Un gruppo di esperti composto da nove ricercatori internazionali sul cancro e oncologi praticanti si è riunito a Boston per discutere gli usi passati, presenti e futuri degli antiestrogeni nel trattamento del cancro al seno. Il primo articolo di questa serie, basato sulle presentazioni del simposio, si è concentrato sulla durata ottimale dell’uso del tamoxifene (ottobre 1996). Questo mese, il panel esplora i benefici non cancerogeni del tamoxifene, così come il potenziale rischio di cancro endometriale. Il simposio è stato sponsorizzato da Zeneca Pharmaceuticals.
BOSTON-Quando si bilanciano i benefici offerti dalla terapia con tamoxifene (Nolvadex) contro il possibile rischio di indurre il cancro endometriale, “i benefici del tamoxifene su ossa, lipidi, sopravvivenza e la riduzione del cancro al seno controlaterale superano di gran lunga i rischi del cancro endometriale,” Vasilios Assikis, MD, della Northwestern University, ha detto alla tavola rotonda tamoxifene.
Anche se il tamoxifene è un potente antiestrogeno, ha anche un “solletico estrogenico” che produce effetti positivi sulla densità ossea e i livelli di lipidi, ha notato V. Craig Jordan, PhD, DSc, presidente della tavola rotonda e direttore del Robert H. Lurie Breast Cancer Research Program alla Northwestern.
Fornire supporto per le ossa
In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, condotto a metà degli anni ’80, che ha coinvolto 140 donne in postmenopausa con cancro al seno nodoso-negativo, il dott. Jordan e i suoi colleghi di allora nel Wisconsin hanno scoperto che il tamoxifene adiuvante (20 mg/giorno per 2 anni) manteneva la densità ossea nella colonna lombare (come determinato dall’assorbimetria a doppio fotone).
Questi risultati sono stati confermati nel 1993 da ricercatori australiani, che hanno anche dimostrato che il tamoxifene mantiene la densità ossea nel collo del femore. “Questo ha aggiunto alla nozione che le donne che avevano una propensione all’osteoporosi potrebbero ottenere un sostegno per le loro ossa dalla terapia antitumorale”, ha detto il Dr. Jordan.
Un recente studio di 2 anni da Copenaghen ha nuovamente dimostrato che la densità ossea della colonna lombare rimane stabile nelle donne trattate con tamoxifene, ma diminuisce nei controlli, ha aggiunto.
L’influenza favorevole del tamoxifene sulla densità ossea si è dimostrata così intrigante, ha commentato il Dr. Jordan, che ha generato una serie di risultati. Jordan ha commentato, che ha generato lo sviluppo di un’intera classe di farmaci volti a prevenire l’osteoporosi e attualmente in studi clinici.
La storia dei lipidi
Per quanto riguarda gli effetti del tamoxifene sui lipidi, dopo aver esaminato nove studi clinici, il dottor Jordan e i suoi colleghi hanno concluso che “non c’è dubbio che il tamoxifene ha un effetto benefico sulla riduzione del colesterolo”. La loro revisione del 1996, pubblicata sul Cancer Journal, ha mostrato un calo medio del 13% nei livelli di colesterolo generale nelle donne trattate con tamoxifene, insieme a un calo del 19% nei livelli di lipoproteine a bassa densità (LDL), ma nessun cambiamento nei livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL).
Questi studi lipidici hanno costituito la base per gli studi successivi che esaminano l’impatto della terapia a lungo termine con tamoxifene sulle malattie cardiovascolari, ha detto il dottor Jordan.
Nello studio randomizzato scozzese, 5 anni di terapia con tamoxifene, iniziata alla prima recidiva del cancro al seno, ha dimezzato il tasso di infarti miocardici fatali nelle donne in post-menopausa. Solo 10 attacchi cardiaci letali si sono verificati nei 200 pazienti trattati con tamoxifene, rispetto ai 25 decessi nei 251 pazienti nel braccio di osservazione – una “differenza notevole”, ha detto il dottor Jordan.
