Tabella II.
| Fattori a rischio intermedio | Fattori ad alto rischio |
| Invasione profonda invasione | Metastasi del linfonodo |
| Dimensioni del tumore bersaglio | Violazione parametrica |
| Invasione dello spazio linfovascolare | Margine di resezione positivo del tumore |
GOG 71 era uno studio clinico randomizzato che confrontava l’isterectomia extrafasciale con l’osservazione nei tumori voluminosi (>4 cm) di stadio IB dopo la radioterapia definitiva (RT). Ha mostrato che i tumori voluminosi beneficiavano dell’isterectomia extrafasciale e che l’approccio combinato (RT + chirurgia) forniva un maggiore controllo locale, ma non c’era alcun vantaggio di sopravvivenza.
GOG 92 (6) ha studiato il ruolo della radioterapia adiuvante dopo il debulking chirurgico. Sono state incluse nello studio pazienti con cancro cervicale di stadio IB che avevano subito un’isterectomia radicale con linfoadenectomia pelvica e linfonodi negativi insieme a due o più dei seguenti: invasione stromale profonda, coinvolgimento dello spazio linfatico capillare o dimensioni del tumore maggiori o uguali a 4 cm. Il braccio di radioterapia ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa (46%) del rischio di recidiva (HR = 0,54, 90% CI 0,35-0,81, p=0,007) rispetto al braccio di controllo. Tuttavia, il miglioramento della sopravvivenza globale (OS) con la radioterapia non ha raggiunto la significatività statistica (HR = 0,70, 90%CI = 0,45-1,05, p=0,074). Vedi Figura 1. e Figura 2.
Figura 1.
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) per gruppo di trattamento. 30 pazienti sottoposti a radioterapia (RT) e 49 pazienti osservati (OBS) si sono ripresentati o sono morti. La RT ha aumentato significativamente la PFS (p=0,009).
Figura 2.
Sopravvivenza per gruppo di trattamento (p=0,074). 27 pazienti RT e 40 pazienti OBS sono morti. Oltre i 6 anni, si sono verificati solo quattro decessi legati alla malattia (2 RT, 2 OBS). Pertanto, la convergenza delle curve è il risultato di altre cause.
Anche se la RT pelvica continua ad essere una terapia standard dei tumori cervicali invasivi precoci e localmente avanzati, i risultati del trattamento sono ancora subottimali. Molteplici studi GOG hanno esaminato la possibilità di migliorare l’irradiazione con la chemioterapia. Il GOG 4 ha studiato gli effetti dell’idrossiurea (HU) con la RT sugli stadi localmente più avanzati (stadio IIIB e IVA). Questo ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e dell’OS che ha permesso a HU di essere un confronto standard con i nuovi approcci terapeutici. GOG 56 ha mostrato risultati significativi (p=0,006) quando HU è stato confrontato con Misonidazolo e RT pelvica concomitante.
GOG 26 ha dimostrato che il cisplatino è l’agente di scelta per i tumori cervicali avanzati o ricorrenti. Questo è stato poi esteso al trattamento del cancro cervicale invasivo precoce. GOG 120 ha dimostrato uno schema di dosaggio tollerabile di cisplatino+RT che potrebbe essere applicato allo stadio IA-IB.
Molti studi intergruppo hanno confrontato il cisplatino con 5FU o HU con RT concomitante, come GOG 85, 123 e 109. Tuttavia il GOG 109 ha avuto il maggior contributo al GOG. Questo studio ha valutato pazienti con cancro cervicale in stadio IA2, IB e IIA che sono state trattate chirurgicamente con isterectomia radicale e linfoadenectomia pelvica; con risultati di linfonodi pelvici positivi, margini di resezione positivi o coinvolgimento parametriale. I due bracci dello studio erano la sola radioterapia contro la radioterapia con chemioterapia concomitante con cisplatino.
