5.1 Eventi trombotici cardiovascolari
Test clinici di diversi FANS selettivi e non selettivi della COX-2 della durata massima di tre anni hanno mostrato un aumento del rischio di gravi eventi trombotici cardiovascolari (CV), tra cui infarto del miocardio (MI) e ictus, che possono essere fatali. Sulla base dei dati disponibili, non è chiaro se il rischio di eventi trombotici CV sia simile per tutti i FANS. L’aumento relativo di eventi trombotici CV gravi rispetto al basale conferito dall’uso dei FANS sembra essere simile in quelli con e senza malattia CV nota o fattori di rischio per la malattia CV. Tuttavia, i pazienti con malattia CV nota o fattori di rischio hanno avuto una maggiore incidenza assoluta di eventi trombotici CV gravi in eccesso, a causa del loro maggiore tasso di base. Alcuni studi osservazionali hanno trovato che questo aumento del rischio di gravi eventi trombotici CV è iniziato già nelle prime settimane di trattamento. L’aumento del rischio trombotico CV è stato osservato in modo più coerente a dosi più elevate.
Per minimizzare il rischio potenziale di un evento CV avverso nei pazienti trattati con NASAID, utilizzare la dose efficace più bassa per la durata più breve possibile. I medici e i pazienti devono rimanere attenti allo sviluppo di tali eventi, durante l’intero corso del trattamento, anche in assenza di precedenti sintomi CV. I pazienti devono essere informati sui sintomi di gravi eventi CV e sui passi da compiere se si verificano.
Non ci sono prove coerenti che l’uso concomitante di aspirina attenui l’aumento del rischio di gravi eventi trombotici CV associati all’uso di FANS. L’uso concomitante di aspirina e di un FANS, come il diclofenac, aumenta il rischio di gravi eventi gastrointestinali (GI).
Stato post intervento di bypass aortocoronarico (CABG)
Due grandi studi clinici controllati di un FANS selettivo della COX-2 per il trattamento del dolore nei primi 10-14 giorni dopo l’intervento di CABG hanno trovato un aumento dell’incidenza di infarto miocardico e ictus.
Pazienti post-MI
Studi osservazionali condotti nel registro nazionale danese hanno dimostrato che i pazienti trattati con FANS nel periodo post-MI erano a maggior rischio di reinfarto, morte correlata al CV e mortalità per tutte le cause a partire dalla prima settimana di trattamento. In questa stessa coorte, l’incidenza di morte nel primo anno post-MI era di 20 per 100 anni-persona nei pazienti trattati con FANS rispetto a 12 per 100 anni-persona nei pazienti non esposti ai FANS. Anche se il tasso assoluto di morte è diminuito un po’ dopo il primo anno post-MI, l’aumento del rischio relativo di morte negli utenti di FANS ha persistito per almeno i prossimi quattro anni di follow-up.
Evitare l’uso di diclofenac sodio soluzione topica in pazienti con un recente MI a meno che i benefici dovrebbero superare il rischio di ricorrenti eventi trombotici CV. Se diclofenac sodio soluzione topica viene utilizzato in pazienti con un recente MI, monitorare i pazienti per i segni di ischemia cardiaca.
5.2 Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione
I FANS, compreso diclofenac, causano gravi eventi avversi gastrointestinali (GI) tra cui l’infiammazione sanguinamento, ulcerazione e perforazione di esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, che può essere fatale. Questi gravi eventi avversi possono verificarsi in qualsiasi momento, con o senza sintomi di avvertimento, in pazienti trattati con FANS. Solo un paziente su cinque che sviluppa un grave evento avverso gastrointestinale superiore in terapia con FANS è sintomatico. Ulcere gastrointestinali superiori, emorragie o perforazioni causate dai FANS si sono verificate in circa l’1% dei pazienti trattati per 3-6 mesi, e in circa il 2%-4% dei pazienti trattati per un anno. Tuttavia, anche la terapia a breve termine con FANS non è senza rischi.
Fattori di rischio per emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione
I pazienti con una storia precedente di ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale che usavano i FANS avevano un rischio maggiore di 10 volte di sviluppare un’emorragia gastrointestinale rispetto ai pazienti senza questi fattori di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale nei pazienti trattati con i FANS includono una durata più lunga della terapia con i FANS; l’uso concomitante di corticosteroidi orali, aspirina, anticoagulanti o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI); il fumo; l’uso di alcol; l’età avanzata e un cattivo stato di salute generale. La maggior parte delle segnalazioni postmarketing di eventi GI fatali si sono verificati in pazienti anziani o debilitati.
Inoltre, i pazienti con malattia epatica avanzata e/o coagulopatia sono a maggior rischio di emorragia GI.
