Discussione
In un’analisi multivariata retrospettiva che includeva pazienti con BPCO da moderati a gravi, è stata trovata una relazione significativa dipendente dalla dose tra l’uso di glucocorticoidi orali e la mortalità complessiva, aggiustata per spirometria, gas sanguigni arteriosi a riposo, sesso, BMI, età e uso di steroidi inalati. In combinazione con i corticosteroidi inalatori, il rischio relativo dell’uso di glucocorticoidi orali sembrava essere significativamente più piccolo.
Non si sa perché il trattamento di mantenimento con corticosteroidi è stato prescritto nei pazienti, dal momento che il loro trattamento è stato iniziato molto prima di essere ammessi al centro di riabilitazione e le informazioni sul motivo e il momento esatto della prescrizione non poteva essere ottenuto in modo affidabile. Si riconosce che questo è anche un limite importante del presente studio. È importante notare che questi pazienti erano stati indirizzati al centro di riabilitazione da un gran numero di medici toracici di vari ospedali, principalmente nella parte sud-orientale dei Paesi Bassi e al momento del rilascio dal centro sono stati rimandati al proprio medico. Nell’analisi statistica, tutti i determinanti noti della gravità della malattia e della sopravvivenza nella BPCO sono stati aggiustati, tranne la pressione dell’arteria polmonare, la capacità di diffusione del CO e i volumi polmonari statici che non sono stati misurati in tutti i pazienti. La maggior parte delle variabili non erano significativamente diverse tra i gruppi stratificati in base all’uso di glucocorticoidi orali e il FEV1 espresso come % pred non era nemmeno significativamente correlato alla mortalità sull’analisi multivariata. Questo solleva l’importante questione di quale caratteristica soggettiva, o criterio oggettivo porta al trattamento di mantenimento con corticosteroidi orali in alcuni pazienti e non in altri. Si riconosce che l’effetto osservato del trattamento con glucocorticoidi orali sulla mortalità può riflettere un bias di indicazione, come frequenti esacerbazioni della malattia. La dipendenza dalla dose dell’associazione tuttavia potrebbe argomentare contro questa ipotesi. D’altra parte, si riconosce anche che potrebbe essere il contrario. Più la malattia è grave, più le esacerbazioni sono pericolose per la vita, meno il medico prescrittore si preoccupa di ridurre il trattamento di mantenimento per paura degli effetti collaterali. Infatti la tabella 3⇑ mostra che la funzione polmonare era più compromessa nel gruppo che assumeva solo glucocorticoidi orali. Inoltre, non sono escluse altre ragioni ancora non identificate associate al trattamento di mantenimento con glucocorticoidi nella BPCO, come la diminuzione della funzione muscolare, della capacità di esercizio o dello stato di salute. In questo contesto il presente studio illustra chiaramente l’importanza di una più ampia caratterizzazione dei pazienti con BPCO, non solo sulla base del grado di compromissione della funzione polmonare locale, ma anche sulla disabilità e sul livello di handicap.
La maggior parte dei clinici considererebbe la prescrizione di corticosteroidi inalatori nei pazienti con frequenti esacerbazioni o in presenza di un certo grado di reversibilità dell’ostruzione del flusso aereo. Secondo la risposta post broncodilatatoria, tutti i pazienti del presente studio erano però affetti da una malattia polmonare ostruttiva irreversibile da moderata a grave. Tuttavia, uno studio recente in pazienti con BPCO da moderata a grave ha mostrato una diminuzione significativa dei sintomi come la dispnea e i punteggi dell’espettorato, nonché un miglioramento significativo della distanza di 6 minuti di cammino dopo l’assunzione di corticosteroidi per via inalatoria ad alte dosi 9. Questo risultato non è degno di nota poiché è ben stabilito che il FEV1 è scarsamente correlato con la dispnea, la tolleranza all’esercizio e lo stato di salute 10. Inoltre, lo studio Isolde ha mostrato significativamente meno esacerbazioni dopo fluticason rispetto al placebo indipendente dal cambiamento in FEV1 11. Teoricamente questo risultato potrebbe essere tradotto alla diminuzione della mortalità osservata in questo studio, sulla base dello studio di Connors et al. 12 che mostra che la frequenza delle esacerbazioni acute è associata a un aumento della mortalità. Indirettamente si potrebbe anche ipotizzare che gli steroidi inalati potrebbero invertire in parte gli effetti dannosi degli steroidi orali, come è stato effettivamente osservato nell’analisi statistica. Potenziali effetti anti-infiammatori acuti o sistemici di corticosteroidi inalati tuttavia, rimangono da determinare 13.
