeni, il loro uso non sembra essere associato a importanti effetti collaterali nelle donne in postmenopausa. Anche se l’inibizione dell’aromatasi da parte dell’anastrozolo e del letrozolo è riportata vicino al 100%, la somministrazione di questi inibitori agli uomini non sopprime completamente i livelli plasmatici di estradiolo. Negli uomini gli inibitori dell’aromatasi di terza generazione diminuiscono il rapporto medio estradiolo/testosterone nel plasma del 77%. Questo risultato è probabilmente legato alle alte concentrazioni plasmatiche di testosterone, un importante precursore della sintesi dell’estradiolo negli uomini adulti. Poiché l’inibizione dell’aromatasi è dose dipendente, è stato suggerito che l’aromatasi è meno soppressa nel testicolo rispetto al tessuto adiposo e muscolare, spiegando l’efficacia incompleta dell’inibizione dell’aromatasi negli uomini. L’attività dell’aromatasi è elevata nei testicoli e il rapporto molare tra testosterone e letrozolo è molto più alto nei testicoli rispetto al tessuto adiposo e muscolare. Quando la sintesi testicolare di testosterone ed estradiolo è soppressa e il testosterone è somministrato esogenamente in combinazione con letrozolo, tuttavia, il rapporto estradiolo/testosterone è soppresso dall’81%, che è solo marginalmente diverso dalla soppressione di questo rapporto negli uomini intatti dopo il trattamento con letrozolo. Questa soppressione incompleta può essere considerata vantaggiosa perché previene un’eccessiva riduzione dei livelli di estrogeni negli uomini e i possibili effetti avversi associati. Nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario, l’uso a lungo termine di potenti inibitori dell’aromatasi riduce i livelli di estradiolo circolanti dell’88% ed è associato a effetti avversi sull’osso. A causa dei livelli di estrogeni molto più alti negli uomini trattati, resta da determinare se questo vale anche per gli uomini.
Effetti dell’inibizione dell’aromatasi sul rilascio dell’ormone luteinizzante e sulla produzione di testosterone
È ben noto da prove sperimentali e da osservazioni cliniche che l’estradiolo ha potenti effetti sul rilascio di gonadotropine negli uomini. La modulazione dei livelli plasmatici di estradiolo all’interno del range fisiologico maschile è associata a forti effetti sui livelli plasmatici di LH attraverso un effetto a livello della ghiandola pituitaria. Abbassare i livelli di estradiolo, somministrando un inibitore dell’aromatasi, è associato ad un aumento dei livelli di LH, ormone follicolo-stimolante (FSH) e testosterone. Gli inibitori dell’aromatasi, quindi, sono stati suggeriti come strumento per aumentare i livelli di testosterone negli uomini con bassi livelli di testosterone. A causa della loro modalità d’azione, l’uso degli inibitori dell’aromatasi è limitato agli uomini con almeno qualche funzione residua dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Pertanto gli inibitori dell’aromatasi sono stati testati in uomini più anziani che soffrono del cosiddetto ipogonadismo tardivo o di una parziale carenza di androgeni. L’invecchiamento negli uomini è associato a un graduale declino dei livelli di testosterone totale e libero come risultato di una disfunzione testicolare e ipotalamica combinata. Il declino dei livelli di testosterone è stato implicato nella patogenesi della fragilità fisica negli uomini anziani. Il trattamento con androgeni, quindi, è stato raccomandato per gli uomini anziani con segni e sintomi di carenza di androgeni e livelli di testosterone plasmatico inequivocabilmente bassi.
