Hyperchloremic Acidosis

I reni mantengono l’equilibrio acido-base attraverso il recupero del bicarbonato e l’escrezione di acido. La maggior parte delle condizioni che colpiscono i reni causano una perdita simultanea proporzionale della funzione glomerulare e tubulare. La perdita della funzione glomerulare (associata alla diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare) provoca la ritenzione di molti prodotti finali del metabolismo, compresi gli anioni di vari acidi organici e inorganici e l’urea. La perdita della funzione tubulare impedisce ai reni di espellere i cationi idrogeno (H+) e quindi provoca acidosi metabolica. Lo sviluppo di azotemia, ritenzione di anioni e acidosi è definito come acidosi uremica, che non è ipercloremica.

Il termine acidosi ipercloremica (cioè, RTA) si riferisce a un gruppo eterogeneo di disturbi tubulari, disaccoppiato dal danno glomerulare, caratterizzato dalla compromissione dell’acidificazione urinaria senza ritenzione di urea e anioni. Di conseguenza, tipicamente l’RTA non è accompagnata da diminuzioni significative del GFR. Questi disturbi possono essere divisi in 2 categorie generali, prossimale (tipo II) e distale (tipi I e IV).

Acidosi tubulare renale prossimale (tipo II; pRTA)

Il tubulo convoluto prossimale (PCT) è il principale sito di riassorbimento del bicarbonato filtrato. Nella RTA prossimale (pRTA), il riassorbimento del bicarbonato è difettoso. La RTA prossimale si verifica raramente come un difetto isolato del trasporto del bicarbonato ed è solitamente associata a difetti multipli del trasporto del PCT; pertanto, può verificarsi anche una perdita urinaria di glucosio, aminoacidi, fosfato, acido urico e altri anioni organici, come il citrato (sindrome di Fanconi).

Una caratteristica distintiva della pRTA di tipo II è che non è progressiva, e quando il bicarbonato sierico è ridotto a circa 15 mEq/L, si stabilisce un nuovo massimo di trasporto del bicarbonato e il tubulo prossimale è in grado di riassorbire tutto il bicarbonato filtrato. Un’escrezione frazionata di bicarbonato (FE) maggiore del 15% quando il bicarbonato plasmatico è normale dopo il carico di bicarbonato è diagnostica di pRTA. Al contrario, l’escrezione frazionata di bicarbonato a livelli di bicarbonato bassi e normali è sempre inferiore al 5% nella RTA distale (dRTA). Un’altra caratteristica della pRTA è che il pH delle urine può essere abbassato a meno di 5,5 con un carico acido.

I meccanismi patogenetici responsabili del difetto tubulare nelle persone con pRTA non sono completamente compresi. La secrezione o la funzione difettosa della pompa, in particolare le aberrazioni nella funzione della pompa protonica, dell’antiportere Na+/H+ e della Na+/K+ ATPasi della membrana basolaterale, compromettono il riassorbimento del bicarbonato. La carenza di anidrasi carbonica (CA) nella membrana del bordo a spazzola o la sua inibizione provoca anche uno spreco di bicarbonato. Infine, un danno strutturale alla membrana luminale con aumento dell’afflusso di bicarbonato o una mancata uscita del bicarbonato generato è un meccanismo proposto che attualmente non ha un forte sostegno sperimentale.

Acidosi tubulare renale distale (dRTA)

Il nefrone distale, principalmente il dotto di raccolta (CD), è il sito in cui il pH delle urine raggiunge i valori più bassi. L’inadeguata secrezione ed escrezione di acido produce un’acidosi sistemica. Un’acidosi metabolica che si verifica secondariamente a una diminuzione della secrezione acida renale in assenza di una marcata diminuzione del GFR e caratterizzata da un’AG normale è dovuta a malattie che vengono solitamente raggruppate sotto il termine dRTA. Queste sono ulteriormente classificate in RTA ipokaliemica (tipo I) e iperkaliemica (tipo IV).

