Actonel

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

ACTONEL ha un’affinità per i cristalli di idrossiapatite nell’osso e agisce come agente antiriassorbente. A livello cellulare, ACTONEL inibisce gli osteoclasti. Gli osteoclasti aderiscono normalmente alla superficie dell’osso, ma mostrano prove di ridotto riassorbimento attivo (per esempio, la mancanza di bordo arruffato). istomorfometria in ratti, cani e minipigs ha mostrato che il trattamento ACTONEL riduce il fatturato osseo (frequenza di attivazione, cioè, il tasso al quale i siti di rimodellamento osseo sono attivati) e siti di rimodellamento resorptionat osso.

Farmacodinamica

Il trattamento con ACTONEL diminuisce l’elevato tasso di turnover osseo che è tipicamente visto nell’osteoporosi post-menopausa. Negli studi clinici, la somministrazione di ACTONEL a donne in postmenopausa ha portato a una diminuzione dei marcatori biochimici del turnover osseo, tra cui l’indice urinario di desossipiridinolina/creatinina e il collagene urinario reticolato N-telopeptide (marcatori del riassorbimento osseo) e la fosfatasi alcalina osso-specifica nel siero (un marcatore della formazione ossea). Alla dose di 5 mg, le diminuzioni di deossipiridinolina/creatinina erano evidenti entro 14 giorni di trattamento. Cambiamenti nei marcatori di formazione ossea sono stati osservati più tardi rispetto ai cambiamenti nei marcatori di riassorbimento, come previsto, a causa della natura accoppiata di riassorbimento osseo e formazione ossea; diminuzioni in osso-specifiche fosfataseof alcalino circa il 20% erano evidenti entro 3 mesi di trattamento. I marcatori di turnover osseo hanno raggiunto un nadir di circa il 40% al di sotto dei valori di base entro il sesto mese di trattamento e sono rimasti stabili con il trattamento continuato fino a 3 anni. Il turnover osseo è diminuito già da 14 giorni e massimamente entro circa 6 mesi di trattamento, con il raggiungimento di un nuovo stato stazionario che più quasi si avvicina al tasso di turnover osseo visto nelle donne in premenopausa. In uno studio di 1 anno che ha confrontato i regimi di dosaggio giornaliero e settimanale di ACTONEL per il trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa, ACTONEL 5 mg al giorno e ACTONEL 35 mg una volta alla settimana hanno diminuito l’Ntelopeptide del collagene urinario reticolato del 60% e del 61%, rispettivamente. Inoltre, la fosfatasi alcalina ossea specifica del siero è stata ridotta del 42% e del 41% nei gruppi ACTONEL 5 mg al giorno e ACTONEL 35 mg una volta alla settimana, rispettivamente. Quando le donne in postmenopausa con osteoporosi sono state trattate per 1 anno con ACTONEL 5 mg al giorno o ACTONEL 75 mg due giorni consecutivi al mese, il collagene urinario reticolato N-telopeptide è stato ridotto del 54% e 52%, rispettivamente, e la fosfatasi alcalina specifica dell’osso nel siero è stata ridotta del 36% e 35%, rispettivamente. In uno studio di 1 anno che ha confrontato ACTONEL 5 mg al giorno contro ACTONEL 150 mg una volta al mese in donne con osteoporosi postmenopausale, l’N-telopeptide reticolato del collagene urinario è stato ridotto del 52% e 49%, rispettivamente, e la fosfatasi alcalina specifica delle ossa nel siero è stata ridotta del 31% e 32%, rispettivamente.

Osteoporosi negli uomini

In uno studio di 2 anni su uomini con osteoporosi, il trattamento con ACTONEL 35 mg una volta alla settimana ha portato a una diminuzione media dal basale rispetto al placebo del 16% (placebo 20%; ACTONEL 35 mg 37%) per il marker di riassorbimento osseo N-telopeptide cross-linked del collagene urinario, del 45% (placebo -6%; ACTONEL 35 mg 39%) per il marker di riassorbimento osseo C-telopeptide del siero, e del 27% (placebo -2%; ACTONEL 35 mg 25%) per il marker di formazione ossea fosfatasi alcalina ossea specifica del siero.

Osteoporosi indotta da glucocorticoidi

L’osteoporosi con uso di glucocorticoidi si verifica come risultato della formazione ossea inibita e del riassorbimento osseo aumentato con conseguente perdita ossea netta. ACTONEL diminuisce il riassorbimento osseo senza inibire direttamente la formazione ossea.

