Migliaia di anni fa gli esseri umani si spostarono per la prima volta sull’altopiano tibetano, una vasta distesa di steppe che si erge a circa 14.000 piedi sul livello del mare. Anche se questi pionieri avrebbero avuto il vantaggio di entrare in un nuovo ecosistema privo di concorrenza con altre persone, i bassi livelli di ossigeno a quell’altitudine avrebbe posto gravi stress sul corpo, con conseguente mal di montagna cronica e alta mortalità infantile. Due anni fa una raffica di studi genetici ha identificato una variante genetica che è comune nei tibetani ma rara in altre popolazioni. Questa variante, che regola la produzione di globuli rossi nei tibetani, aiuta a spiegare come questo gruppo si è adattato a quelle condizioni difficili. La scoperta, che ha fatto notizia in tutto il mondo, ha fornito un esempio drammatico di come gli esseri umani hanno subito un rapido adattamento biologico a nuove circostanze ambientali nel recente passato. Uno studio ha stimato che la variante benefica si è diffusa ad alta frequenza negli ultimi 3.000 anni – un semplice istante in termini evolutivi.
Le scoperte del Tibet sembrano rafforzare l’idea che la nostra specie ha subito un notevole adattamento biologico di questo tipo da quando ha lasciato l’Africa forse 60.000 anni fa (le stime vanno da 50.000 a 100.000 anni fa). Il passaggio all’alta quota è solo una delle tante sfide ambientali che l’Homo sapiens ha incontrato mentre migrava dalle calde praterie e arbusteti dell’Africa orientale alle gelide tundre, alle vaporose foreste pluviali e ai deserti cotti dal sole, praticamente ogni ecosistema terrestre e zona climatica del pianeta. Per essere sicuri, gran parte dell’adattamento umano è stato tecnologico: per combattere il freddo, per esempio, abbiamo creato dei vestiti. Ma la tecnologia preistorica da sola non avrebbe potuto essere sufficiente per superare l’aria sottile delle montagne, le devastazioni delle malattie infettive e altri ostacoli ambientali. In queste circostanze, l’adattamento sarebbe dovuto avvenire per evoluzione genetica piuttosto che attraverso soluzioni tecnologiche. Era ragionevole aspettarsi, quindi, che le indagini sui nostri genomi avrebbero rivelato notevoli prove di nuove mutazioni genetiche che si sono diffuse di recente in diverse popolazioni per selezione naturale – cioè, perché coloro che portano le mutazioni hanno più bambini sani che sopravvivono per riprodursi rispetto a quelli che non lo fanno.
Otto anni fa io e i miei colleghi abbiamo iniziato a cercare le impronte di queste profonde sfide ambientali sul genoma umano. Volevamo capire come gli esseri umani si sono evoluti da quando i nostri predecessori hanno iniziato il loro viaggio globale relativamente recente. In che misura le popolazioni di diverse parti del mondo differiscono geneticamente perché la selezione naturale le ha recentemente adattate a diverse pressioni ambientali, come nel caso dei tibetani? Quale proporzione di queste differenze genetiche deriva invece da altre influenze? Grazie ai progressi nelle tecnologie per lo studio della variazione genetica, siamo stati in grado di iniziare ad affrontare queste domande.
Il lavoro è ancora in corso, ma i risultati preliminari ci hanno sorpreso. Si è scoperto che il genoma in realtà contiene pochi esempi di selezione naturale molto forte e rapida. Invece la maggior parte della selezione naturale visibile nel genoma sembra essere avvenuta in decine di migliaia di anni. Quello che sembra essere successo in molti casi è che una mutazione benefica si è diffusa in una popolazione molto tempo fa in risposta a una pressione ambientale locale e poi è stata portata in luoghi lontani quando la popolazione si è espansa in nuovi territori. Per esempio, alcune varianti geniche coinvolte nella determinazione del colore chiaro della pelle, un adattamento alla ridotta luce solare, sono distribuite secondo antiche rotte migratorie, piuttosto che solo in base alla latitudine. Il fatto che questi antichi segnali di selezione siano persistiti per millenni senza che nuove pressioni ambientali li sovrascrivessero indica che la selezione naturale opera spesso a un ritmo molto più lento di quanto gli scienziati avessero immaginato. La rapida evoluzione di un gene importante nei tibetani, a quanto pare, non è tipica.