Fino agli anni ’70, si pensava che la dRTA fosse un singolo disturbo causato dall’incapacità di mantenere un ripido gradiente di H+ attraverso il nefrone distale, sia come incapacità di espellere H+ sia come risultato di una maggiore retrodiffusione di H+ attraverso un nefrone distale anormalmente permeabile. Il danno strutturale al nefrone da una varietà di fonti ha dimostrato di provocare diversi meccanismi patogenetici.

L’escrezione di ammonio urinario (NH4+) rappresenta la maggior parte della risposta dei reni all’accumulo di acidi metabolici. I pazienti con dRTA non sono in grado di espellere l’ammonio in quantità adeguate per tenere il passo con un normale tasso di produzione di acido nel corpo. In alcune forme della sindrome, si possono formare urine massimamente acide, indicando la capacità di stabilire un gradiente massimo di H+. Tuttavia, nonostante l’urina massimamente acida, la quantità totale di escrezione di ammonio è bassa. In altre forme, il pH delle urine non può raggiungere l’acidità massima nonostante l’acidemia sistemica, indicando una bassa capacità di secrezione di H+ nel dotto collettore.

In presenza di acidemia sistemica, un basso tasso di secrezione urinaria di ammonio è legato o alla diminuita produzione di ammoniaca da parte delle cellule del PCT o al mancato accumulo di ammonio nel tubulo convoluto distale (DCT) ed espulsione nell’urina. La diminuzione della produzione di ammonio si osserva nei tipi iperkaliemici di dRTA, noti anche come RTA di tipo IV, perché l’iperkaliemia causa un’alcalosi intracellulare con conseguente compromissione della generazione e dell’escrezione di ammonio da parte delle cellule tubulari renali. La secrezione di acido è quindi ridotta a causa della carenza di tamponi urinari. Questo tipo di acidosi si osserva anche nell’insufficienza renale precoce, a causa della riduzione della massa renale e della diminuzione della produzione di ammonio nelle cellule tubulari prossimali rimaste.

Genetica

Uno studio di Palazzo et al ha trovato che in un gruppo di casi sporadici di dRTA primaria, le caratteristiche cliniche non indicavano quale dei tre geni che sono stati implicati nella condizione-SLC4A1, ATP6V0A4, o ATP6V1B1-era responsabile della sua esistenza in pazienti specifici.

Tuttavia, Alonso-Varela et al hanno riferito che la dRTA si è presentata più tardi nei pazienti dello studio con mutazioni SLC4A1 rispetto ai casi associati a mutazioni ATP6V0A4 o ATP6V1B1. I ricercatori hanno anche scoperto che i livelli di potassio nel siero tendevano ad essere normali o meno depressi nei pazienti con difetti SLC4A1. Inoltre, la maggior parte dei pazienti con mutazioni ATP6V1B1 aveva perdita di udito alla diagnosi, rispetto al 17% e 0% dei pazienti con difetti ATP6V0A4 o SLC4A1, rispettivamente.

Palazzo et al hanno determinato che nei casi recessivi di dRTA primaria, le mutazioni in ATP6V0A4 si sono verificate con la stessa frequenza delle mutazioni in ATP6V1B1.

Acidosi tubulare renale distale ipokaliemica (classica) (tipo I)

Nella dRTA ipokaliemica, conosciuta anche come RTA classica o RTA di tipo I, il deficit è secondario a 2 meccanismi fisiopatologici principali: (1) un difetto di secrezione e (2) un difetto di permeabilità.

Quando predomina un difetto di secrezione, la diminuzione della secrezione di protoni (H+) non riesce a ridurre al massimo il pH urinario. Una diminuzione della formazione di acidità titolabile (TA) e dell’intrappolamento e della secrezione di ammonio si traduce in acidosi sistemica. Il meccanismo dell’ipokaliemia non è chiaro, ma le ipotesi includono (1) aumento della perdita di K+ nel lume, (2) contrazione del volume a causa della perdita urinaria di sodio e conseguente stimolazione dell’aldosterone che aumenta le perdite di potassio, e (3) diminuzione del riassorbimento prossimale di K+ a causa di acidemia e ipocapnia.