Gli inibitori dell’aromatasi possono essere un’alternativa interessante per la sostituzione tradizionale del testosterone negli uomini anziani perché questi composti possono essere somministrati per via orale una volta al giorno e possono risultare in profili fisiologici di testosterone 24 ore. Inoltre, l’uso improprio degli inibitori dell’aromatasi è improbabile poiché i livelli di testosterone non saranno stimolati a livelli decisamente sovrafisiologici. Un piccolo studio controllato ha dimostrato che l’anastrozolo in una dose di 1 mg al giorno per 12 settimane porta al raddoppio del livello medio di testosterone biodisponibile negli uomini anziani. Uno studio più recente ha anche mostrato un effetto moderato ma significativo dell’inibizione dell’aromatasi sui livelli di estradiolo e testosterone negli uomini anziani. Il trattamento con atamestane 100 mg una volta al giorno ha portato a un aumento del 40% dei livelli di testosterone totale dopo 36 settimane. Tuttavia, non sono stati osservati effetti benefici sulla forza muscolare, sulla composizione corporea o sulla qualità della vita. Un simile aumento dei livelli di testosterone in assenza di effetti sulla composizione corporea e sulla forza è stato riportato in uno studio, in cui uomini anziani con livelli borderline bassi di testosterone sierico sono stati trattati con anastrozolo durante 1 anno. C’è una serie di possibili spiegazioni per la mancanza di un chiaro effetto del trattamento. Prima di tutto, il numero di soggetti studiati era relativamente piccolo. Inoltre, i livelli medi di testosterone al basale nei gruppi trattati erano in, o solo leggermente al di sotto, dell’intervallo normale per i giovani uomini adulti e l’aumento relativo dei livelli di testosterone potrebbe essere stato troppo piccolo. È stato suggerito che gli uomini con i livelli basali di testosterone più bassi beneficiano maggiormente della sostituzione del testosterone. Infine, i livelli diminuiti di estradiolo possono aver influenzato il previsto aumento della massa corporea magra. Queste osservazioni delineano una seria limitazione dell’uso degli inibitori dell’aromatasi negli uomini anziani; l’effetto stimolante sui livelli di testosterone può essere troppo debole, specialmente negli uomini con i livelli di testosterone basali più bassi che potenzialmente beneficerebbero di più.
Effetti dell’inibizione dell’aromatasi negli uomini obesi
L’aromatizzazione periferica degli androgeni è potenziata nei soggetti con un indice di massa corporea aumentato. Gli uomini massicciamente obesi mostrano concentrazioni plasmatiche di estradiolo marcatamente aumentate e basse concentrazioni di testosterone. In tre piccoli studi, il letrozolo o il testolattone sono stati somministrati a uomini morbosamente obesi per migliorare i loro livelli di testosterone. Il trattamento ha portato alla normalizzazione dei livelli di testosterone in tutti i soggetti, con una concomitante soppressione dei livelli originariamente aumentati di estradiolo. Questa normalizzazione del rapporto estradiolo/testosterone potrebbe essere un vantaggio, a causa degli effetti soppressivi del testosterone sull’espressione del recettore degli estrogeni β, che di per sé, in presenza di alti livelli di estradiolo, può sopprimere l’espressione di GLUT-4, portando a insensibilità all’insulina. Un caso di studio descrive un uomo morbosamente obeso infertile, che dopo un trattamento simile con anastrozolo ha mostrato un asse ipofisi-testicolo normalizzato, spermatogenesi e fertilità. Tuttavia, i livelli di testosterone miglioreranno anche con la perdita di peso, che è l’intervento di scelta per gli uomini obesi con o senza bassi livelli di testosterone.
Effetti dell’inibizione dell’aromatasi sul rilascio dell’ormone follicolo-stimolante e sulla spermatogenesi
Anche se il rilascio di FSH è principalmente sotto il controllo dell’inibina, l’estradiolo circolante ha un effetto sostanziale sui livelli di FSH negli uomini. L’inibizione dell’aromatasi provoca un aumento di tre volte dei livelli di FSH negli uomini eugonadici e può potenzialmente stimolare la produzione di sperma. Studi precedenti che utilizzavano tamoxifene o clomifene per aumentare i livelli di FSH non hanno mostrato prove inequivocabili dell’efficacia di questo approccio. Studi non controllati utilizzando anastrozolo, testolattone o letrozolo hanno mostrato alcune prove di un effetto positivo sulla concentrazione e la motilità dello sperma. Tuttavia, uno studio crossover in doppio cieco con testolattone non ha mostrato un miglioramento significativo della qualità dello sperma in uomini con oligospermia. Più recentemente, uno studio in cui l’anastrozolo è stato aggiunto al trattamento con tamoxifene in uomini con oligoastenoteratozoospermia idiopatica e un rapporto testosterone/estradiolo diminuito dopo il trattamento con il solo tamoxifene ha indicato un aumento del tasso di gravidanza rispetto al gruppo senza l’aggiunta dell’inibitore dell’aromatasi. Infine, il pretrattamento con inibitori dell’aromatasi è stato descritto per portare a risultati positivi di estrazione dello sperma testicolare in pazienti con sindrome di Klinefelter con basse concentrazioni di testosterone al pretrattamento: gli uomini dai cui testicoli sono stati recuperati gli spermatozoi hanno mostrato livelli di testosterone e rapporti testosterone su estradiolo più elevati dopo il trattamento rispetto agli uomini in cui non è stato possibile ottenere spermatozoi, mentre i livelli di testosterone, LH e FSH non hanno predetto il risultato del trattamento.