Come biologo evolutivo, mi viene spesso chiesto se gli esseri umani si stanno ancora evolvendo oggi. Certamente lo stiamo facendo. Ma la risposta alla domanda su come stiamo cambiando è molto più complicata. I nostri dati suggeriscono che il classico scenario di selezione naturale, in cui una singola mutazione benefica si diffonde a macchia d’olio in una popolazione, si è verificato relativamente raramente negli esseri umani negli ultimi 60.000 anni. Piuttosto questo meccanismo di cambiamento evolutivo di solito sembra richiedere pressioni ambientali costanti per decine di migliaia di anni – una situazione non comune una volta che i nostri antenati hanno iniziato a viaggiare per il mondo e il ritmo dell’innovazione tecnologica ha iniziato ad accelerare. Per un certo numero di sfide che attualmente affrontano la nostra specie – il cambiamento climatico globale e molte malattie infettive, per esempio – la selezione naturale probabilmente si verifica troppo lentamente per aiutarci molto. Dovremo invece affidarci alla cultura e alla tecnologia.
Trovare le impronte
Solo un decennio fa era estremamente difficile per gli scienziati tracciare le risposte genetiche della nostra specie al nostro ambiente; gli strumenti necessari semplicemente non esistevano. Tutto questo è cambiato con il completamento della sequenza del genoma umano e la successiva catalogazione della variazione genetica. Per capire esattamente cosa abbiamo fatto, aiuta sapere un po’ come è strutturato il DNA e come piccoli cambiamenti possono influenzare la sua funzione. La sequenza del genoma umano consiste in circa tre miliardi di coppie di nucleotidi di DNA, o “lettere”, che servono come un manuale di istruzioni per assemblare un essere umano. Il manuale è ora noto per contenere una lista di parti di circa 20.000 geni – stringhe di lettere di DNA che compongono le informazioni necessarie per costruire le proteine. (Le proteine, che includono gli enzimi, fanno gran parte del lavoro nelle cellule.) Circa il 2 per cento del genoma umano codifica le proteine, e una frazione un po’ più grande è coinvolta nella regolazione dei geni. La maggior parte del resto del genoma non ha alcun ruolo noto.
In generale i genomi di due persone sono estremamente simili, differendo solo in circa una coppia di nucleotidi su 1.000. I siti in cui una coppia di nucleotidi sostituisce un’altra sono chiamati polimorfismi a singolo nucleotide, o SNPs (pronunciato “snips”), e le versioni alternative del DNA ad ogni SNP sono chiamate alleli. Poiché la maggior parte del genoma non codifica proteine o regola i geni, la maggior parte degli SNPs probabilmente non ha effetti misurabili sull’individuo. Ma se uno SNP si verifica in una regione del genoma che ha una funzione di codifica o di regolazione, può influenzare la struttura o la funzione di una proteina o dove e quanto della proteina è fatta. In questo modo, gli SNP possono plausibilmente modificare quasi tutti i tratti, che si tratti di altezza, colore degli occhi, capacità di digerire il latte o suscettibilità a malattie come il diabete, la schizofrenia, la malaria e l’HIV.