Quando predomina un difetto di permeabilità, la pompa protonica CD funziona normalmente, ma l’alta concentrazione intratubulare di H+ si disperde a causa della permeabilità anormale dell’epitelio tubulare.

L’acidosi tubulare renale distale incompleta è un’altra entità clinicamente importante. È considerata una variante/forma più lieve (forme fruste) della RTA di tipo I, in cui la concentrazione plasmatica di bicarbonato è normale, ma c’è un difetto nella secrezione tubulare di acido. Tuttavia, l’escrezione netta giornaliera di acido è mantenuta dall’aumento dell’ammoniaca. Sono presenti ipercalciuria e ipocitraturia, quindi c’è una propensione alla nefrolitiasi e alla nefrocalcinosi. La maggior parte dei casi sono quelli dei calcolatori idiopatici di fosfato di calcio, parenti di individui con RTA o con osteoporosi inspiegabile. Qualsiasi formatore di calcoli idiopatico dovrebbe essere valutato per escludere una RTA incompleta di tipo I (mediante infusione di NH4Cl).

Acidosi tubulare renale distale ipercalemica (tipo IV)

La patogenesi della dRTA ipercalemica, la più comune RTA, è attribuita a uno dei 2 meccanismi: (1) un difetto di tensione o (2) un difetto del tasso di secrezione di K+ e H+ dovuto alla carenza di aldosterone o alla resistenza.

Il tipo legato alla tensione è più raro e si pensa che sia causato da un potenziale elettrochimico intratubulare negativo inadeguato al dotto collettore corticale. Questo, a sua volta, provoca un’inadeguata secrezione di protoni e potassio, con diminuzione dell’intrappolamento e dell’escrezione di ammonio e diminuzione dell’escrezione di potassio.

La generazione inadeguata di tensione può essere secondaria a diversi fattori, tra cui (1) la somministrazione di alcuni farmaci, come l’amiloride; (2) difetti strutturali che inibiscono il riassorbimento attivo del sodio, come la nefropatia falciforme; (3) grave limitazione del riassorbimento del sodio nel tubulo distale a causa dell’avidità prossimale del sodio, secondaria a malattie come la cirrosi; e (4) aumento della permeabilità epiteliale al cloruro, causando un aumento del riassorbimento e impedendo la formazione di tensione negativa legata al riassorbimento del sodio.

La forma più comune di dRTA ipercalemica è dovuta a resistenza o carenza di aldosterone. I meccanismi postulati includono i seguenti:

• Distruzione delle cellule juxtaglomerulari

• Denervazione simpatica dell’apparato juxtaglomerulare (JGA)

• Diminuita produzione di prostaciclina, causando una diminuzione della produzione di renina-aldosterone

• Ipoaldosteronismo primario

• Ipoaldosteronismo secondario da uso prolungato di eparina

L’aldosterone aumenta l’assorbimento di Na+ e il potenziale elettrochimico intratubulare negativo. Aumenta anche la permeabilità della membrana luminale al potassio e stimola la Na+/K+/ATPasi basolaterale, causando un aumento delle perdite urinarie di potassio. Poiché l’aldosterone stimola anche direttamente la pompa protonica, la carenza o la resistenza all’aldosterone dovrebbe causare iperkaliemia e acidosi. Un altro fattore importante nella diminuzione dell’escrezione acida netta è l’inibizione dell’ammoniagenesi dovuta all’iperkaliemia (che causa un’alcalosi intracellulare).

Uno studio di Tseng et al ha indicato che nei neonati con infezione del tratto urinario (UTI) ma nessun fattore di rischio identificabile per la dRTA iperkaliemica, le mutazioni nel gene NR3C2 possono essere un fattore nello sviluppo di questa forma di RTA come complicazione dell’UTI.

