Indicazioni per il test
Bambini
Il test di laboratorio per il GHD è appropriato nei pazienti pediatrici con:
- Bassa statura (cioè, statura ≥2 deviazioni standard sotto la media)
- Grave decelerazione della crescita
- Storia di chirurgia o irradiazione all’ipotalamo o alla ghiandola pituitaria
- Prova radiologica di malattia ipotalamo-ipofisaria strutturale
- Storia di lesione cerebrale traumatica
- Segni neonatali di GHD (es, ipoglicemia)
Pazienti in transizione dalla cura pediatrica a quella adulta (pazienti in transizione)
Il test di laboratorio per il GHD è anche appropriato per determinare se il GHD è persistente nei pazienti in transizione dalla cura pediatrica a quella adulta (cioè, durante il periodo che va dalla fine della pubertà alla definizione dell’altezza e della composizione ossea e muscolare adulta) che sono stati fuori dal trattamento con GH per almeno 1 mese con :
- Sospetto GHD ipotalamico
- GHD isolato idiopatico (con o senza una piccola ghiandola pituitaria o ipofisi posteriore ectopica)
- GHD organico con carenza di due o meno ormoni ipofisari oltre al GH
Il test per il GHD è appropriato anche nei pazienti in transizione dopo il trattamento radiante.
Adulti
Il test di laboratorio per il GHD è appropriato in pazienti adulti con :
- Evidenza o storia di malattia ipotalamo-ipofisaria (compresi i tumori ipotalamo-ipofisari)
- Sintomi suggestivi di GHD o disfunzione pituitaria (ad esempio, bassa massa magra, aumento del grasso corporeo, dislipidemia, disfunzione cardiaca, bassa forza muscolare, bassa capacità di esercizio, bassa densità minerale ossea, aumento della resistenza all’insulina, diminuzione della fibrinolisi, aterosclerosi precoce)
- Storia di lesioni cerebrali traumatiche, emorragia subaracnoidea, ictus ischemico o infezione del sistema nervoso centrale
Test di laboratorio
Metodi di test
Due tipi di test, statici e di stimolazione, sono utilizzati nella diagnosi di GHD.
Test statici
I test statici comportano la misurazione una tantum di una componente dell’asse GH. A causa della mancanza di armonizzazione tra i test, si raccomanda l’uso dello stesso test per tutta la valutazione e la diagnosi. Si raccomandano anche intervalli di riferimento specifici per il laboratorio e adeguati all’età. I test statici sono utili anche nel monitoraggio (vedi Monitoraggio del trattamento).
| Test | Usi | Limitazioni |
|---|---|---|
| IGF-1 |
Test iniziale preferito per il GHD Le concentrazioni sono meno variabili delle concentrazioni di GH La bassa concentrazione in assenza di una condizione catabolica (es, diabete) è una forte prova di GHD; test di stimolazione è raccomandato |
Bassa concentrazione è suggestiva di GHD, ma insufficiente per diagnosticare GHD, e può essere secondaria ad un’altra condizione (ad esempio, il diabete incontrollato, malattia epatica, o terapia estrogenica orale) La concentrazione normale non esclude il GHD |
| GH |
Aiuta nella diagnosi dei disturbi da eccesso o carenza di GH |
Singolo, Il singolo risultato casuale del GH non è diagnostico perché il GH è prodotto in modo pulsatile |
| IGFBP-3 | Può essere usato in aggiunta alla concentrazione di GH e al test IGF-1 per indagare il sospetto ipopituitarismo anteriore; Le concentrazioni riflettono le concentrazioni di IGF-1 | Una bassa concentrazione è suggestiva di GHD, ma insufficiente per diagnosticare il GHD |
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IGFBP-3, insulin-like growth factor binding protein 3 Fonti: AACE, 2019 ; Grimberg, 2016 ; Molitch, 2011 |
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Test di stimolazione
Nella maggior parte dei casi, i test statici indipendenti non sono sufficienti per la diagnosi di GHD e devono essere seguiti da test di stimolazione. I test di stimolazione (chiamati anche test provocatori) comportano la somministrazione di un farmaco, seguita da test ripetuti per il GH nel tempo per valutare la risposta del corpo. I test di stimolazione sono raccomandati solo se c’è un ragionevole sospetto clinico di GHD e c’è l’intenzione di trattare con rhGH se la diagnosi è confermata.