Effetti dell’inibizione dell’aromatasi sul metabolismo osseo e sulla chiusura epifisaria
Gli estrogeni sono essenziali per la maturazione epifisaria nei ragazzi. Gli inibitori dell’aromatasi, quindi, possono essere utilizzati per abbassare i livelli di estradiolo e quindi rallentare la maturazione epifisaria. Questo approccio ha avuto successo in condizioni rare come la sindrome da eccesso di aromatasi e alti livelli di estrogeni dovuti a tumori delle cellule del Sertoli nei ragazzi con la sindrome di Peutz-Jeghers. Nei ragazzi con pubertà precoce maschile familiare dovuta a mutazioni attivanti del recettore LH, nota anche come testotossicosi, il trattamento con un antiandrogeno in combinazione con un inibitore dell’aromatasi per prevenire gli effetti sulle ossa è il trattamento di scelta. In uno studio precedente una combinazione di spironolattone e testolattone si è dimostrata efficace, mentre in studi successivi è stata utilizzata la combinazione di bicalutamide e anastrozolo.
L’inibizione dell’aromatasi è stata studiata anche nei ragazzi con bassa statura idiopatica. Ragazzi con un’età media di 11 anni all’inizio dello studio sono stati trattati con letrozolo 2,5 mg una volta al giorno o placebo per 2 anni. Il trattamento con letrozolo è stato associato a livelli plasmatici più elevati di gonadotropine e testosterone nei ragazzi che sono entrati nella pubertà durante lo studio. Nonostante questo fatto, i livelli plasmatici di estradiolo erano per lo più inferiori nel gruppo trattato con letrozolo. Entrambi i gruppi hanno mostrato una velocità di crescita simile, ma l’età ossea è progredita significativamente più lentamente nel gruppo trattato con letrozolo, con un guadagno di 5,9 cm nell’altezza prevista per gli adulti. Il fatto che la velocità di crescita non sia stata influenzata è notevole alla luce dell’osservazione che negli uomini adulti trattati con una combinazione di testosterone e anastrozolo le risposte ai secretagoghi del GH erano minori rispetto agli uomini trattati con una combinazione di testosterone e un placebo; le concentrazioni di GH e IGF-1 erano correlate positivamente con i livelli di estradiolo. Anche nei ragazzi trattati con letrozolo, nei quali il trattamento è iniziato all’inizio della pubertà, i livelli di IGF-I erano più bassi rispetto ai controlli trattati con placebo. Come previsto, i ragazzi con deficit di GH trattati con GH e anastrozolo hanno mostrato un maggiore aumento di altezza rispetto ai loro controlli trattati solo con GH.
I ragazzi con ritardo costituzionale della pubertà sono tipicamente piccoli per la loro età e l’altezza finale dell’adulto è spesso nel range basso-normale. Questi ragazzi possono essere trattati con androgeni per indurre la pubertà. Anche se il testosterone induce la velocità di crescita, gli estrogeni aromatizzati dal testosterone accelerano la maturazione epifisaria e per questo motivo riducono ulteriormente l’altezza adulta. La combinazione di testosterone e letrozolo, quindi, è stata testata in ragazzi con ritardo costituzionale della pubertà. Questo trattamento combinato ha efficacemente aumentato la velocità di crescita, ma la maturazione epifisaria era più lenta nel gruppo trattato con letrozolo, portando ad un aumento significativo dell’altezza adulta prevista.
Effetti dell’inibizione dell’aromatasi sul seno maschile
Gli inibitori dell’aromatasi sono ampiamente prescritti per il carcinoma mammario ormono-responsivo nelle donne in postmenopausa. È noto che l’inibizione dell’aromatasi si traduce in una drastica riduzione delle concentrazioni di estrogeni nel tumore. Poiché la ginecomastia negli uomini deriva presumibilmente da uno squilibrio tra l’azione degli androgeni e degli estrogeni, l’inibizione dell’aromatasi è stata testata come trattamento per la ginecomastia nei ragazzi. Il trattamento con anastrozolo al giorno per 6 mesi, tuttavia, non ha prodotto un miglioramento significativo rispetto al placebo. Questo è in accordo con i dati riassunti in una recente revisione, che descrive risposte simili a placebo, tamoxifene e anastrozolo in una serie di studi osservazionali. L’anastrozolo è stato anche studiato in un gruppo di pazienti con cancro alla prostata trattati con bicalutamide, un antagonista degli androgeni. Una dose di 1 mg al giorno sembrava essere leggermente efficace contro la comparsa di ginecomastia. Il tamoxifene era molto più efficace, tuttavia, nella prevenzione della ginecomastia in questi uomini. A causa di questi risultati deludenti, gli inibitori dell’aromatasi non sono raccomandati come trattamento di prima linea per la ginecomastia negli uomini.