Rischio di cancro endometriale esagerato
Il dottor Assikis ha sottolineato che gran parte della preoccupazione sul cancro endometriale e tamoxifene risale a uno studio caso-controllo del 1993 basato sui dati del Registro Tumori di Yale-New Haven. Gli autori hanno concluso che i tumori endometriali che si sviluppano dopo la terapia con tamoxifene hanno maggiori probabilità di essere tumori di alto grado e di scarsa prognosi.
Tuttavia, la revisione del dottor Assikis di tutti i 350 casi di cancro endometriale in pazienti trattate con tamoxifene riportati nella letteratura mondiale ha portato alla conclusione opposta. “La letteratura ci dice che il cancro endometriale che si verifica nelle pazienti trattate con tamoxifene è una malattia di basso grado e di basso stadio”, ha detto il dottor Assikis.
Richard Barakat, MD, concorda, notando che lo studio Yale-New Haven Tumor Registry, con solo 53 pazienti, era molto piccolo, e solo 15 dei pazienti avevano ricevuto tamoxifene. “Un paio di cancri in più in entrambi i gruppi avrebbero potuto influenzare i risultati in entrambi i modi”, ha detto.
Una revisione eseguita dal dottor Barakat e dai suoi colleghi del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ha rivelato che la maggior parte dei tumori endometriali che si sviluppano nelle donne trattate con tamoxifene sono lesioni di grado 1 o 2. Inoltre, il tasso di mortalità per cancro endometriale nelle pazienti con cancro al seno che hanno ricevuto la terapia con tamoxifene – 15% – è lo stesso che ci si aspetterebbe per tutti i tumori endometriali.
“Possiamo concludere abbastanza chiaramente che i tumori endometriali associati al tamoxifene non hanno una prognosi peggiore, non sembrano agire in modo più aggressivo dei tumori endometriali da giardino”, ha detto il dottor Barakat.
Nessun legame con l’aumento della durata
La revisione del dottor Assikis non ha trovato alcun legame tra dose giornaliera di tamoxifene o durata di utilizzo e il cancro endometriale. “Contrariamente a ciò che alcuni ricercatori hanno sostenuto, non vediamo un enorme aumento della frequenza nei rapporti di cancro endometriale con durata superiore a 2 anni”, ha detto il dottor Assikis.
Ha anche sottolineato che il rischio relativo di una donna di sviluppare il cancro endometriale durante l’assunzione di tamoxifene è basso, con una stima di due o tre tumori endometriali per 1.000 anni-donna di uso di tamoxifene.
Il dott. Jordan ha aggiunto che molti dei tumori endometriali riportati nelle pazienti trattate con tamoxifene sembrano essere tumori preesistenti, e che alcuni dell’aumento del rischio di cancro endometriale visto con l’uso di tamoxifene può essere il risultato di un “bias di rilevamento.”
Perché i medici sono più consapevoli dell’aumento del rischio di cancro endometriale nelle donne che prendono tamoxifene, ha detto, possono essere più aggressivi nello screening per e rilevare questi tumori.
Di 16 tumori endometriali trovati in uno studio sul tamoxifene riportato nel 1993, ha detto, 12 si sono verificati in donne che avevano preso il farmaco per meno di 2 anni, suggerendo una malattia preesistente o un periodo di latenza insolitamente breve.
Confrontando i numeri assoluti di casi di cancro all’utero, malattie cardiovascolari e cancro al seno controlaterale aiuta a mettere il rapporto benefici-rischi dell’uso del tamoxifene in prospettiva, ha commentato Joseph Ragaz, MD, della University of British Columbia School of Medicine, Vancouver.
“Poiché l’incidenza del cancro all’utero è bassa, il numero complessivo di decessi per cancro all’utero è anche abbastanza basso”, ha detto. “Quindi, anche se questo numero venisse raddoppiato dall’uso del tamoxifene, i numeri assoluti sarebbero ancora abbastanza bassi e l’aumento del rischio di morte per cancro all’utero piccolo.”
Tuttavia, ha continuato, “i numeri assoluti dei decessi dovuti a malattie cardiovascolari e cancro al seno controlaterale sono molto alti. Quindi anche una modesta riduzione del rischio di mortalità da queste condizioni, con l’uso di tamoxifene, può risultare in un numero assoluto molto alto di vite salvate.”
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