Diarrea nella perdita di alcali

La diarrea è la causa più comune di perdita esterna di alcali con conseguente acidosi metabolica. Le secrezioni biliari, pancreatiche e duodenali sono alcaline e sono in grado di neutralizzare l’acidità delle secrezioni gastriche. In situazioni normali, uno scambiatore Na+/H+ luminale nella mucosa digiunale determina efficacemente il riassorbimento del bicarbonato di sodio (NaHCO3) e, quindi, normalmente i 100 mL di feci escrete giornalmente hanno quantità molto piccole di bicarbonato.

Lo sviluppo di stati diarroici e l’aumento del volume delle feci (potenzialmente diversi L/d) possono causare una perdita giornaliera di diverse centinaia di millimoli di bicarbonato. Parte di questa perdita può non verificarsi come perdita di bicarbonato stesso; invece, la flora intestinale produce acidi organici che titolano il bicarbonato, con conseguente perdita di anioni organici nelle feci stechiometricamente equivalente al bicarbonato titolato. Poiché le feci diarroiche hanno una concentrazione di bicarbonato più alta del plasma, il risultato netto è un’acidosi metabolica con deplezione di volume. La diarrea può anche essere causata da un drenaggio esterno pancreatico, biliare o dell’intestino tenue; un ileo; un’ureterosigmoidostomia; un’ansa digiunale o un’ansa ileale, con conseguente acidosi metabolica ipercloremica.

Altre cause di perdita di alcali

Altre condizioni GI associate a perdite esterne di liquidi possono anche portare a grandi perdite di alcali. Queste includono fistole enteriche e drenaggio di secrezioni biliari, pancreatiche ed enteriche; ileo secondario a ostruzione intestinale, in cui fino a parecchi litri di liquido alcalino possono accumularsi all’interno del lume intestinale bloccato; e adenomi villosi che secernono liquido con un alto contenuto di bicarbonato.

I farmaci che aumentano la perdita di bicarbonato GI includono cloruro di calcio, solfato di magnesio e colestiramina.

Le cause dell’acidosi tubulare renale prossimale

Le cause della perdita di bicarbonato tubulare prossimale sono numerose. Un difetto selettivo (per esempio, spreco isolato di bicarbonato) può verificarsi come un disordine primario (senza malattia associata evidente) che può essere trasmesso geneticamente o verificarsi in forma transitoria nei neonati.

Le alterazioni dell’attività di CA attraverso farmaci come l’acetazolamide, la sulfanilamide e l’acetato di mafenide producono spreco di bicarbonato. Anche l’osteopetrosi con deficit di CA II e il deficit di CA geneticamente trasmesso e idiopatico rientrano nella categoria dei difetti selettivi.

Un difetto generalizzato della PCT associato a disfunzioni multiple della PCT può anche verificarsi come disturbo primario nelle forme sporadiche e geneticamente trasmesse. Si verifica anche in associazione con malattie sistemiche geneticamente trasmesse, tra cui la malattia di Wilson, cistinosi e tirosinemia, sindrome di Lowe, intolleranza ereditaria al fruttosio, deficit di piruvato carbossilasi, leucodistrofia metacromatica e acidemia metilmalonica.

La RTA prossimale si osserva anche in condizioni associate a ipocalcemia cronica e iperparatiroidismo secondario, come la carenza di vitamina D o resistenza alla vitamina D. Gli stati disproteinemici, come il mieloma multiplo e la gammopatia monoclonale, sono anche associati a pRTA.

Farmaci o tossine che possono indurre pRTA includono streptozotocina, piombo, mercurio, L-arginina, acido valproico, gentamicina, ifosfamide e tetraciclina superata.

Le condizioni tubulointerstiziali renali che sono associate alla pRTA includono il trapianto renale, la sindrome di Sjögren e la malattia cistica midollare. Altre cause renali includono la sindrome nefrosica e l’amiloidosi.