La PFS e la OS hanno mostrato risultati significativi nel braccio RT+ trattamento chemioterapico (CT). La proiezione della PFS a 4 anni era del 63% per il braccio RT e dell’80% per il braccio RT+CT. La sopravvivenza globale prevista a 4 anni era del 71% per il braccio RT e dell’81% per il braccio RT+CT. È stato eseguito uno studio di follow-up e l’analisi di sottogruppo ha indagato il ruolo di vari fattori prognostici, come le dimensioni del tumore, la profondità di invasione, l’LVSI, lo stato dei margini, il coinvolgimento parametriale e lo stato dei linfonodi. I risultati dello studio hanno dimostrato che l’età, il tipo istologico e il grado del tumore non erano prognostici in nessuno dei due gruppi di trattamento, ma che il beneficio della CT era simile in entrambi i bracci.
Tuttavia, le dimensioni del tumore e le metastasi linfonodali sono state notate come fattori prognostici significativi. Il beneficio dall’aggiunta della CT era più evidente quando il tumore era maggiore di 2 cm (p=0,17 per dimensioni inferiori a 2 cm, p=0,009 per dimensioni superiori a 2 cm). Quando le dimensioni del tumore erano maggiori di 2 cm, l’aggiunta della CT ha portato a un miglioramento del 19% della sopravvivenza a 5 anni. È stato postulato che le dimensioni potrebbero essere un surrogato per predire il rischio di metastasi linfonodali. Per quanto riguarda le metastasi linfonodali, i pazienti hanno fatto peggio nel gruppo di sola RT se c’erano due o più metastasi linfonodali pelviche, o se il tumore era maggiore di 2 cm. Il beneficio della CT nei pazienti con 2+ linfonodi è stato dimostrato da un miglioramento stimato del 20% nella sopravvivenza a 5 anni (p=0,006). Vedi Figura 3., Figura 4. e Figura 5.
Figura 3.
Sopravvivenza delle donne con tumori superiori a 2 cm per braccio di trattamento
Figura 4.
Sopravvivenza di donne con una metastasi linfonodale per braccio di trattamento.
Figura 5.
Sopravvivenza di donne con più di due metastasi linfonodali per braccio di trattamento.
Il GOG 0263 è uno studio randomizzato di fase III in corso il cui obiettivo è quello di indagare se ci sarebbe o meno un miglioramento dell’intervallo libero da recidiva a 3 anni in pazienti con cancro cervicale in stadio post-operatorio I-IIA con fattori di rischio intermedi con l’aggiunta di cisplatino CT settimanale alla RT. I fattori di rischio intermedi sono definiti come invasione stromale profonda, grandi dimensioni del tumore e LVSI. Il razionale di questo studio era che i pazienti con fattori intermedi hanno dimostrato di avere un tasso di recidiva del 30%, simile a quello dei pazienti con un fattore di rischio elevato. I pazienti in questo studio devono avere linfonodi negativi, coinvolgimento parametriale o margini di resezione positivi. Per i pazienti con invasione dello spazio linfovascolare (LVSI) positiva, deve essere presente una delle seguenti condizioni: penetrazione profonda di 1/3, penetrazione media di 1/3, tumore clinico maggiore o uguale a 2 cm, o penetrazione superficiale di 1/3, tumore clinico maggiore o uguale a 5 cm. Per quelli con coinvolgimento LVSI negativo, il tumore deve coinvolgere il terzo medio o profondo di penetrazione, o il tumore clinico deve essere maggiore o uguale a 4 cm.
Sperimentazioni adiuvanti
Il GOG continua a studiare l’effetto della chemioterapia adiuvante al fine di standardizzare i trattamenti per il cancro cervicale invasivo precoce.
Il GOG 0724 continua a reclutare partecipanti studiando pazienti con cancro cervicale in stadio post operatorio IA2, IB o IIA con caratteristiche ad alto rischio (linfonodi pelvici positivi, coinvolgimento parametriale, linfonodi para-aortici positivi), che hanno tumori completamente resecati (PET/CT negativi). Le pazienti ricevono contemporaneamente cisplatino settimanale e RT +/- brachiterapia, o contemporaneamente cisplatino settimanale e RT +/- brachiterapia seguiti da carboplatino e paclitaxel.
Questo studio valuterà l’aggiunta della terapia sistemica adiuvante con paclitaxel e carboplatino dopo la chirurgia radicale e la chemioradioterapia nello stadio iniziale; valutando nel contempo le pazienti ad alto rischio per la riduzione del rischio di recidiva e il miglioramento della sopravvivenza libera da malattia e della sopravvivenza globale.