Quando la selezione naturale favorisce fortemente un particolare allele, questo diventa più comune nella popolazione ad ogni generazione, mentre l’allele non favorito diventa meno comune. Alla fine, se l’ambiente rimane stabile, l’allele benefico si diffonde fino a quando tutti nella popolazione lo portano, e a quel punto è diventato fisso in quel gruppo. Questo processo richiede tipicamente molte generazioni. Se una persona con due copie dell’allele benefico produce il 10% in più di bambini e qualcuno con una copia produce il 5% in più, in media, di qualcuno senza l’allele benefico, allora ci vorranno circa 200 generazioni, o circa 5.000 anni, per aumentare la frequenza dell’allele dall’1% della popolazione al 99% di essa. In teoria, un allele utile potrebbe fissarsi in poche centinaia di anni se conferisse un vantaggio straordinariamente grande. Al contrario, un allele meno vantaggioso potrebbe impiegare molte migliaia di anni per diffondersi.
Sarebbe fantastico se nei nostri sforzi per comprendere la recente evoluzione umana, potessimo ottenere campioni di DNA da antichi resti e seguire effettivamente i cambiamenti degli alleli favoriti nel tempo. Ma il DNA di solito si degrada rapidamente nei campioni antichi, ostacolando così questo approccio. Così, il mio gruppo di ricerca e un certo numero di altri in tutto il mondo hanno sviluppato metodi per esaminare la variazione genetica negli esseri umani moderni per i segni della selezione naturale che è avvenuta in passato.
Una di queste tattiche è quella di pettinare i dati del DNA di molte persone diverse per tratti che mostrano poche differenze negli alleli SNP all’interno di una popolazione. Quando una nuova mutazione benefica si propaga rapidamente in un gruppo a causa della selezione naturale, porta con sé un pezzo di cromosoma circostante in un processo chiamato autostop genetico. Man mano che la frequenza dell’allele benefico aumenta nel gruppo nel tempo, aumentano anche le frequenze degli alleli vicini “neutri” e quasi neutri, che non influenzano in modo apprezzabile la struttura o la quantità della proteina, ma viaggiano insieme all’allele selezionato. La risultante riduzione o eliminazione della variazione SNP nella regione del genoma che contiene un allele benefico è chiamata spazzata selettiva. La diffusione di alleli selezionati dalla selezione naturale può anche lasciare altri modelli distintivi nei dati SNP: se un allele esistente si dimostra improvvisamente particolarmente utile quando una popolazione si trova in nuove circostanze, quell’allele può raggiungere un’alta frequenza (mentre rimane raro in altre popolazioni) senza necessariamente generare un segnale di autostop.
Negli ultimi anni diversi studi, tra cui uno pubblicato da me e dai miei colleghi nel 2006, hanno identificato diverse centinaia di segnali genomici di apparente selezione naturale che si sono verificati negli ultimi 60.000 anni circa, cioè da quando H. sapiens ha lasciato l’Africa. In alcuni di questi casi, gli scienziati hanno una buona conoscenza delle pressioni selettive e del beneficio adattativo dell’allele favorito. Per esempio, tra le popolazioni che producono latte in Europa, Medio Oriente e Africa orientale, la regione del genoma che ospita il gene per l’enzima lattasi che digerisce il lattosio (lo zucchero nel latte) mostra chiari segni di essere stata l’obiettivo di una forte selezione. Nella maggior parte delle popolazioni, i bambini nascono con la capacità di digerire il lattosio, ma il gene della lattasi si spegne dopo lo svezzamento, lasciando le persone incapaci di digerire il lattosio da adulti. Scrivendo sull’American Journal of Human Genetics nel 2004, un team del Massachusetts Institute of Technology ha stimato che le varianti del gene della lattasi che rimangono attive in età adulta hanno raggiunto un’alta frequenza nei gruppi europei di produttori di latte in soli 5.000-10.000 anni. Nel 2006 un gruppo guidato da Sarah Tishkoff, ora all’Università della Pennsylvania, ha riferito su Nature Genetics di aver trovato una rapida evoluzione del gene della lattasi nelle popolazioni di agricoltori dell’Africa orientale. Questi cambiamenti erano sicuramente una risposta adattativa a una nuova pratica di sussistenza.