L’emoglobinuria notturna parossistica (PNH) e l’iperparatiroidismo possono anche causare pRTA.

Un riassunto delle cause di pRTA (tipo II) è il seguente:

• Primaria – Familiare o sporadica

• Stati disproteinemici – Mieloma multiplo (pRTA e dRTA), amiloidosi (pRTA e dRTA), malattia delle catene leggere (LCD), crioglobulinemia e gammopatia monoclonale

• Stati correlati all’AC – Osteopetrosi (deficit di anidrasi carbonica II), acetazolamide e mafenide

• Nefropatia da farmaci o tossica – Piombo, cadmio, mercurio, streptozotocina, tetraciclina superata e ifosfamide (pRTA e dRTA)

• Disturbi ereditari – Cistinosi, galattosemia, malattia di Wilson, intolleranza ereditaria al fruttosio, malattia da accumulo di glicogeno (GSD) tipo I, tirosinemia e sindrome di Lowe

• Condizioni renali interstiziali – sindrome di Sjögren, malattia cistica midollare (pRTA e dRTA), nefropatia balcanica, e rigetto del trapianto renale (pRTA e dRTA)

• Varie – PNH, tumori maligni, sindrome nefrosica, e trombosi venosa renale cronica (CRVT)

Cause di acidosi tubulare renale distale ipokaliemica (classica) (tipo I)

La dRTA primaria è stata descritta in forme sporadiche e geneticamente trasmesse.

Disordini autoimmuni come ipergammaglobulinemia, crioglobulinemia, sindrome di Sjögren, tiroidite, fibrosi polmonare idiopatica, epatite cronica attiva (CAH), cirrosi biliare primaria (PBC), lupus eritematoso sistemico (SLE) e vasculite sistemica possono essere associati alla dRTA.

La RTA distale può essere secondaria a malattie sistemiche trasmesse geneticamente, tra cui la sindrome di Ehlers-Danlos, l’elliptocitosi ereditaria, la falcemia, la sindrome di Marfan, il deficit o l’alterazione di CA I, la malattia cistica midollare e la distrofia neuroassonale.

I disturbi associati alla nefrocalcinosi che causano dRTA ipokaliemica includono iperparatiroidismo primario o familiare, intossicazione da vitamina D, sindrome latte-alcali, ipertiroidismo, ipercalciuria idiopatica, intolleranza ereditaria al fruttosio, malattia di Fabry e malattia di Wilson.

Farmaci o tossine che possono causare dRTA includono amfotericina B, toluene, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), litio e ciclamato.

Le condizioni tubulointerstiziali renali associate a dRTA includono pielonefrite cronica, uropatia ostruttiva, trapianto renale, lebbra e iperossaluria.

Un riassunto delle cause della dRTA (tipo I) è il seguente:

• Primaria – Idiopatica, isolata e sporadica

• Condizioni tubulointerstiziali – Trapianto renale, pielonefrite cronica, uropatia ostruttiva, e lebbra

• Genetica – Familiare, sindrome di Marfan, malattia di Wilson, sindrome di Ehlers-Danlos, malattia cistica midollare (dRTA e pRTA), e osteopetrosi

• Condizioni associate alla nefrocalcinosi – Iperossaluria, ipercalciuria primaria, ipertiroidismo, iperparatiroidismo primario, intossicazione da vitamina D, sindrome latte-alcali, e rene spugna midollare

• Disturbi autoimmuni – Epatite cronica attiva, cirrosi biliare primaria, sindrome di Sjögren (dRTA e pRTA), lupus eritematoso sistemico, tiroidite autoimmune, fibrosi polmonare e vasculite

• Droghe e tossicità – Amfotericina B, analgesici, litio, toluene, ifosfamide (dRTA e pRTA)

• Stati ipergammaglobulinemici – Mieloma (sia dRTA che pRTA), amiloidosi (dRTA e pRTA), e crioglobulinemia