In due studi clinici di 1 anno nel trattamento e nella prevenzione dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi, ACTONEL 5 mg ha diminuito il collagene urinario reticolato N-telopeptide (un marcatore di riassorbimento osseo), e la fosfatasi alcalina ossea specifica nel siero (un marcatore di formazione ossea) dal 50% al 55% e dal 25% al 30%, rispettivamente, entro 3 a 6 mesi dall’inizio della terapia.

Malattia di Paget

La malattia di Paget dell’osso è un disordine scheletrico cronico e focale caratterizzato da un rimodellamento osseo notevolmente aumentato e disordinato. L’eccessivo riassorbimento osteoclastico dell’osso è seguito dalla formazione osteoblastica di nuove ossa, portando alla sostituzione della normale architettura ossea con una struttura ossea disorganizzata, allargata e indebolita.

Nei pazienti pagetici trattati con ACTONEL 30 mg al giorno per 2 mesi, il turnover osseo è tornato alla normalità nella maggior parte dei pazienti, come evidenziato da riduzioni significative della fosfatasi alcalina nel siero (un marcatore di formazione ossea), e nell’idrossiprolina/creatinina e deossipiridinolina/creatinina urinaria (marcatori del riassorbimento osseo).

Farmacocinetica

Assorbimento

Basato sulla modellazione simultanea dei dati del siero e delle urine, il picco di assorbimento dopo una dose orale è raggiunto a circa 1 ora (T ) e si verifica in tutto il tratto gastrointestinale superiore. La frazione della dose assorbita è indipendente dalla dose nell’intervallo studiato (dose singola, da 2,5 mg a 30 mg; dose multipla, da 2,5 mg a 5 mg). Le condizioni di stato stazionario nel siero sono osservate entro 57 giorni dalla somministrazione quotidiana. La biodisponibilità orale assoluta media della compressa da 30 mg è dello 0,63% (90% CI: da 0,54% a 0,75%) ed è paragonabile ad una soluzione.

Effetto alimentare

Il grado di assorbimento di una dose di 30 mg (tre compresse da 10 mg) quando viene somministrata 0,5 ore prima della colazione è ridotto del 55% rispetto al dosaggio nello stato di digiuno (nessun cibo o bevanda per 10 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione). Il dosaggio 1 ora prima della colazione riduce l’entità dell’assorbimento del 30% rispetto al dosaggio a digiuno. Il dosaggio 0,5 ore prima della colazione o 2 ore dopo la cena (pasto serale) ha come risultato un assorbimento simile. ACTONEL è efficace se somministrato almeno 30 minuti prima della colazione.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario per il risedronato è 13,8 L/kg negli esseri umani. Il legame della plasma-proteina umana al farmaco è di circa il 24%. Studi preclinici in ratti e cani dosati per via endovenosa con singole dosi di risedronato indicano che circa il 60% della dose è distribuito all’osso. Dopo un dosaggio orale multiplo nei ratti, l’assorbimento di risedronato nei tessuti molli era nell’intervallo tra lo 0,001% e lo 0,01%.

Metabolismo

Non ci sono prove del metabolismo sistemico del risedronato.

Escrezione

In giovani soggetti sani, circa la metà della dose assorbita di risedronato è stata escreta nelle urine entro 24 ore, e l’85% di una dose endovenosa è stata recuperata nelle urine in 28 giorni. Sulla base della modellazione onsimultanea dei dati del siero e delle urine, la clearance renale media era 105 mL/min (CV = 34%) e la clearance totale media era 122 mL/min (CV = 19%), con la differenza che riflette principalmente la clearance non renale o la clearance dovuta all’adsorbimento nell’osso. La clearance renale non dipende dalla concentrazione e c’è una relazione lineare tra la clearance renale e la clearance della creatinina. Il farmaco non assorbito viene eliminato invariato nelle feci. Nelle donne osteopeniche in postmenopausa, l’emivita esponenziale terminale è stata di 561 ore, la clearance renale media è stata di 52 mL/min (CV = 25%) e la clearance totale media è stata di 73 mL/min (CV = 15%).

Popolazioni specifiche

Pediatrico

ACTONEL non è indicato per l’uso in pazienti pediatrici.

Gender

La biodisponibilità e la farmacocinetica dopo somministrazione orale sono simili negli uomini e nelle donne.

Geriatrico

La biodisponibilità e la disposizione sono simili nei soggetti anziani (più di 60 anni di età) e più giovani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Race

Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate.

Impairment renale

Ilisedronato viene escreto invariato principalmente attraverso i reni. Rispetto alle persone con funzione renale normale, la clearance renale del risedronato è diminuita di circa il 70% nei pazienti con clearance della creatinina di circa 30 mL/min. ACTONEL non è raccomandato per l’uso in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min) a causa della mancanza di esperienza clinica. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con una clearance della creatinina maggiore o uguale a 30 mL/min.