I ricercatori hanno anche trovato segnali pronunciati di selezione in almeno mezza dozzina di geni coinvolti nella determinazione del colore della pelle, dei capelli e degli occhi nei non africani. Anche qui, la pressione selettiva e il beneficio adattativo sono chiari. Come gli esseri umani si sono spostati fuori dalla loro patria tropicale, hanno ricevuto una ridotta radiazione ultravioletta dal sole. Il corpo richiede la radiazione UV per sintetizzare la vitamina D, un nutriente essenziale. Ai tropici, la radiazione UV è abbastanza forte da penetrare la pelle scura nelle quantità necessarie per la sintesi della vitamina D. Non è così alle alte latitudini. La necessità di assorbire quantità adeguate di vitamina D ha quasi certamente guidato l’evoluzione del colore della pelle più chiaro in questi luoghi, e i cambiamenti in questi geni che portano segnali di forte selezione hanno permesso quello spostamento adattivo.
I segnali di selezione si mostrano anche in una varietà di geni che conferiscono resistenza alle malattie infettive. Per esempio, Pardis Sabeti dell’Università di Harvard e i suoi colleghi hanno trovato una mutazione nel cosiddetto gene LARGE che si è recentemente diffuso ad alta frequenza nel popolo Yoruba della Nigeria ed è probabilmente una risposta all’emergenza relativamente recente della febbre di Lassa in questa regione.
Segnali misti
Questi esempi e un piccolo numero di altri casi forniscono una forte prova della selezione naturale che agisce rapidamente per promuovere alleli utili. Per la maggior parte delle altre centinaia di segnali candidati, tuttavia, non sappiamo ancora quali fattori ambientali hanno favorito la diffusione dell’allele selezionato, né sappiamo quale effetto esercita l’allele sulle persone che lo ospitano. Fino a poco tempo fa, noi e altri abbiamo interpretato questi segnali candidati nel senso che ci sono state almeno alcune centinaia di spazzate selettive molto rapide negli ultimi 15.000 anni in diverse popolazioni umane che sono state studiate. Ma in un lavoro più recente io e i miei colleghi abbiamo trovato prove che suggeriscono che invece la maggior parte di questi segnali non sono affatto il risultato di un adattamento molto recente e rapido alle condizioni locali.
Lavorando con i collaboratori della Stanford University, abbiamo studiato un enorme set di dati SNP generato da campioni di DNA ottenuti da circa 1.000 individui di tutto il mondo. Quando abbiamo esaminato le distribuzioni geografiche degli alleli selezionati, abbiamo scoperto che i segnali più pronunciati tendono a cadere in uno dei tre soli modelli geografici. In primo luogo ci sono i cosiddetti out-of-Africa sweeps, in cui l’allele favorito e i suoi autostoppisti esistono ad alta frequenza in tutte le popolazioni non africane. Questo modello suggerisce che l’allele adattativo è apparso e ha cominciato a diffondersi poco dopo che gli esseri umani hanno lasciato l’Africa, ma mentre erano ancora limitati al Medio Oriente – quindi forse intorno ai 60.000 anni fa – ed è stato successivamente portato in tutto il mondo mentre gli esseri umani migravano verso nord e verso est. Poi ci sono altri due schemi geografici più ristretti: gli sweep dell’Eurasia occidentale, in cui un allele favorito si verifica ad alta frequenza in tutte le popolazioni dell’Europa, del Medio Oriente e dell’Asia centrale e meridionale, ma non altrove; e gli sweep dell’Asia orientale, in cui l’allele favorito è più comune negli asiatici orientali, oltre che di solito nei nativi americani, nei melanesiani e nei papuani. Questi due modelli rappresentano probabilmente degli sweep che hanno preso il via poco dopo che gli eurasiatici occidentali e gli asiatici orientali si sono separati e hanno preso strade diverse. (Non si sa esattamente quando questo avvenne, ma probabilmente tra i 20.000 e i 30.000 anni fa.)
