Funzioni fisiologiche dei glucocorticoidi nello stress e la loro relazione con le azioni farmacologiche

Quasi ogni tipo di minaccia all’omeostasi o allo stress farà aumentare i livelli plasmatici di glucocorticoidi. Ai livelli aumentati è stata tradizionalmente attribuita la funzione fisiologica di aumentare la resistenza dell’organismo allo stress, un ruolo ben riconosciuto nella terapia con glucocorticoidi. Come gli effetti fisiologici e farmacologici noti di glucocorticoidi potrebbe realizzare questa funzione, tuttavia, rimane un mistero. Una generalizzazione che sta cominciando ad emergere è che molti di questi effetti possono essere secondari alla modulazione da glucocorticoidi delle azioni di numerosi mediatori intercellulari, compresi gli ormoni stabiliti, prostaglandine e altri metaboliti dell’acido arachidonico, alcune proteinasi neutre secrete, linfochine e una varietà di peptidi bioattivi. Questi mediatori partecipano ai meccanismi fisiologici – endocrino, renale, immunitario, neurale, ecc – che montano una prima linea di difesa contro tali sfide all’omeostasi come emorragia, disturbi metabolici, infezioni, ansia e altri. Contrariamente alla visione tradizionale che i glucocorticoidi migliorare questi meccanismi di difesa, tuttavia, è diventato sempre più chiaro che i glucocorticoidi a livelli moderati o alti generalmente li sopprimono. Questo paradosso, che è emerso quando i glucocorticoidi sono stati scoperti per essere agenti antinfiammatori, rimane un grosso ostacolo per un quadro unificato della funzione dei glucocorticoidi. Proponiamo che gli aumenti indotti dallo stress nei livelli di glucocorticoidi proteggano non contro la fonte dello stress stesso, ma piuttosto contro le normali reazioni dell’organismo allo stress, impedendo che queste reazioni vadano in eccesso e minaccino esse stesse l’omeostasi. Questa ipotesi, i cui semi si trovano in molte discussioni su particolari effetti dei glucocorticoidi, spiega immediatamente il paradosso di cui sopra. Inoltre, fornisce alla fisiologia dei glucocorticoidi un quadro concettuale unificato che può ospitare effetti fisiologici e farmacologici apparentemente non correlati come quelli sul metabolismo dei carboidrati, sui processi infiammatori, sullo shock e sull’equilibrio idrico. Ci porta anche a suggerire che alcuni degli enzimi rapidamente indotti dai glucocorticoidi, come la glutammina sintetasi, disintossicano i mediatori rilasciati durante l’attivazione indotta dallo stress dei meccanismi di difesa primaria. Questi mediatori porterebbero essi stessi a danni ai tessuti se lasciati incontrollati.