I fondamenti patologici della sclerosi multipla: Considerazioni attuali

Meccanismi della sclerosi multipla

La patogenesi della SM comporta l’inizio e il perpetuarsi di mediatori infiammatori, che portano all’apoptosi degli oligodendrociti e al danneggiamento della guaina mielinica dell’assone.2 La mielina è essenziale per la conduzione degli impulsi da un corpo cellulare nervoso all’altro.7 La ridotta capacità di conduzione causa deficit di sensazioni, movimento, cognizione o altre funzioni a seconda dei nervi danneggiati.8 Si verifica una rimielinizzazione; tuttavia, ripetuti attacchi alla mielina portano a una rimielinizzazione sempre meno efficace fino a quando si forma una lesione cicatriziale, una placca, intorno all’assone danneggiato.2,8

Una lesione attiva è un’area focale di perdita di mielina che è stata infiltrata con componenti infiammatorie variabili, prodotti di degradazione della mielina, cicatrici (gliosi), e relativa conservazione assonale.9 L’infiammazione che si osserva nelle lesioni acute cambia nel tempo e diminuisce con l’età del paziente e la durata della malattia.9 All’inizio del decorso della malattia, queste lesioni focali sono localizzate principalmente nella WM,2 e con il progredire della malattia, la demielinizzazione diffusa con perdita assonale determina una profonda atrofia dei tessuti nel cervello e nel midollo spinale.2

L’esatto meccanismo del danno diretto agli oligodendrociti e agli assoni non è completamente compreso, ma probabilmente include l’attività dei linfociti T 4+ e CD8+, l’attività dei linfociti B, la produzione di anticorpi, la microglia e i macrofagi attivati e gli effetti indiretti delle citochine proinfiammatorie, come l’interleuchina-17, il fattore di necrosi tumorale alfa e l’ossido nitrico.1 I risultati di studi recenti hanno sostanzialmente ampliato la visione sulla patogenesi della SM. Sebbene i primi concetti si concentrassero prevalentemente sulle interazioni delle cellule T come mediatori chiave nel danno infiammatorio all’interno del SNC, le prove emergenti suggeriscono che le cellule B e altre cellule immunitarie giocano un ruolo altrettanto importante.10,11 Il ruolo delle cellule B nella SM è corroborato dal successo degli studi clinici che coinvolgono anticorpi monoclonali che mirano al marcatore di superficie delle cellule B CD20 per ridurre la formazione di nuove lesioni infiammatorie nella malattia recidivante.1,10 I benefici osservati con la terapia anti-CD20 non sembrano essere legati a una riduzione degli anticorpi, e livelli anormali di anticorpi rimangono nel liquido spinale cerebrale, indicando un ruolo delle cellule B indipendente dagli anticorpi.11

Si pensa che l’immunopatogenesi della SM coinvolga molteplici eventi complessi, compresa l’attivazione delle cellule T mielino-reattive. Il sistema immunitario adattativo richiede linfociti, come le cellule T CD4+ e CD8+ e le cellule B, per individuare e rispondere agli antigeni estranei.8,10 Nella SM, le cellule B possono essere in grado di presentare gli antigeni peptidici della mielina alle cellule T autoreattive, con conseguente loro attivazione e proliferazione.10 Più recentemente, sembra esserci un potenziale per scambi più dinamici e bidirezionali di cellule B tra il SNC e la periferia, come l’espansione clonale che si verifica in entrambi.11 I linfociti accedono al SNC attraverso una rottura della barriera emato-encefalica (BBB), presumibilmente a causa di un fattore scatenante, come un virus.1,8 Storicamente, l’inizio della cascata infiammatoria è stato attribuito alle cellule T ristrette CD4+ del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II2,8; tuttavia, le popolazioni di cellule T ristrette CD8+ MHC di classe I mostrano in realtà un’espansione clonale dominante nelle lesioni da SM.2