Questi schemi rivelano qualcosa di molto interessante: gli antichi movimenti di popolazione hanno pesantemente influenzato le distribuzioni degli alleli favoriti in tutto il mondo, e la selezione naturale ha fatto poco per mettere a punto quelle distribuzioni per adattarle alle pressioni ambientali moderne. Per esempio, uno degli attori più importanti nell’adattamento al colore della pelle più chiaro è una variante del cosiddetto gene SLC24A5. Poiché si tratta di un adattamento alla luce solare ridotta, ci si potrebbe aspettare che la sua frequenza nella popolazione aumenti con la latitudine e che la sua distribuzione sia simile nelle persone del Nord Asia e del Nord Europa. Invece vediamo una diffusione eurasiatica occidentale: la variante genica e il DNA autostoppista che viaggia con essa sono comuni dal Pakistan alla Francia, ma essenzialmente assenti in Asia orientale, anche alle latitudini settentrionali. Questa distribuzione indica che la variante benefica è nata nella popolazione ancestrale degli eurasiatici occidentali – dopo che si sono differenziati dagli antenati degli asiatici orientali – che l’hanno portata in tutta quella regione. Così, la selezione naturale ha portato l’allele benefico SLC24A5 ad alta frequenza all’inizio, ma la storia antica della popolazione ha contribuito a determinare quali popolazioni oggi lo hanno e quali no. (Altri geni sono responsabili della pelle chiara negli asiatici orientali.)
Un’occhiata più da vicino ai segnali di selezione in questi e altri dati rivela un altro modello curioso. La maggior parte degli alleli con le differenze di frequenza più estreme tra le popolazioni – quelli che si verificano in quasi tutti gli asiatici ma in nessun africano, per esempio – non mostrano i forti segnali di autostop che ci si aspetterebbe di vedere se la selezione naturale portasse rapidamente questi nuovi alleli ad alta frequenza. Invece questi alleli sembrano essersi propagati gradualmente durante i circa 60.000 anni da quando la nostra specie è partita dall’Africa. Alla luce di queste osservazioni, i miei collaboratori e io ora crediamo che le spazzate selettive da manuale – in cui la selezione naturale guida una nuova mutazione vantaggiosa rapidamente alla fissazione – si sono verificate abbastanza raramente nel tempo da quando è iniziata la diaspora di H. sapiens. Sospettiamo che la selezione naturale di solito agisca in modo relativamente debole sui singoli alleli, promuovendoli così molto lentamente. Di conseguenza, la maggior parte degli alleli che subiscono una pressione di selezione possono raggiungere un’alta frequenza solo quando la pressione persiste per decine di migliaia di anni.
Un tratto, molti geni
Le nostre conclusioni possono sembrare paradossali: se di solito ci sono voluti 50.000, e non 5.000, anni perché un allele utile si diffondesse in una popolazione, come potrebbero gli esseri umani riuscire ad adattarsi rapidamente alle nuove condizioni? Anche se gli adattamenti meglio compresi derivano da cambiamenti in un singolo gene, può essere che la maggior parte degli adattamenti non sorga in questo modo, ma piuttosto derivi da varianti genetiche che hanno effetti lievi su centinaia o migliaia di geni rilevanti da tutto il genoma – il che è come dire che sono poligenici. Un articolo pubblicato nel 2010, per esempio, ha identificato più di 180 geni diversi che influenzano l’altezza umana, e certamente molti altri devono ancora essere trovati. Per ognuno di questi, un allele aumenta l’altezza media solo da uno a cinque millimetri rispetto a un altro allele.