I dati sul trattamento dei tumori mammari maschili con gli inibitori dell’aromatasi sono scarsi e indicano che questa modalità di trattamento è improbabile che abbia successo a causa dell’effetto indesiderato di aumento dei livelli di testosterone, rendendo impossibile raggiungere i bassi livelli di estradiolo ottenuti nelle donne in postmenopausa dopo questo trattamento. Anche la combinazione con un analogo del GnRH per prevenire questo aumento non ha dato risultati benefici.
Sicurezza e preoccupazioni per gli inibitori dell’aromatasi negli uomini
L’ampia esperienza con gli inibitori dell’aromatasi di terza generazione nelle donne in postmenopausa non ha rivelato grandi effetti collaterali legati al loro uso. L’uso a lungo termine nelle donne in postmenopausa è associato a un moderato aumento del riassorbimento osseo e a una modesta diminuzione della BMD rispetto al placebo. Come sottolineato in precedenza, bassa BMD è un segno caratteristico di carenza di aromatasi, ma anche negli uomini normali la maggior parte degli studi trasversali ha dimostrato che i livelli di estradiolo biodisponibile o totale sono associati con BMD. La preoccupazione principale, quindi, associata all’inibizione dell’aromatasi negli uomini è l’effetto negativo che può avere sul metabolismo osseo. Nella maggior parte degli studi che utilizzano gli inibitori dell’aromatasi negli uomini i livelli di estradiolo sono diminuiti solo moderatamente. Inoltre, la soppressione dei livelli plasmatici di estradiolo negli uomini è associata a un aumento dei livelli di gonadotropina, che stimolano la produzione di testosterone, il principale precursore della sintesi di estradiolo. Khosla et al. hanno proposto una soglia per l’estradiolo biodisponibile di 30 pM, sotto la quale la BMD sembra essere fortemente e negativamente associata alla concentrazione di estradiolo biodisponibile nel plasma degli uomini. Le soglie devono essere interpretate con grande cautela perché dipendono fortemente dai metodi utilizzati per misurare i livelli di estradiolo totale o biodisponibile. Questi autori hanno usato la precipitazione di solfato di ammonio per misurare i livelli di estradiolo biodisponibile, mentre se avessero calcolato i livelli di estradiolo biodisponibile usando la popolare equazione di Sodergard, la soglia proposta avrebbe potuto essere di 75 pM. In ambito sperimentale, il ritiro selettivo dell’estradiolo negli uomini è stato associato a un aumento dei marcatori di riassorbimento osseo. Negli studi pubblicati finora l’inibizione dell’aromatasi negli uomini non sembra essere associata ad effetti avversi sull’osso in un certo numero di studi, ma in uno studio più recente è stata osservata una diminuzione della BMD della colonna vertebrale dopo un anno di trattamento degli uomini anziani con anastrozolo. Inoltre, uno studio a breve termine non ha mostrato effetti negativi dell’inibizione dell’aromatasi negli uomini anziani sui marcatori cardiovascolari. Tuttavia, non è chiaro che questa conclusione vale anche per i ragazzi: deformità vertebrali sono state osservate in ragazzi trattati per l’insorgenza ritardata della pubertà. Inoltre, l’iperandrogenismo indotto dal trattamento con inibitori dell’aromatasi può provocare una diminuzione del colesterolo HDL e un aumento dei livelli di emoglobina, indicando la necessità di un follow-up durante il trattamento. Lo stesso gruppo di ricercatori ha concluso che non ci sono stati effetti di letrozolo sulle prestazioni cognitive potrebbe essere rilevato in un gruppo di ragazzi prepuberi. In un gruppo di uomini anziani che hanno ottenuto testosterone esogeno enenthate, l’aggiunta di anastrozolo all’androgeno iniettato ha impedito il miglioramento indotto dagli androgeni della memoria verbale, ma non ha influenzato la memoria speciale.