I linfociti entrano nel SNC e innescano una cascata infiammatoria, portando al rilascio di citochine e chemochine. Alcuni esercitano effetti proinfiammatori che causano lesioni dirette ai neuroni e agli oligodendrociti e alcuni applicano effetti antinfiammatori che limitano le lesioni.1 Inoltre, le cellule B possono contribuire al danno del SNC attraverso la secrezione di anticorpi mielino-reattivi, che, dopo essersi legati alle superfici dei tessuti, promuovono le lesioni alle strutture neuronali.10 La lesione iniziale del tessuto nel SNC è anche associata al reclutamento di altri mediatori immunitari, tra cui microglia, macrofagi e astrociti, e può esercitare effetti deleteri ed effetti protettivi su mielina e assoni.1,12 I macrofagi, quando sono attivati, secernono mediatori proinfiammatori come l’ossido nitrico, le citochine, il glutammato e le specie reattive dell’ossigeno.12 Al contrario, affinché la crescita assonale e la rimielinizzazione abbiano luogo, è necessaria la fagocitosi dei macrofagi/microglia dei detriti mielinici.11 Gli astrociti rilasciano mediatori proinfiammatori1,9 mentre contribuiscono anche alle funzioni omeostatiche delle cellule, come il mantenimento della BBB.1 I doppi meccanismi e il ruolo di molti di questi componenti infiammatori nella SM non sono stati completamente chiariti.1

Le lesioni della SM evolvono in modo diverso durante le fasi iniziali della malattia rispetto alle fasi croniche.9 Le lesioni attive acute, caratteristiche della malattia precoce o recidivante, sono infiltrate da macrofagi che contengono detriti mielinici.9 Nella malattia progressiva, le lesioni croniche si sviluppano e consistono in assoni completamente demielinizzati e in una perdita sostanziale di oligodendrociti, rendendoli vulnerabili ai mediatori infiammatori.9 I microfagi e la microglia diminuiscono nel tempo, mentre gli astrociti producono fibre gliali per riempire la lesione demielinizzata, il che lascia una cicatrice gliale (placca).9 Questa cicatrice astrocitaria spinse Charcot, la prima persona a identificare la lesione della SM, a chiamare la malattia sclerosi en placca.9 L’infiammazione, il segno distintivo della patologia della SM, è presente, ma la sua gravità diminuisce con l’età avanzata e la durata della malattia.9 Inoltre, densi aggregati di cellule infiammatorie, che possono essere facilitate dalle cellule B, si organizzano all’interno del SNC in strutture e assomigliano alle caratteristiche dei follicoli linfatici. Queste strutture compartimentate, chiamate organi linfoidi terziari, continuano a contribuire alla distruzione neuronale assonale e sinaptica infiammatoria nella corteccia cerebrale dei pazienti con SM anche dopo che l’infiammazione delle cellule T e B è diminuita.2,9-11 L’infiammazione può essere intrappolata in parte dietro una BBB chiusa o riparata, poiché gli infiltrati infiammatori perivascolari sono talvolta identificati nelle lesioni croniche.9 Il continuo danno assonale e la neurodegenerazione che si verificano dopo la diminuzione della risposta infiammatoria implicano che altri meccanismi, come il fallimento mitocondriale, giocano un ruolo importante nel perpetuare il danno neuronale nella malattia avanzata.9

Patologia della materia grigia e della materia bianca

La SM è stata classicamente considerata una malattia della materia bianca.13 Sebbene sia ormai noto che la SM gioca un ruolo importante nel decorso della malattia, la comprensione della progressione delle lesioni di WM fornisce una preziosa comprensione della variabilità patologica delle lesioni.

Oggi le lesioni attive di WM sono classificate in 4 immunopattern, ognuno dei quali rappresenta un diverso target di lesione (Tabella 2).9 Ogni pattern rappresenta un distinto meccanismo fisiopatologico che comporta l’attivazione dei macrofagi e la concomitante degradazione della mielina.9 Nei pattern lesionali I e II, la demielinizzazione è innescata principalmente da un danno diretto sulle componenti mieliniche, mentre i pattern lesionali III e IV sono caratterizzati dalla perdita delle componenti mieliniche periaxonali e dalla morte degli oligodendrociti.9 Tutti e 4 i pattern lesionali alla fine diventano completamente demielinizzati e si convertono in uno stato inattivo comune.7