Deficit epatico

Nessuno studio è stato eseguito per valutare la sicurezza o l’efficacia del risedronato in pazienti con deficit epatico. Il risedronato non viene metabolizzato nelle preparazioni epatiche di ratto, cane e uomo. Quantità insignificanti (meno dello 0,1% della dose endovenosa) di farmaco sono escreti nella bile nei ratti. Pertanto, è improbabile che sia necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica.

Interazioni farmacologiche

Nessuno studio specifico di interazione farmaco-farmaco è stato eseguito. Il risedronato non è metabolizzato e non induce o inibisce gli enzimi epatici microsomiali di metabolizzazione della droga (CytochromeP450).

Tossicologia e / o farmacologia animale

Il risedronato ha dimostrato una potente attività anti-osteoclasta e antiriassorbente in ratti eminipig ovariectomizzati. La massa ossea e la forza biomeccanica sono state aumentate in modo dose-dipendente a dosi orali giornaliere fino a 4 e 25 volte la dose orale umana raccomandata di 5 mg per ratti e minipigs, rispettivamente. Il trattamento con risedronato ha mantenuto la correlazione positiva tra BMD e forza ossea e non ha avuto un effetto negativo sulla struttura ossea o la mineralizzazione. Nei cani intatti, il risedronato ha indotto un equilibrio osseo positivo a livello dell’unità di rimodellamento osseo a dosi orali che vanno da 0,5 a 1,5 volte la dose giornaliera umana di 5mg/giorno.

Nei cani trattati con una dose orale circa 5 volte la dose giornaliera umana, il risedronato ha causato un ritardo nella guarigione delle fratture del radio. Il ritardo osservato nella guarigione della frattura è simile ad altri bisfosfonati. Questo effetto non si è verificato ad una dose approssimativamente 0,5 volte la dose giornaliera umana.

Il test di Schenk sul ratto, basato sull’esame istologico delle epifisi dei ratti in crescita dopo il trattamento con il farmaco, ha dimostrato che il risedronato non ha interferito con la mineralizzazione ossea anche alla dose più alta testata, che era approssimativamente 3500 volte la dose antiriassorbente più bassa in questo modello (1,5mcg/kg/giorno) e circa 800 volte la dose giornaliera umana di 5 mg. Questo indica che ACTONEL somministrato alla dose terapeutica è improbabile che induca l’osteomalacia.

I multipli di dosaggio forniti sopra sono basati sulla dose umana raccomandata di 5 mg/giorno e normalizzati usando la superficie del corpo (mg/m2 ).

Studi clinici

Trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa

L’efficacia sulla frattura di ACTONEL 5 mg al giorno nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale è stata dimostrata in 2 grandi studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco che hanno arruolato un totale di quasi 4000 donne in postmenopausa sotto protocolli simili. Lo studio multinazionale (VERT MN) (ACTONEL 5 mg, N = 408) è stato condotto principalmente in Europa e Australia; un secondo studio è stato condotto in Nord America (VERT NA) (ACTONEL 5 mg, N = 821). Il numero medio di fratture vertebrali prevalenti per paziente all’ingresso dello studio era 4 in VERT MN, and2.5 in VERT NA, con una vasta gamma di livelli BMD basale. Tutti i pazienti in questi studi hanno ricevuto un supplemento di calcio di 1000 mg al giorno. I pazienti con bassi livelli di 25-idrossivitamina D3 (circa 40nmol/L o meno) hanno anche ricevuto vitamina D supplementare 500 unità internazionali/giorno.

Effetto sulle fratture vertebrali

Frazioni di vertebre precedentemente non formate (nuove fratture) e peggioramento di preesistenti vertebralfractures sono stati diagnosticati radiograficamente; alcune di queste fratture sono state associate anche con sintomi (cioè, fratture cliniche). Le radiografie della colonna vertebrale erano programmate annualmente e le analisi prospettiche erano basate sul tempo alla prima frattura diagnosticata di un paziente. L’endpoint primario per questi studi era l’incidenza di fratture vertebrali nuove e in peggioramento nel periodo da 0 a 3 anni. ACTONEL 5 mg al giorno ha ridotto significativamente l’incidenza di fratture vertebrali nuove e in peggioramento e di nuove fratture vertebrali sia nel VERT NA che nel VERT MN a tutti i punti di tempo (Tabella 3). La riduzione del rischio osservata nel sottogruppo di pazienti che avevano 2 o più fratture vertebrali all’ingresso dello studio era simile a quella osservata nella popolazione complessiva dello studio.