GOG 9926 è uno studio di fase I in corso che mira a determinare la dose massima tollerata (MTD) e le tossicità limitanti la dose (DLT) della chemioterapia adiuvante con carboplatino e paclitaxel dopo una chemioterapia settimanale concomitante con cisplatino e radiazioni a campo esteso in donne con cancro cervicale di nuova diagnosi in stadio IB-IVA, con linfonodi para-aortici positivi confermati, mediante scansione PET/CT, biopsia con ago sottile, biopsia extra peritoneale, biopsia laparoscopica o linfoadenectomia. I pazienti sono designati a ricevere cisplatino con RT giornaliera concomitante seguita da brachiterapia. Dopo il completamento della chemioradioterapia, i pazienti ricevono +carboplatino adiuvante.
GOG 9929 è un altro studio di fase 1 in corso che continua a reclutare donne con stadio IB2/IIA con linfonodi para-aortici positivi o stadi IIB/IIIB/IVA con linfonodi pelvici e/o para-aortici positivi. Lo stato linfonodale è stato confermato tramite PET/CT scan, biopsia con ago sottile, biopsia extra peritoneale, biopsia laparoscopica o linfoadenectomia. Lo studio mira a massimizzare la MTD e la DLT di ipilimumab adiuvante dopo cisplatino settimanale concomitante e radiazione a campo esteso seguita da brachiterapia intracavitaria.
GOG 0278, ConCerv e SHAPE sono tre studi in corso che valutano la chirurgia meno radicale. GOG 0278 è uno studio interventistico che valuta l’impatto della chirurgia non radicale sulla funzione vescicale, intestinale e sessuale ed esamina l’incidenza e la gravità del linfedema dopo la chirurgia non radicale. Le pazienti con stadio 1A1 con invasione LVSI e cancro cervicale IA2-IB1 vengono sottoposte a isterectomia extrafasciale o a biopsia del cono con linfoadenectomia pelvica a seconda del desiderio di fertilità. Le pazienti arruolate ricevono un sondaggio pre-operatorio e post-operatorio sulla funzione vescicale, intestinale e sessuale. Il follow-up include 4-6 settimane dopo la procedura, ogni 3 mesi per il primo anno, poi ogni 6 mesi per 2 anni.
Sommario
I trattamenti per i carcinomi cervicali invasivi in stadio iniziale hanno dimostrato di dare risultati oncologici equivalenti. Ulteriori valutazioni e discussioni sono necessarie per aiutare le pazienti a determinare la loro migliore opzione di cura.
Per le lesioni in stadio IA1, può essere eseguita una biopsia del cono con margini negativi o un’isterectomia extrafasciale. Le lesioni allo stadio IA2 possono essere trattate con isterectomia radicale modificata e linfoadenectomia pelvica con o senza dissezione dei linfonodi para-aortici. La radioterapia può essere utilizzata come modalità di trattamento primario se i pazienti non sono candidati idonei alla chirurgia. La tracheotomia con linfoadenectomia laparoscopica o pelvica può essere eseguita se si desidera preservare la fertilità.
L’isterectomia radicale e la linfoadenectomia pelvica con terapia adiuvante post-operatoria su misura sono raccomandate per le lesioni in stadio IB1. La chemioterapia concomitante a base di cisplatino, la radioterapia pelvica e la brachiterapia sono forme alternative di trattamento che hanno dimostrato di avere tassi di guarigione simili rispetto alla chirurgia.
Nelle donne con cancro cervicale in stadio IB e linfonodi negativi con caratteristiche ad alto rischio (2 cm o più di invasione stromale profonda, coinvolgimento dello spazio linfatico capillare, o dimensioni del tumore >4 cm) l’aggiunta di radioterapia adiuvante dopo debulking chirurgico ha dimostrato una minore incidenza di recidiva locale con poco o nessun effetto sulla sopravvivenza complessiva.
La chemioterapia con cisplatino in concomitanza con la radioterapia ha portato a tassi di sopravvivenza globale più elevati nelle pazienti con cancro cervicale in stadio IA2, IB e IIA che hanno dimostrato linfonodi pelvici positivi, margini di resezione positivi o coinvolgimento parametriale dopo isterectomia radicale con linfoadenectomia pelvica.