Strategie per minimizzare i rischi GI nei pazienti trattati con FANS
Utilizzare il più basso dosaggio efficace per la più breve durata possibile.
Evitare la somministrazione di più di un FANS alla volta.
Evitare l’uso in pazienti ad alto rischio a meno che i benefici non siano superiori all’aumento del rischio di sanguinamento. Per tali pazienti, così come per quelli con sanguinamento gastrointestinale attivo, considerare terapie alternative diverse dai FANS.
Rimanere in allerta per segni e sintomi di ulcerazione gastrointestinale e sanguinamento durante la terapia con FANS.
Se si sospetta un grave evento avverso GI, iniziare prontamente la valutazione e il trattamento, e interrompere diclofenac sodio soluzione topica fino a quando un grave evento avverso GI è escluso.
Nel caso di uso concomitante di aspirina a basso dosaggio per la profilassi cardiaca, monitorare i pazienti più da vicino per la prova di sanguinamento GI.
5.3 Epatotossicità
Negli studi clinici, di prodotti contenenti diclofenac per via orale, sono stati osservati aumenti significativi (cioè, più di 3 volte l’ULN) di AST (SGOT) in circa il 2% di circa 5.700 pazienti in qualche momento durante il trattamento con diclofenac (ALT non è stato misurato in tutti gli studi).
In un grande studio controllato, in aperto, su 3.700 pazienti trattati con diclofenac orale per 2-6 mesi, i pazienti sono stati monitorati prima a 8 settimane e 1.200 pazienti sono stati nuovamente monitorati a 24 settimane. Aumenti significativi delle ALT e/o AST si sono verificati in circa il 4% dei 3.700 pazienti e hanno incluso aumenti marcati (maggiori di 8 volte l’ULN) in circa l’1% dei 3.700 pazienti. In quello studio in aperto, è stata osservata una maggiore incidenza di aumenti borderline (meno di 3 volte l’ULN), moderati (da 3 a 8 volte l’ULN) e marcati (maggiori di 8 volte l’ULN) di ALT o AST nei pazienti che ricevevano diclofenac rispetto ad altri FANS. Gli aumenti delle transaminasi sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con osteoartrite che in quelli con artrite reumatoide.
Quasi tutti gli aumenti significativi delle transaminasi sono stati rilevati prima che i pazienti diventassero sintomatici. I test anormali si sono verificati durante i primi 2 mesi di terapia con diclofenac in 42 dei 51 pazienti in tutti gli studi che hanno sviluppato aumenti marcati delle transaminasi.
Nelle relazioni postmarketing, i casi di epatotossicità indotta dal farmaco sono stati riportati nel primo mese, e in alcuni casi, nei primi 2 mesi di terapia, ma possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con diclofenac. La sorveglianza post-marketing ha riportato casi di gravi reazioni epatiche, tra cui necrosi epatica, ittero, epatite fulminante con e senza ittero e insufficienza epatica. Alcuni di questi casi riportati hanno provocato decessi o trapianti di fegato.
In uno studio retrospettivo europeo basato sulla popolazione, caso-controllo, 10 casi di lesioni epatiche associate a diclofenac con uso corrente rispetto al non uso di diclofenac sono stati associati a un rapporto di probabilità aggiustato statisticamente significativo di 4 volte di lesioni epatiche. In questo particolare studio, basato su un numero complessivo di 10 casi di lesioni epatiche associate a diclofenac, l’odds ratio aggiustato aumentava ulteriormente con il sesso femminile, dosi di 150 mg o più, e durata d’uso per più di 90 giorni.
I medici dovrebbero misurare le transaminasi al basale e periodicamente in pazienti che ricevono una terapia a lungo termine con diclofenac, perché una grave epatotossicità può svilupparsi senza un prodromo di sintomi distintivi. I tempi ottimali per effettuare la prima e le successive misurazioni delle transaminasi non sono noti. Sulla base dei dati degli studi clinici e delle esperienze post-marketing, le transaminasi dovrebbero essere monitorate entro 4-8 settimane dall’inizio del trattamento con diclofenac. Tuttavia, gravi reazioni epatiche possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con diclofenac. Se i test epatici anormali persistono o peggiorano, se si sviluppano segni clinici e/o sintomi coerenti con la malattia epatica, o se si verificano manifestazioni sistemiche (ad es, eosinofilia, eruzione cutanea, dolore addominale, diarrea, urine scure, ecc.), diclofenac sodio soluzione topica deve essere interrotto immediatamente.