Tabella 3: Effetto di ACTONEL sul rischio di fratture vertebrali

	Proporzione di pazienti con frattura (%)a
VERT NA	Placebo N = 678	ACTONEL 5 mg N = 696	Riduzione del rischio assoluto (%)	Riduzione del rischio relativo (%)
Nuovo e peggioramento
01 Anno	7.2	3.9	3.3	49
02 Anni	12.8	8.0	4.8	42
03 Anni	18.5	13.9	4.6	33
Nuovo
01 Anno	6.4	2.4	4.0	65
02 Anni	11.7	5.8	5.9	55
03 Anni	16.3	11.3	5.0	41
VERT MN	Placebo N = 346	ACTONEL 5 mg N = 344	Rischio assoluto Riduzione (%)	Riduzione del rischio relativo (%)
Nuovo e peggioramento
01 Anno	15.3	8.2	7.1	50
02 Anni	28.3	13.9	14.4	56
03 Anni	34.0	21.8	12.2	46
Nuovo
01 Anno	13.3	5.6	7.7	61
02 Anni	24.7	11.6	13.1	59
03 Anni	29.0	18.1	10.9	49
aCalcolato con metodologia Kaplan-Meier.

Effetto sulle fratture non vertebrali correlate all’osteoporosi

In VERT MN e VERT NA, un endpoint di efficacia pianificato prospetticamente è stato definito consistente in fratture confermate allradiograficamente di siti scheletrici accettati come associati all’osteoporosi.Le fratture in questi siti sono state indicate collettivamente come fratture non vertebrali legate all’osteoporosi. ACTONEL 5 mg al giorno ha ridotto significativamente l’incidenza di fratture non vertebrali legate all’osteoporosi in 3 anni nel VERT NA (8% contro 5%; riduzione del rischio relativo del 39%) e ha ridotto l’incidenza delle fratture nel VERT MN dal 16% all’11%. C’è stata una riduzione significativa dall’11% al 7% quando gli studi sono stati combinati, con una corrispondente riduzione del 36% del rischio relativo. La Figura 1 mostra i risultati complessivi così come i risultati nei singoli siti scheletrici per gli studi combinati.

Figura 1: Nonvertebal Osteoporosis -Related Fractures Cumulative Incidence Over 3 Years
Combined VERTMN and VERT NA

Effect On Bone Mineral Density

The results of 4 randomized, I risultati di 4 studi randomizzati controllati con placebo in donne con osteoporosi postmenopausale (VERT MN, VERT NA, BMD MN, BMD NA) dimostrano che ACTONEL 5 mg al giorno aumenta la BMD della colonna vertebrale, dell’anca e del polso rispetto agli effetti visti con il placebo. La tabella 4 mostra i significativi aumenti di BMD visti nella colonna lombare, nel collo del femore, nel trocantere del femore e nel radio di mezz’asta in questi studi rispetto al placebo. In entrambi gli studi VERT (VERT MN e VERT NA), ACTONEL 5 mg al giorno ha prodotto aumenti nella BMD della colonna lombare che erano progressivi nei 3 anni di trattamento, ed erano statisticamente significativi rispetto al basale e al placebo a 6 mesi e in tutti i punti successivi.

Tabella 4: Aumento percentuale medio della BMD dal basale nei pazienti che assumevano ACTONEL5 mg o Placebo a fine trattamento

	VERT MNb		VERT NAb		BMD MNc		BMD NAc
	Placebo N = 323	5 mg N = 323	Placebo N = 599	5 mg N = 606	Placebo N = 161	5 mg N = 148	Placebo N = 191	5 mg N = 193
Spina lombare	1.0	6.6	0.8	5.0	0.0	4.0	0.2	4.8
Collo femorale	-1.4	1.6	-1.0	1.4	-1.1	1.3	0.1	2.4
Trocantere femorale	-1.9	3.9	-0.5	3.0	-0.6	2.5	1.3	4.0
Raggio albero medio	-1.5*	0.2*	-1.2*	0.1*	ND		ND
aIl valore dell’endpoint è il valore all’ultimo punto temporale dello studio per tutti i pazienti che avevano BMD misurata in quel momento; altrimenti viene usato l’ultimo valore di BMD post-baseline prima dell’ultimo punto temporale dello studio. bLa durata degli studi era di 3 anni. cLa durata degli studi era da 1,5 a 2 anni. * La BMD del raggio medio è stata misurata in un sottogruppo di centri in VERT MN (placebo, N = 222; 5 mg, N = 214) e VERT NA (placebo, N = 310; 5 mg, N = 306). ND = analisi non fatta