Dall’introduzione dell’immunoistochimica della mielina, la conoscenza della patologia della GM associata alla SM si è notevolmente ampliata.13,14 Inoltre, i nuovi metodi di risonanza magnetica (MRI) hanno migliorato il rilevamento in vivo, anche se la maggior parte delle lesioni corticali non sono ancora visibili con nessuna tecnica di MRI.9 La comparsa della neurodegenerazione corticale della GM e della materia grigia profonda (DGM) è un importante evento precoce nella patogenesi della SM.9,15,16 Non solo la patologia della GM è altamente eterogenea tra i pazienti,15 ma la demielinizzazione corticale e la neurodegenerazione è estesa e si manifesta in tutte le fasi della malattia recidivante-remittente.9,17-19 In studi su pazienti con CIS e SMRR, solo l’atrofia GM è stata rilevata all’inizio del decorso della malattia.16,20 Inoltre, studi di risonanza magnetica clinica e postmortem non hanno trovato alcuna correlazione tra il volume delle lesioni corticali e il volume delle lesioni di WM.21,22 Le lesioni GM sono risultate significativamente diverse dalle lesioni di WM e presentano una minore o assente immunoattivazione.14 Pertanto, la demielinizzazione della GM e la degenerazione assonale possono essere causate da un processo di malattia primario indipendente che insorge nella GM o da un processo di malattia secondario causato dal danno alla WM.9,13

Negli ultimi anni la GM è emersa come punto focale della ricerca sulla SM. La neurodegenerazione GM può essere più rilevante per comprendere la disabilità della SM rispetto alla neurodegenerazione WM. Un primo studio sulla relazione tra il volume del cervello intero e la disabilità ha trovato che i pazienti con SM avevano un basso volume totale del cervello (P = .003) e il volume GM (P = .003). C’era una tendenza non significativa per un basso volume della WM (P = .052) rispetto al gruppo di controllo.23 Il volume della GM era associato al progressivo coinvolgimento clinico della SM e a un alto punteggio della scala EDSS (P <.01), il che indica che l’atrofia della GM può essere più rilevante per la progressione clinica rispetto all’atrofia della WM.23 Gli studi che valutano il carico delle lesioni di WM hanno dato risultati simili.

I risultati di una revisione sistematica e meta-analisi della ricerca primaria che mette in relazione la funzione cognitiva con il carico delle lesioni di WM hanno identificato una modesta correlazione dei pazienti con SM (r = -0,30; 95% CI, -0,34 a -0,26) dalle misure MRI delle lesioni totali di WM e la funzione cognitiva. Non c’è stato nessuno studio su più di 100 pazienti con risultati che dimostrino una forte correlazione tra le lesioni di WM e la funzione cognitiva.24 In uno studio longitudinale di MRI su pazienti con SM, non c’era una differenza considerevole nel volume delle lesioni di WM a 3 anni di follow-up nei pazienti che stavano peggiorando clinicamente rispetto a quelli che erano clinicamente stabili.25 Il volume delle lesioni corticali al basale e al follow-up era correlato al punteggio EDSS al basale (r = .36; P ≤.001) e nel tempo (r = .51; P ≤.001).25 Le lesioni di WM possono essere indipendenti dagli eventi patologici GM, e i cambiamenti WM non possono attualmente essere utilizzati per discernere i pazienti con estesa malattia GM nella pratica clinica o per prevedere gli esiti clinici a lungo termine.22

I risultati di molteplici studi trasversali e longitudinali che hanno valutato la relazione delle lesioni GM con la disabilità dimostrano che le lesioni corticali sono correlate alla compromissione fisica e cognitiva.25-28 La demielinizzazione, l’atrofia dei neuroni, la perdita neuronale e la perdita assonale nella DGM possono contribuire alla disabilità clinica e alla compromissione a lungo termine nei pazienti con SM.29 Nelson et al hanno tentato di classificare le lesioni corticali in sottotipi al fine di ottenere una migliore comprensione del loro impatto sugli esiti cognitivi.28 Hanno scoperto che la dimensione della lesione, non il suo tessuto, può spiegare meglio la correlazione con il deterioramento cognitivo.28