| Test | Descrizione | Limitazioni | Peak GH Cutpoints |
|---|---|---|---|
| GST | Test sicuro e accurato per il GHD se vengono utilizzati i cutpoint adeguati all’IMC |
L’accuratezza diagnostica nei pazienti con intolleranza al glucosio è sconosciuta Lunga durata, prelievi multipli, richiede somministrazione intramuscolare Può causare effetti collaterali gastrointestinali |
Bambini: <5.0 ng/mLb Pazienti in transizione e adulti:
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| ITT | Test “Gold standard” negli adulti |
Preoccupazioni per la sicurezza in alcune popolazioni di pazienti Lavorativo Può causare grave ipoglicemia Contraindicato in pazienti >60 anni, pazienti con disturbi convulsivi e pazienti con malattie cardio/cerebrovascolari |
Bambini: <5.0 ng/mLb Pazienti in transizione e adulti: ≤5.0 ng/mL |
| Test Macimorelin | Alternativa adatta quando ITT è controindicato; Approvato dalla FDA per il GHD degli adulti nel 2017 |
Variabilità intraindividuale Non sono stati determinati valori di riferimento adeguati per molte popolazioni (ad esempio, pazienti con un BMI >40 kg/m2) Costly |
Bambini: <5.0 ng/mLb Pazienti in transizione e adulti: ≤2.8 ng/mL |
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Il test della GHRH-arginina non è attualmente disponibile negli Stati Uniti. b Per i bambini, alcuni esperti considerano valori di 5-8 ng/mL equivoci e solo valori di picco di >8 ng/mL come veramente normali. BMI, body mass index; FDA, U.S. Food and Drug Administration; GHRH, growth hormone-releasing hormone, GST, glucagon stimulation test; ITT, insulin tolerance test Fonti: AACE, 2019 ; Molitch, 2011 |
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Deficit dell’ormone della crescita ad insorgenza infantile
Oltre alla diagnosi di COGHD nei pazienti pediatrici, i test di laboratorio sono importanti nel ritestare il GHD nei pazienti che passano dalle cure pediatriche a quelle degli adulti, specialmente nei casi di GHD idiopatico. I test per confermare il GHD persistente nei pazienti in transizione dovrebbero essere eseguiti almeno 1 mese dopo che la terapia rhGH è stata interrotta. La cura dovrebbe essere presa per ridurre al minimo la quantità di tempo un paziente è fuori della terapia rhGH se GHD è confermato.
Diagnosi
Test statico
Nei pazienti pediatrici e di transizione, il test statico è sufficiente per confermare il GHD persistente se il paziente è stato fuori dalla terapia GH per almeno 1 mese e ha lesioni strutturali con carenze ormonali multiple o una causa genetica accertata di GHD. Il test statico è anche sufficiente per la diagnosi nei bambini con tutti e tre i seguenti: criteri auxologici, almeno un difetto ipotalamo-ipofisario (ad esempio, una malformazione congenita), e la carenza di almeno un ormone ipofisario supplementare. Infine, il test di stimolazione non è richiesto per la diagnosi nei neonati con tutti e tre i seguenti: ipoglicemia, un GH sierico ≤5 ng/mL, e una carenza di un altro ormone ipofisario o un’ipofisi posteriore ectopica e un’ipoplasia ipofisaria con un peduncolo anomalo.
Test di stimolazione
Il test di stimolazione può essere appropriato per i pazienti pediatrici o di transizione se il test statico è inconcludente. La decisione di eseguire il test di stimolazione dovrebbe essere informata dalle caratteristiche individuali del paziente, come il grado di fallimento della crescita. Gli intervalli di riferimento corretti per l’IMC per i test di stimolazione non sono stati determinati per i pazienti pediatrici. Il priming di steroidi sessuali è raccomandato prima del test di stimolazione in ragazzi prepuberi più di 11 anni e ragazze prepuberi più di 10 anni con un’altezza adulta prognosticata entro 2 deviazioni standard della media di riferimento per distinguere tra GHD e ritardo costituzionale di crescita e pubertà.