Informare i pazienti dei segni di avvertimento e dei sintomi di epatotossicità (per esempio, nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, tenerezza del quadrante superiore destro e sintomi “simili all’influenza”). Se si sviluppano segni clinici e sintomi coerenti con la malattia epatica, o se si verificano manifestazioni sistemiche (ad esempio, eosinofilia, eruzione cutanea, ecc), interrompere diclofenac sodio soluzione topica immediatamente, ed eseguire una valutazione clinica del paziente.
Per minimizzare il rischio potenziale di un evento avverso legato al fegato in pazienti trattati con diclofenac sodio soluzione topica, usare la dose efficace più bassa per la durata più breve possibile. Prestare attenzione quando si prescrive diclofenac sodio soluzione topica con farmaci concomitanti che sono noti per essere potenzialmente epatotossici (ad esempio, acetaminofene, antibiotici, antiepilettici).
5.4 Ipertensione
I FANS, compreso diclofenac, possono portare a nuova insorgenza di ipertensione, o peggioramento di ipertensione preesistente, entrambi i quali possono contribuire alla maggiore incidenza di eventi CV. I pazienti che assumono inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), diuretici tiazidici o diuretici dell’ansa possono avere una risposta alterata a queste terapie quando prendono i FANS.
Monitorare attentamente la pressione sanguigna (BP) durante l’inizio del trattamento con FANS e durante tutto il corso della terapia.
5.5 Insufficienza cardiaca ed edema
La meta-analisi della Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration di studi randomizzati controllati ha dimostrato un aumento di circa due volte dei ricoveri per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con COX-2 selettivi e nei pazienti trattati con FANS non selettivi rispetto ai pazienti trattati con placebo. In uno studio del registro nazionale danese di pazienti con insufficienza cardiaca, l’uso di FANS ha aumentato il rischio di MI, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e morte.
Inoltre, ritenzione di liquidi ed edema sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con FANS. L’uso di diclofenac può smussare gli effetti CV di diversi agenti terapeutici utilizzati per trattare queste condizioni mediche (ad esempio, diuretici, ACE-inibitori, o bloccanti del recettore dell’angiotensina).
Evitare l’uso di diclofenac sodio soluzione topica in pazienti con grave insufficienza cardiaca a meno che i benefici sono destinati a superare il rischio di peggioramento dell’insufficienza cardiaca. Se diclofenac sodio soluzione topica viene usato in pazienti con grave insufficienza cardiaca, monitorare i pazienti per segni di peggioramento dell’insufficienza cardiaca.
5.6 Tossicità renale e iperkaliemia
Tossicità renale
La somministrazione a lungo termine di FANS ha provocato necrosi papillare renale e altre lesioni renali.
Tossicità renale è stata vista anche in pazienti in cui le prostaglandine renali hanno un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, la somministrazione di un FANS può causare una riduzione dose-dipendente della formazione di prostaglandine e, secondariamente, del flusso sanguigno renale, che può precipitare lo scompenso renale evidente. I pazienti a maggior rischio di questa reazione sono quelli con funzione renale compromessa, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, quelli che assumono diuretici e ACE inibitori o ARB, e gli anziani. L’interruzione della terapia con FANS è stata solitamente seguita dal recupero dello stato precedente al trattamento.
Nessuna informazione è disponibile da studi clinici controllati riguardo all’uso di diclofenac sodio soluzione topica in pazienti con malattia renale avanzata. Gli effetti renali di diclofenac sodio soluzione topica possono accelerare la progressione della disfunzione renale in pazienti con malattia renale preesistente.
Correggere lo stato di volume in pazienti disidratati o ipovolemici prima di iniziare diclofenac sodio soluzione topica. Monitorare la funzione renale in pazienti con insufficienza renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia durante l’uso di diclofenac sodio soluzione topica. Evitare l’uso di diclofenac sodio soluzione topica in pazienti con malattia renale avanzata, a meno che i benefici sono attesi per superare il rischio di peggioramento della funzione renale. Se diclofenac sodio soluzione topica viene utilizzato in pazienti con malattia renale avanzata, monitorare i pazienti per i segni di peggioramento della funzione renale.
Iperkalemia
Incrementi della concentrazione di potassio nel siero, tra cui iperkalemia, sono stati riportati con l’uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza insufficienza renale. Nei pazienti con funzione renale normale, questi effetti sono stati attribuiti a uno stato di iporeninemico-ipoaldosteronismo.
5.7 Reazioni anafilattiche
Diclofenac è stato associato a reazioni anafilattiche in pazienti con e senza ipersensibilità nota al diclofenac e in pazienti con asma sensibile all’aspirina.
Cercare aiuto di emergenza se si verifica una reazione anafilattica.