Gli studi in corso includono quelli che indagano i potenziali benefici delle radiazioni con chemioterapia concomitante al cisplatino per le pazienti con cancro cervicale in stadio post-operatorio I-IIA con fattori di rischio intermedi (invasione stromale profonda, tumore di grandi dimensioni e LVSI). Gli effetti della chemioterapia adiuvante per le pazienti con cancro cervicale in stadio post-operatorio IA2, IB, o IIA con caratteristiche ad alto rischio (linfonodi pelvici positivi, coinvolgimento parametriale, linfonodi para-aortici positivi) sono anche oggetto di studi clinici in corso.
Conclusione
Con i programmi di screening del cancro cervicale stabiliti in Nord America, i tumori cervicali invasivi sono solitamente diagnosticati a stadi precoci (stadio IA1-IB1), e sono spesso trattati adeguatamente. Tuttavia sembra esserci una variazione nella pratica, prove minime di alta qualità per basare le decisioni o consigliare adeguatamente le pazienti. Attualmente manca un trattamento standardizzato per le donne con tumori cervicali localmente invasivi, specialmente per quelle con alti fattori di rischio. Se si desidera preservare la fertilità futura in pazienti con carcinoma cervicale invasivo in stadio IA1 e IA2, si possono eseguire procedure che risparmiano la fertilità, come la biopsia a cono o la trachelectomia con linfoadenectomia pelvica laparoscopica o robotica. La radioterapia adiuvante può ridurre il rischio di recidiva del cancro nelle pazienti con fattori di rischio intermedi. D’altra parte, la chemioterapia con cisplatino e la radioterapia concomitanti hanno come risultato una sopravvivenza globale più elevata per i pazienti post-operatori con fattori di rischio elevati. Ulteriori conoscenze da studi clinici in corso mirano ad ottenere non solo il miglior risultato oncologico ma anche con i trattamenti meno invasivi.
Quali sono le prove per la gestione specifica e le raccomandazioni di trattamento?
Andrae, B, Andersson, TM, Lambert, PC, Kemetli, L, Silfverdal, L. “Screening and cervical cancer cure: population based cohort study”. BMJ. vol. 344. 2012 Mar 1. pp. e900
Moyer, VA. “Screening per il cancro cervicale: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement”. Ann Intern Med. 2012 Mar 14.
Stehman, FB, Rose, PG, Greer, BE. “Innovazioni nel trattamento del cancro cervicale invasivo”. Cancro. vol. 98. 2003. pp. 2052-63.
Berek, JS, Hacker, NF. “Oncologia ginecologica”. 2010.
Delgado, G, Bundy, BN, Fowler, WC, Stehman, FB, Sevin, B. “Uno studio prospettico patologico chirurgico del carcinoma squamoso della cervice in stadio I: uno studio del Gynecologic Oncology Group”. Gynecol Oncol. vol. 35. 1989 Dec. pp. 314-20.
Rotman, M, Sedlis, A, Piedmonte, MR, Bundy, B, Lentz, SS. “GOG 92: A phase III randomized trial of post-perative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow-up of a gynecologic oncology group study”. Int J Radiat Oncol Biol Phys. vol. 65. 2006 May 1. pp. 169-76.
Peters, WA, Liu, PY, Barrett, RJ, Stock, RJ, Monk, BJ. “GOG 109: Chemioterapia concomitante e radioterapia pelvica rispetto alla sola radioterapia pelvica come terapia adiuvante dopo la chirurgia radicale nel cancro ad alto rischio in stadio iniziale della cervice”. Gynecol Oncol. vol. 96. 2005 Mar. pp. 721-8.
Monk, BJ, Wang, J, Im, S, Stock, RJ, Peters, WA. “Ripensare l’uso di radiazioni e chemioterapia dopo l’isterectomia radicale: un’analisi clinico-patologica di un trial del Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group”. J Clin Oncol. vol. 18. 2000 Apr. pp. 1606-13.
“Studio randomizzato di fase III della radioterapia adiuvante contro la chemioradioterapia in pazienti con cancro cervicale di stadio I-IIA a rischio intermedio trattate con isterectomia radicale iniziale e linfoadenectomia pelvica”. Presidente dello studio: Sang Yough Ryu. 20 giugno 2011.