• Varie – Cirrosi epatica e sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) (eventualmente)

Cause di acidosi tubulare renale distale iperkaliemica (tipo IV)

La carenza o la resistenza all’aldosterone è la causa più comune di dRTA iperkaliemica. La carenza di aldosterone con carenza di glucocorticoidi è associata al morbo di Addison, alla surrenalectomia bilaterale e a certi difetti enzimatici nelle vie biochimiche steroidogenetiche (per esempio, carenza di 21-idrossilasi, carenza di 3 beta-idrossisteroide-deidrogenasi, carenza di desmolasi). La carenza isolata di aldosterone può essere secondaria a stati di carente secrezione di renina, tra cui la nefropatia diabetica, la malattia renale tubulointerstiziale, l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (NSAID), l’uso di bloccanti beta-adrenergici, la malattia AIDS/HIV e il trapianto renale.

Carenza isolata di aldosterone può anche essere osservata secondaria all’uso di eparina; nel deficit di corticosterone metil ossidasi (CMO), un disordine geneticamente trasmesso; e in una forma infantile transitoria.

L’inibizione dell’enzima di conversione dell’angiotensina 1 (ACE), sia endogena che attraverso gli ACE inibitori come il captopril, e i più recenti bloccanti del recettore dell’angiotensina AT1 possono causare dRTA ipercalemica.

La resistenza alla secrezione di aldosterone si osserva nello pseudoipoaldosteronismo, nelle forme infantili di uropatia ostruttiva, nella nefrotossicità da ciclosporina, nel trapianto renale e nell’uso di spironolattone.

I difetti mediati dalla tensione che causano dRTA ipercalemica possono essere osservati nell’uropatia ostruttiva; malattia falciforme; e l’uso di litio, triamterene, amiloride, trimetoprim, o pentamidina.

Varie

La somministrazione di cloruro di calcio (CaCl2) o colestiramina (resina cationica che è data come suo sale di cloruro) può causare acidosi a causa della formazione di carbonato di calcio o il sale bicarbonato di colestiramina nel lume dell’intestino, che è poi eliminato nelle feci.

Le connessioni ureterale-GI, come l’ureterosigmoidostomia per la diversione urinaria, causano anche un’acidosi potenzialmente grave in quasi tutti i pazienti. Questa acidosi deriva dalla ritenzione di ammonio urinario attraverso la mucosa del colon e dalle perdite di bicarbonato nelle feci. A causa di questa complicazione, i condotti ileali hanno ora ampiamente sostituito la procedura. Tuttavia, l’acidosi metabolica ipercloremica si verifica ancora in circa il 10% dei pazienti con condotti ileali, soprattutto se è presente un’ostruzione.

La comparsa di acidosi metabolica con un’AG normale è comune nella fase finale della chetoacidosi diabetica (DKA). Ciò risulta dalla perdita urinaria di chetoanioni con sodio e potassio. Questa perdita esterna è equivalente a una perdita di bicarbonato potenziale perché ogni chetoanione, se trattenuto e metabolizzato, consumerebbe un protone e genererebbe una nuova molecola di bicarbonato.

L’infusione di grandi volumi di soluzioni contenenti cloruro di sodio e nessun alcali può causare un’acidosi metabolica ipercloremica. Ciò è dovuto a una diluizione del bicarbonato preesistente e a una diminuzione del riassorbimento renale di bicarbonato come risultato dell’espansione di volume.

In pazienti con un’alcalosi respiratoria cronica, la secrezione acida renale è diminuita ma la produzione endogena di acido e il riassorbimento di cloruro sono normali, con conseguente diminuzione della concentrazione plasmatica di bicarbonato ed elevata concentrazione di cloruro. Quando l’ipocapnia viene riparata, il ritorno della PaCO2 alla normalità svela un’acidosi metabolica transitoria, che si autocorreggerà a breve.