A causa della scarsa visualizzazione, il volume cerebrale della risonanza magnetica, o atrofia cerebrale, è spesso usato come alternativa alla valutazione delle lesioni corticali negli studi clinici. I risultati di diversi studi trasversali mostrano una relazione tra l’atrofia diffusa della GM e la disabilità cognitiva e fisica.23-33 Inoltre, è stata dimostrata una robusta associazione tra l’atrofia della GM e l’atrofia della DGM su diverse misure di progressione della malattia in tutti i fenotipi.34,35 Inoltre, l’atrofia della GM ha dimostrato di essere una variabile significativa della RM quando si tratta della misurazione dell’EDSS.31

Di particolare interesse è la relazione tra il funzionamento cognitivo e la neurodengerazione della GM. DGM (ad esempio, gangli della base, caudato, talamo, putamen, claustrum, ipotalamo e amigdala) svolge un ruolo nella funzione cognitiva. L’atrofia di regioni specifiche è correlata al deterioramento cognitivo. La perdita di volume del talamo e del putamen contribuiscono significativamente alla velocità di elaborazione delle informazioni,36 e le lesioni dell’ippocampo mostrano una forte associazione con l’alterazione della memoria visuospaziale e della velocità di elaborazione.26 Nuovi dati suggeriscono che la perdita di volume del DGM può guidare la progressione della SM, soprattutto nella malattia avanzata. I risultati di un ampio studio multicentrico dimostrano che la perdita di volume nella DGM è stata più rapida di quanto osservato in altre regioni cerebrali in tutti i fenotipi clinici, e la perdita di volume della DGM è stata l’unica regione associata all’accumulo di disabilità.35 È interessante notare che i tassi di atrofia delle regioni corticali in aree specifiche e i fenotipi clinici non erano associati tra loro.35 La WM non ha mostrato un tasso significativo di perdita di volume nei controlli sani o in nessun fenotipo clinico.35

Azevedo et al hanno riportato risultati che indicano che l’atrofia talamica può essere utilizzata come potenziale biomarcatore per valutare la neurodegenerazione nei pazienti con SM.37 L’atrofia talamica si presenta all’inizio del decorso della malattia e si correla bene con il deterioramento fisico e cognitivo; questo la rende un attraente, potenziale biomarcatore.37 L’atrofia neurodegenerativa della DGM continua a progredire durante la malattia e può avere un forte potenziale predittivo di disabilità e deterioramento cognitivo. La conoscenza dei meccanismi alla base della GM e l’identificazione della progressione della malattia potrebbero aiutare a identificare biomarcatori prognostici e consentire una terapia individualizzata in coloro che sviluppano la patologia corticale.

La degenerazione della GM si verifica non solo nel cervello ma anche in tutto il SNC, compreso il midollo spinale. È stata valutata la correlazione dell’atrofia GM e WM nel midollo spinale in pazienti con disabilità della SM insieme al tipo di malattia.38 Indipendentemente dall’atrofia GM, le aree GM del midollo spinale sono correlate alla disabilità e vi contribuiscono più del volume WM o del volume GM.38 Le lesioni del midollo spinale sono più pronunciate nella SM progressiva piuttosto che nella SM recidivante, e contribuiscono alla disabilità del paziente più frequentemente dell’atrofia della WM del midollo spinale o della GM del cervello.38

Imaging

La RM ha giocato un ruolo importante nel contribuire alla comprensione della storia naturale della SM nel cervello e nel midollo spinale. Sebbene la valutazione della risonanza magnetica sia lo strumento standard per la diagnosi della SM, i metodi convenzionali di risonanza magnetica (T1, T2, recupero di inversione attenuato dal fluido) hanno dei limiti quando si esamina la visualizzazione della patologia della GM con scarsa sensibilità e basso rapporto segnale/rumore; pertanto, in genere si misura l’atrofia cerebrale.39,40 Le lesioni patologiche della GM sono presenti precocemente nel cervello e hanno una chiara relazione con il deterioramento cognitivo. Anche se la patologia GM è diventata più evidente, principalmente attraverso nuove tecniche di imaging, questi nuovi metodi attualmente non sono stati incorporati nel contesto clinico della cura dei pazienti.40