“Studio randomizzato di fase III di chemioterapia concomitante e radioterapia pelvica con o senza chemioterapia adiuvante in pazienti ad alto rischio con carcinoma cervicale in stadio iniziale dopo isterectomia radicale”. Presidente dello studio: Anuja Jhingran.
“Una valutazione di fase I della radioterapia a campo esteso con chemioterapia concomitante con cisplatino seguita da paclitaxel e carboplatino in donne con carcinoma cervicale metastatico ai linfonodi para-aortici”.
“Uno studio di fase III di chemioterapia adiuvante dopo la chemioradioterapia come trattamento primario per il cancro cervicale localmente avanzato rispetto alla sola chemioradioterapia: Lo studio OUTBACK”.
“Uno studio di fase I di Ipilimumab sequenziale dopo la chemioradioterapia per il trattamento primario di pazienti con cancro cervicale localmente avanzato di stadio IB2/IIA con solo linfonodi para-aortici positivi e stadio IIB/IIIB/IVA con linfonodi positivi”.
“Studio interventistico, valutazione della funzione fisica e della qualità della vita (QOL) prima e dopo la terapia chirurgica non radicale (isterectomia extra-fasciale o biopsia del cono con linfoadenectomia pelvica) per il cancro cervicale allo stadio IA1 (LVSI+) e IA2-IB1 (=/<2CM)”.
“Prove – Grafico”.
Abe, A. “Chemioterapia adiuvante dopo la chemioradioterapia concomitante per il cancro della cervice uterina con linfoadenopatia”. Oncol Lett. Dicembre 2011.
Omura, GA. “Progressi nella ricerca sul cancro ginecologico: L’esperienza del gruppo di oncologia ginecologica”. Semin Oncol. vol. 35. 2008. pp. 507-521.
Keys, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. “Radioterapia con e senza isterectomia extrafasciale per il carcinoma cervicale bulky stadio IB: uno studio randomizzato del Gynecologic Oncology Group”. Gynecol Oncol. vol. 89. 2003. pp. 343-353.
Rogers, L, Siu, SSN, Luesley, D, Bryant, A, Dickinson, HO. “Radioterapia e chemioradioterapia dopo la chirurgia per il cancro cervicale precoce”. Cochrane database Syst Rev. vol. 5. 2012. pp. CD007583
Okazawa, M, Mabuchi, S, Isohashi, F. “Impact of the addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy in surgically treated stage IB1-IIB cervical cancer patients with intermediate-risk or high-risk factors: a 13-year experience”. Int J Gynecol Cancer. vol. 23. 2013. pp. 567-575.
Sedlis, A, Bundy, BN, Rotman, MZ, Lentz, SS, Muderspach, LI, Zaino, RJ. “Uno studio randomizzato di radioterapia pelvica rispetto a nessuna ulteriore terapia in pazienti selezionate con carcinoma della cervice in stadio IB dopo isterectomia radicale e linfoadenectomia pelvica: A Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 73. 1999. pp. 177-183.
Suprasert, P, Srisomboon, J, Charoenkwan, K. “Dodici anni di esperienza con l’isterectomia radicale e la linfoadenectomia pelvica nel cancro cervicale in stadio iniziale”. J Obstet Gynaecol. vol. 30. 2010. pp. 294-298.
Bansal, N, Herzog, TJ, Shaw, RE, Burke, WM, Deutsch, I, Wright, JD. “Terapia primaria per il cancro cervicale allo stadio iniziale: isterectomia radicale vs radiazione”. Am J Obstet Gynecol. vol. 201. 2009. pp. 485-e9.
Querleu, D, Morrow, CP. “Classificazione dell’isterectomia radicale”. Lancet Oncol. vol. 9. 2008. pp. 297-303.
Delgado, G, Bundy, B, Zaino, R, Sevin, BU, Creasman, WT, Major, F. “Studio prospettico chirurgico-patologico dell’intervallo libero da malattia in pazienti con carcinoma squamocellulare della cervice in stadio IB: uno studio del Gynecologic Oncology Group”. Gynecol Oncol. vol. 38. 1990. pp. 352-357.