Dosaggio del trattamento
Gli obiettivi di dosaggio basati suIGF-1 devono ancora essere stabiliti per i pazienti pediatrici; pertanto, in questa popolazione si raccomanda un dosaggio basato sulla superficie corporea o sul peso.
Igf-1 siero dovrebbe essere usato per guidare il dosaggio di rhGH in pazienti in transizione che stanno ricominciando la terapia. Il limite superiore dell’intervallo di riferimento normale non deve essere superato.
Monitoraggio del trattamento
Nei bambini trattati con rhGH, i test cardiaci di routine, la doppia assorbimetria a raggi X e i profili lipidici non sono raccomandati. Il test IGF-1 sierico è raccomandato per monitorare l’aderenza e la risposta al trattamento. I test per le carenze ormonali surrenali e tiroidee sono raccomandati nei pazienti il cui GHD può essere associato a carenze ormonali ipofisarie multiple. La valutazione del metabolismo del glucosio è raccomandata nei pazienti a maggior rischio di diabete.
I lipidi a digiuno dovrebbero essere misurati nei pazienti in transizione che hanno interrotto il rhGH al basale, e ogni anno in seguito. IGF-1 dovrebbe essere usato nel monitoraggio in corso, che dovrebbe essere coerente con le raccomandazioni di monitoraggio per i pazienti adulti.
Carenza di ormone della crescita ad insorgenza tardiva
Diagnosi
I livelli sierici statici di GH e IGF-1 sono insufficienti per diagnosticare l’AOGHD a meno che il paziente non abbia una malattia organica ipotalamo-ipofisaria con carenza in almeno tre assi ormonali ipofisari, difetti genetici noti o difetti strutturali ipotalamo-ipofisari. Il test di stimolazione deve essere eseguito solo dopo che tutte le altre carenze di ormoni ipofisari sono state trattate e il dosaggio è stabile.
Sono suggeriti due test di stimolazione positivi per fare una diagnosi di GHD idiopatica negli adulti senza circostanze cliniche suggestive perché c’è un alto tasso di falsi positivi per i singoli test di stimolazione. I pazienti con obesità spesso sembrano avere una risposta ridotta ai test di stimolazione nonostante la mancanza di un vero deficit di GHD; pertanto, un test IGF-1 può essere utile per sostenere la diagnosi in questa popolazione.
Dosaggio del trattamento
IGF-1 è il test raccomandato per guidare la determinazione della dose di rhGH negli adulti, anche se i livelli di IGF-1 sono solo debolmente correlati con gli endpoint clinici. Sebbene non ci siano dati sufficienti per determinare la concentrazione ideale di IGF-1 nel siero, si raccomanda di mantenere un livello di IGF-1 nel siero entro il range di riferimento specifico del laboratorio e adeguato all’età (a seconda delle circostanze cliniche e del livello di IGF-1 pretrattamento del paziente). Un intervallo di 1-2 mesi per l’aggiustamento della dose è raccomandato, così come l’uso dello stesso test che è stato utilizzato nella diagnosi di GHD.
Monitoraggio del trattamento
Negli adulti trattati con rhGH, il test IGF-1 è raccomandato a intervalli di 6-12 mesi una volta che una dose di mantenimento adeguata è stata raggiunta. Intervalli più brevi possono essere appropriati a seconda delle circostanze cliniche (ad esempio, in pazienti anziani o pazienti con diabete mellito).
GH può interagire con altri ormoni ipofisari, tra cui l’asse degli ormoni tiroidei e glucocorticoidi. Il monitoraggio dell’asse tiroideo dovrebbe includere la T4 libera perché la sostituzione del GH è associata a livelli ridotti di T4 libera. Si raccomanda il monitoraggio dell’asse surrenale e della funzione surrenalica. L’emoglobina A1c e i test di stimolazione del cortisolo o della cosinotropina possono essere appropriati, a seconda delle circostanze cliniche. I lipidi a digiuno sono raccomandati a intervalli di 6-12 mesi a causa dell’aumentato rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare nei pazienti adulti con GHD.