La visualizzazione delle lesioni GM è sempre stata considerata difficile da ottenere. Le lesioni GM sono di solito piccole e hanno una scarsa risoluzione di contrasto.25 In generale, la sensibilità della RM è molto inferiore alla valutazione istopatologica per le lesioni GM.41 Negli ultimi anni, l’introduzione di 2 sequenze di impulsi MRI, il doppio recupero di inversione (DIR) e il recupero di inversione sensibile alla fase (PSIR), hanno migliorato il rilevamento delle lesioni corticali nei pazienti con SM.28,39 Con la DIR, è possibile rilevare 5 volte le lesioni corticali GM, e con la combinazione di DIR e PSIR, si possono trovare rilevamenti più affidabili di queste lesioni rispetto alla sola DIR.28,39 Il rilevamento delle lesioni corticali è migliorato e ora utilizza la risonanza magnetica a campo ultra-alto; tuttavia, non è ampiamente disponibile.39 Nonostante questi miglioramenti, le valutazioni delle lesioni corticali non sono state incorporate nei criteri diagnostici40 e non sono usate come endpoint per gli studi di trattamento.41 Inoltre, c’è un’assenza di acquisizioni e analisi di imaging standardizzate per le lesioni corticali.

Progressione della disabilità

Anche se sono state pubblicate molte informazioni sul ruolo dell’atrofia GM nella progressione della malattia, l’atrofia della WM può ancora rivelarsi un segno prezioso nella valutazione del paziente e nella progressione della disabilità. Utilizzando una combinazione di parametri WM e GM può fornire una visione più completa della patologia della SM rispetto alle singole valutazioni. Per dimostrare questo, Moccia et al hanno condotto uno studio retrospettivo di coorte a 10 anni su 149 pazienti con SMRR di nuova diagnosi42 e hanno valutato il rapporto tra il volume della GM e quello della WM di aspetto normale, il verificarsi di ricadute cliniche, la progressione della disabilità e la conversione in SPMS.42 I risultati dello studio hanno mostrato che un basso rapporto tra GM e WM normale è un predittore del rischio a 10 anni di progressione della disabilità e di conversione a progressione secondaria nelle prime fasi della SMRR. Questo suggerisce che la misura in cui GM e WM normale sono colpiti varia e può essere determinata dall’evoluzione della malattia dalle prime fasi della SM.42

Rudick et al ha valutato 70 pazienti con SM e 17 controlli sani per determinare le connessioni tra cervello intero, GM e atrofia WM con la progressione della disabilità della SM.43 I risultati hanno mostrato che l’atrofia dell’intero cervello, della GM e della WM prevedeva la progressione della disabilità nei successivi 6,6 anni, anche se i tassi di atrofia della GM durante i 4 anni dello studio erano associati al composito funzionale della sclerosi multipla (MSFC), non al punteggio EDSS. Sebbene l’EDSS sia noto per essere più sensibile alla deambulazione, i dati a 4 anni mostrano che l’atrofia della GM era correlata all’MSFC ma non all’EDSS.43 Questi risultati suggeriscono che l’atrofia della GM è correlata alla progressione della disabilità e che l’MSFC dovrebbe essere usato per definire la progressione della disabilità.

Mantenimento della riserva neurologica

La riserva neurologica è la capacità del cervello di mantenere la funzione e fornire una compensazione funzionale dopo l’atrofia causata dall’attività della malattia SM44 e comprende la riserva cerebrale e quella cognitiva. Poiché nuovi dati continuano ad articolare l’entità del danno alla GM e alla WM che si verifica all’inizio del decorso della malattia della SM,15,20,34 preservare il volume e la funzione del cervello è diventato sempre più importante. Prima della fase progressiva della malattia, il cervello esaurisce la riserva neurologica. Pertanto, la diagnosi precoce è essenziale.44,45