Quando la selezione naturale si rivolge all’altezza umana – come si è verificato nelle popolazioni pigmee che vivono nella foresta pluviale in Africa, Asia sud-orientale e Sud America, dove le piccole dimensioni del corpo possono essere un adattamento alla nutrizione limitata disponibile in questi ambienti – può operare in gran parte modificando le frequenze alleliche di centinaia di geni diversi. Se la versione “corta” di ogni gene dell’altezza diventasse solo il 10% più comune, allora la maggior parte delle persone nella popolazione avrebbe un maggior numero di alleli “corti” e la popolazione sarebbe complessivamente più corta. Anche se il tratto generale fosse sottoposto a una forte selezione, la forza della selezione su ogni singolo gene dell’altezza sarebbe comunque debole. Poiché la selezione che agisce su ogni singolo gene è debole, gli adattamenti poligenici non si presenterebbero negli studi sul genoma come un classico segnale di selezione. Quindi, è possibile che i genomi umani abbiano subito più cambiamenti adattativi recentemente di quanto gli scienziati possano ancora identificare esaminando il genoma nel modo usuale.
Ancora in evoluzione?
Per quanto riguarda il fatto che gli umani si stiano ancora evolvendo, è difficile cogliere la selezione naturale nell’atto di modellare le popolazioni attuali. Tuttavia, è facile immaginare i tratti che potrebbero essere interessati. Malattie infettive come la malaria e l’HIV continuano ad esercitare potenti forze di selezione nel mondo in via di sviluppo. La manciata di varianti genetiche conosciute che forniscono una certa misura di protezione contro questi flagelli sono probabilmente sotto una forte pressione selettiva perché le persone che le portano hanno più probabilità di sopravvivere e vivere per avere molti più figli di quelli che non lo fanno. Una variante che protegge i portatori dalla forma vivax della malaria è diventata onnipresente in molte popolazioni dell’Africa sub-sahariana. Le varianti che proteggono dall’HIV, nel frattempo, potrebbero diffondersi in tutta l’Africa sub-sahariana in centinaia di anni se il virus dovesse persistere e continuare ad essere ostacolato da quel gene di resistenza. Ma dato che l’HIV si evolve più velocemente degli esseri umani, è più probabile che superiamo questo problema con la tecnologia (sotto forma di un vaccino, per esempio) che con la selezione naturale.
Nel mondo sviluppato muoiono relativamente poche persone tra la nascita e l’età adulta, quindi alcune delle forze di selezione più forti sono probabilmente quelle che agiscono sui geni che influenzano il numero di figli che ogni persona produce. In linea di principio, qualsiasi aspetto della fertilità o del comportamento riproduttivo che la variazione genetica colpisce potrebbe essere il bersaglio della selezione naturale. Scrivendo nei Proceedings of the National Academy of Sciences USA nel 2009, Stephen C. Stearns dell’Università di Yale e i suoi colleghi hanno riportato i risultati di uno studio che ha identificato sei diversi tratti nelle donne che sono associati con un maggior numero di figli nel corso della vita e che tutti mostrano un’ereditabilità da intermedia ad alta. Le donne con un maggior numero di figli, il team ha scoperto, tendono ad essere leggermente più corte e robuste della media e ad avere un’età più avanzata alla menopausa. Quindi, se l’ambiente rimane costante, questi tratti diventeranno presumibilmente più comuni nel tempo a causa della selezione naturale: gli autori stimano che l’età media alla menopausa aumenterà di circa un anno nelle prossime 10 generazioni, o 200 anni. (Più speculativamente, è plausibile che la variazione genetica che influenza il comportamento sessuale – o l’uso di contraccettivi – sia soggetta a una forte selezione, anche se non è chiaro quanto fortemente i geni influenzino comportamenti complessi come questi).
Ancora, il tasso di cambiamento della maggior parte dei tratti è glacialmente lento rispetto al tasso al quale cambiamo la nostra cultura e tecnologia e, naturalmente, il nostro ambiente globale. E i grandi cambiamenti adattativi richiedono condizioni stabili per millenni. Quindi, tra 5.000 anni l’ambiente umano sarà senza dubbio molto diverso. Ma in assenza di ingegneria genomica su larga scala, le persone stesse saranno probabilmente in gran parte le stesse.