5.8 Esacerbazione dell’asma legata alla sensibilità all’aspirina
Una sottopopolazione di pazienti con asma può avere asma sensibile all’aspirina che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali; broncospasmo grave, potenzialmente fatale; e/o intolleranza all’aspirina e ad altri FANS. Poiché la cross-reattività tra l’aspirina e altri FANS è stata riportata in tali pazienti sensibili all’aspirina, diclofenac sodio soluzione topica è controindicato nei pazienti con questa forma di sensibilità all’aspirina. Quando diclofenac è usato in pazienti con asma preesistente (senza sensibilità nota all’aspirina), monitorare i pazienti per i cambiamenti nei segni e sintomi di asma.
5.9 Reazioni cutanee gravi
I FANS, incluso diclofenac, possono causare reazioni avverse cutanee gravi come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere fatali. Questi eventi gravi possono verificarsi senza preavviso. Informare i pazienti dei segni e dei sintomi delle reazioni cutanee gravi e di interrompere l’uso di diclofenac sodio soluzione topica alla prima comparsa di eruzione cutanea o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Diclofenac sodio soluzione topica è controindicato nei pazienti con precedenti reazioni cutanee gravi ai FANS.
Non applicare diclofenac sodio soluzione topica su ferite aperte della pelle, infezioni, infiammazioni, o dermatiti esfoliative, in quanto può influenzare l’assorbimento e la tollerabilità del farmaco.
5.10 Chiusura prematura del dotto arterioso fetale
Diclofenac può causare la chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Evitare l’uso di FANS, incluso diclofenac sodio soluzione topica, in donne in gravidanza a partire da 30 settimane di gestazione (terzo trimestre).
5.11 Tossicità ematologica
Si è verificata anemia in pazienti trattati con FANS. Questo può essere dovuto a perdite di sangue occulte o grossolane, ritenzione di liquidi, o un effetto incompletamente descritto sull’eritropoiesi. Se un paziente trattato con diclofenac sodio soluzione topica ha qualsiasi segno o sintomo di anemia, monitorare l’emoglobina o ematocrito.
I FANS, incluso diclofenac, possono aumentare il rischio di eventi emorragici. Condizioni co-morbide come disturbi della coagulazione, uso concomitante di warfarin, altri anticoagulanti, agenti antipiastrinici (per esempio, aspirina), inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRIs) e inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRIs) possono aumentare questo rischio. Monitorare questi pazienti per segni di sanguinamento.
Gli effetti del diclofenac sulla funzione delle piastrine sono stati studiati in 10 soggetti sani a cui sono state somministrate 80 gocce quattro volte al giorno per 7 giorni. Non c’era nessun cambiamento significativo nell’aggregazione delle piastrine dopo una settimana di trattamento.
5.12 Mascheramento dell’infiammazione e della febbre
L’attività farmacologica del diclofenac nel ridurre l’infiammazione, e possibilmente la febbre, può diminuire l’utilità dei segni diagnostici nell’individuazione delle infezioni.
5.13 Monitoraggio di laboratorio
Perché gravi emorragie GI, epatotossicità e lesioni renali possono verificarsi senza sintomi o segni di avvertimento, considerare il monitoraggio dei pazienti in trattamento con FANS a lungo termine con un CBC e un profilo chimico periodicamente.
5.14 Esposizione al sole
Istruire i pazienti ad evitare l’esposizione alla luce solare naturale o artificiale sulle ginocchia trattate perché gli studi sugli animali hanno indicato che il trattamento topico con diclofenac ha portato ad un inizio più precoce dei tumori della pelle indotti dalla luce ultravioletta. I potenziali effetti della soluzione topica di diclofenac sodico sulla risposta della pelle ai danni ultravioletti negli esseri umani non sono noti.
5.15 Esposizione agli occhi
Evitare il contatto di diclofenac sodio soluzione topica con occhi e mucose. Avvisare i pazienti che se si verifica il contatto con gli occhi, lavare immediatamente l’occhio con acqua o soluzione salina e consultare un medico se l’irritazione persiste per più di un’ora.
5.16 Farmaci antinfiammatori non steroidei orali
L’uso concomitante di FANS orali con diclofenac sodio soluzione topica ha portato ad un più alto tasso di emorragia rettale, più frequenti anomalie di creatinina, urea ed emoglobina. Pertanto, non utilizzare la terapia di combinazione con diclofenac sodio soluzione topica e un FANS orale a meno che il beneficio superi il rischio e condurre periodiche valutazioni di laboratorio.L’uso concomitante di FANS orali con diclofenac sodio soluzione topica ha portato ad un più alto tasso di emorragia rettale, più frequenti anomalie di creatinina, urea ed emoglobina. Pertanto, non utilizzare la terapia di combinazione con diclofenac sodio soluzione topica e un FANS orale a meno che il beneficio superi il rischio e condurre valutazioni di laboratorio periodiche.