La riserva cerebrale, o volume cerebrale, si riferisce alle dimensioni del cervello e al numero di neuroni che sono disponibili per elaborare le informazioni.44 Questa diminuisce con l’invecchiamento del cervello, ma questo processo è accelerato nei pazienti con SM.44 I cambiamenti nel volume cerebrale sono stati valutati nelle prime e nelle ultime fasi della malattia. Una perdita di volume cerebrale è stata associata alla progressione della disabilità e al deterioramento cognitivo.45

Anche se il concetto di riserva cerebrale suggerisce che il cervello può gestire la patologia prima di raggiungere una soglia critica che renda evidenti i sintomi clinici, la riserva cognitiva propone che attraverso il danno cerebrale, il cervello tenta attivamente di far fronte utilizzando l’elaborazione cognitiva, che permette ai pazienti con un’alta riserva cognitiva di rispondere al danno cerebrale meglio di quelli con una riserva cognitiva inferiore.46 La comprensione della riserva cognitiva ha aperto opportunità di analisi attraverso studi di imaging funzionale e ulteriori indagini sui cambiamenti nel comportamento del cervello con l’età.46

In uno studio longitudinale che ha monitorato la riserva cognitiva nei pazienti con SM, i ricercatori hanno misurato come la riserva cerebrale e la riserva cognitiva influenzino l’atrofia della materia grigia sottocorticale (SCGM) e il declino cognitivo nei pazienti.47 La popolazione dello studio era composta da 71 pazienti con SM e 23 controlli, tutti sottoposti a risonanza magnetica e valutazione cognitiva al basale e in un periodo di follow-up di 3 anni. Anche se non sono stati osservati effetti nella memoria, il volume SCGM e i punteggi cognitivi erano più bassi nei pazienti con SM rispetto al gruppo di controllo (P ≤.001). Inoltre, una bassa riserva cognitiva (P = .002) era associata a un declino della velocità di elaborazione cognitiva nei pazienti con SM.47

Con l’aumento dell’importanza della riserva neurologica nell’ambito più ampio della gestione della SM, una maggiore enfasi sulla salute del cervello e sulla funzione cognitiva può portare a maggiori sforzi per diagnosticare prima la malattia.

Conclusioni

Significativi progressi sono stati fatti nella comprensione dei processi patologici della SM e nel trattamento della malattia. Sebbene la risonanza magnetica sia emersa come un utile strumento diagnostico e di monitoraggio, c’è ancora molto da imparare sulle correlazioni della risonanza magnetica e sulla disabilità clinica. Le attuali RM clinicamente utili hanno una bassa sensibilità per il rilevamento delle lesioni corticali e una sensibilità limitata, anche nella malattia di WM. Inoltre, il miglioramento delle tecniche di imaging permetterebbe la visualizzazione della demielinizzazione corticale infiammatoria precoce e fornirebbe una migliore comprensione del carico di lesioni dell’intero cervello. L’identificazione di un biomarcatore di malattia permetterebbe l’individualizzazione del trattamento e, in ultima analisi, migliorare i risultati funzionali.

Una migliore comprensione della patologia accoppiata con raffinate tecnologie di imaging potrebbe produrre interventi più efficaci da terapie mirate che modificano la malattia, con l’obiettivo di fornire neuroprotezione e ritardare la progressione della malattia e disabilità. Il mantenimento della riserva neurologica e una strategia di monitoraggio regolare possono aiutare a promuovere la conservazione del cervello nella SM. Poiché un maggiore volume cerebrale è stato associato a funzioni cognitive positive, uno stile di vita sano e attività ricreative hanno il potenziale per proteggere da qualsiasi perdita di volume cerebrale per influenzare la cognizione.

Le nuove ricerche riguardanti le condizioni di comorbidità e gli interventi sullo stile di vita offrono ulteriori prospettive e potrebbero contribuire a un approccio più completo per gestire la SM e raggiungere il successo nella conservazione del cervello. Il prossimo articolo di questa pubblicazione esplora il ruolo delle comorbidità nel decorso della malattia e nella disabilità della SM e i potenziali benefici delle strategie di benessere dello stile di vita nella gestione.

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