Prova di effetti positivi di corticosteroidi sistemici su questi parametri è scarsa 1. Eppure molti libri di testo consigliano l’uso di corticosteroidi a lungo termine nella BPCO grave e in effetti, un recente studio dei Paesi Bassi ha dimostrato che molti pazienti anziani con BPCO sono in trattamento di mantenimento con glucocorticoidi 14. Gli effetti collaterali dell’uso prolungato di corticosteroidi sistemici sull’opposto sono ben documentati e comprendono la soppressione dell’asse ipotalamo-surrene, complicazioni infettive, miopatia, osteoporosi, intolleranza al glucosio, effetti gastrointestinali come le ulcere peptiche, effetti psichiatrici, lividi cutanei, effetti cardiovascolari come l’ipertensione e cataratte 15. Tuttavia, questi effetti non portano necessariamente a una morte precoce. Negli ultimi 10 anni, diversi studi hanno indicato la miopatia come una complicazione potenzialmente pericolosa dell’uso sistemico a lungo termine dei corticosteroidi 16, soprattutto in seguito agli effetti deleteri osservati della debolezza muscolare sullo stato funzionale dei pazienti con BPCO 17, 18. Inoltre, in uno studio recente è stato riscontrato che la debolezza muscolare periferica, rappresentata da una ridotta forza del quadricipite, è un contributore indipendente dei costi sanitari e i dati preliminari dello stesso gruppo suggeriscono persino un’influenza negativa sulla mortalità 19. Questo supporta un possibile ruolo della miopatia steroidea nell’associazione osservata tra uso di steroidi orali e aumento della mortalità. Questi effetti dei glucocorticosteroidi non sono limitati alla funzione muscolare degli arti, ma possono anche influenzare la funzione muscolare respiratoria, almeno quando usato in dosi elevate 20. Oltre ai cambiamenti miopatici, i glucocorticoidi sono inoltre noti per causare un aumento della degradazione proteica e del deperimento muscolare, specialmente i corticosteroidi fluorurati 21, ma non sono disponibili dati clinici che confrontino la funzione muscolare respiratoria e periferica tra i pazienti con BPCO che usano diversi tipi di glucocorticoidi a dosi equipotenti. Per la presente analisi, purtroppo non erano disponibili dati sulla funzione muscolare per l’intero gruppo, ma non sono state trovate differenze nella sopravvivenza tra prednisone e dosi equipotenti del betametasone fluorizzato (dati non mostrati). Studi prospettici devono essere condotti per valutare un significato prognostico più specifico della disfunzione muscolare indotta dagli steroidi nella BPCO. Anche le complicazioni infettive derivanti dalla soppressione del sistema immunitario devono essere considerate. I corticosteroidi in dosi sufficienti hanno effetti immunosoppressivi e compromettono la produzione di anticorpi. In una meta-analisi, Stuck et al. 22 hanno trovato un rischio relativo di complicazioni infettive letali e non letali dei corticosteroidi sistemici di 1,6. Il rischio era più alto nei pazienti a cui erano stati prescritti corticosteroidi per malattie renali e neurologiche che nei pazienti con una diagnosi polmonare. I pazienti con diabete sono stati esclusi dalla presente analisi. Pertanto, le complicazioni di questo effetto collaterale dell’uso di steroidi non possono essere ritenute responsabili. Il diabete di per sé può influenzare la prognosi, e l’esclusione del diabete in questo studio può quindi portare a sottostimare gli effetti deleteri dei corticosteroidi sulla prognosi nella BPCO. L’osteoporosi si verifica in molti pazienti che utilizzano corticosteroidi sistemici a lungo termine e anche gli steroidi inalati hanno dimostrato di influenzare il metabolismo osseo 23. In uno studio recente eseguito presso lo stesso centro di riabilitazione polmonare (che non include alcun paziente di questo studio), è stata riscontrata una maggiore prevalenza di perdita minerale ossea nei pazienti con BPCO rispetto ai soggetti sani di controllo, indipendentemente dall’uso di glucocorticoidi di mantenimento 24. Di per sé l’osteoporosi non è una complicazione letale, ma indirettamente, l’immobilità o le fratture derivanti dall’osteoporosi possono avere effetti sulla sopravvivenza.
In conclusione, nonostante le limitazioni nel disegno dello studio, questo studio è un altro esempio per sottolineare che quando si inizia un trattamento di mantenimento con glucocorticoidi, i medici dovrebbero considerare attentamente se i benefici attesi dal trattamento superano il danno potenziale, in termini di effetti collaterali e anche in termini di aumento della mortalità.