ACTONEL 35 mg una volta alla settimana (N = 485) si è dimostrato non inferiore ad ACTONEL 5 mg al giorno (N = 480) in uno studio di un anno, in doppio cieco, multicentrico su donne in postmenopausa con osteoporosi. Nell’analisi primaria di efficacia di coloro che hanno completato lo studio, gli aumenti medi dal basale nella BMD della colonna lombare a 1 anno sono stati del 4,0% (3,7, 4,3; intervallo di confidenza al 95%) nel gruppo 5 mg al giorno (N = 391) e del 3,9% (3,6, 4,3; 95% CI) nel gruppo 35 mg una volta alla settimana (N = 387) e la differenza media tra 5 mg al giorno e 35 mg una volta alla settimana era dello 0,1% (-0,4, 0,6; 95% CI). I risultati dell’analisi intention-to-treat con l’ultima osservazione portata avanti erano coerenti con l’analisi primaria di efficacia di chi ha completato il trattamento. I 2 gruppi di trattamento erano anche simili per quanto riguarda gli aumenti di BMD in altri siti scheletrici.

In uno studio in doppio cieco, multicentrico di donne in postmenopausa con osteoporosi, il trattamento conACTONEL 75 mg due giorni consecutivi al mese (N = 616) si è dimostrato non inferiore ad ACTONEL 5 mg al giorno (N = 613). Nell’analisi primaria di efficacia di coloro che hanno completato il trattamento, gli aumenti medi dal basale della BMD della colonna lombare a 1 anno erano del 3,6% (3,3, 3,9; 95% CI) nel gruppo 5 mg al giorno (N = 527) e del 3,4% (3,1, 3,7; 95% CI) nel gruppo 75 mg due giorni al mese (N = 524) con una differenza tra i gruppi dello 0,2% (-0,2, 0,6; 95% CI). I risultati dell’analisi intention-to-treat con l’ultima osservazione portata avanti erano coerenti con l’analisi primaria di efficacia di chi ha completato il trattamento. I 2 gruppi di trattamento erano anche simili per quanto riguarda gli aumenti di BMD in altri siti scheletrici.

ACTONEL 150 mg una volta al mese (N = 650) ha dimostrato di non essere inferiore ad ACTONEL 5 mg al giorno (N = 642) in uno studio di 1 anno, in doppio cieco, multicentrico su donne in postmenopausa con osteoporosi. L’analisi di efficacia primaria è stata condotta in tutti i pazienti randomizzati con valori di BMD della colonna vertebrale basale e post-basale (popolazione intenzionale modificata) utilizzando l’ultima osservazione portata avanti.Gli aumenti medi dal basale nella BMD della colonna lombare a 1 anno erano 3,4% (3,0, 3,8; 95% CI) nel gruppo 5 mg al giorno (N = 561), e 3,5% (3,1, 3,9; 95% CI) nel gruppo 150 mg una volta al mese (N = 578) con una differenza media tra i gruppi di -0,1% (-0,5, 0,3; 95% CI). I risultati della completersanalysis erano coerenti con l’analisi primaria di efficacia. I 2 gruppi di trattamento erano anche similarwith regard to BMD increases at other skeletal sites.

Histology/Histomorphometry

Biopsie ossee da 110 donne in postmenopausa sono state ottenute al punto finale. Le pazienti avevano ricevutoplacebo o ACTONEL quotidiano (2,5 mg o 5 mg) per 2 o 3 anni. La valutazione istologica (N = 103) non ha mostrato osteomalacia, compromissione della mineralizzazione ossea o altri effetti avversi sull’osso nelle donne trattate con ACTONEL. Questi risultati dimostrano che l’osso formato durante la somministrazione di ACTONEL è di qualità normale. Il parametro istomorfometrico superficie mineralizzante, un indice del turnover osseo, è stato valutato sulla base di campioni bioptici al basale e post-trattamento di 21 pazienti trattate con placebo e 23 trattate con ACTONEL 5 mg. La superficie mineralizzante è diminuita moderatamente nei pazienti trattati con ACTONEL (cambiamento percentuale mediano: placebo, -21%; ACTONEL 5 mg, -74%), coerente con gli effetti noti del trattamento sul turnover osseo.

Effetto sull’altezza

Nei due studi di trattamento dell’osteoporosi di 3 anni, l’altezza in piedi è stata misurata annualmente tramite stadiometro.Sia i gruppi trattati con ACTONEL che con placebo hanno perso altezza durante gli studi. I pazienti che hanno ricevuto ACTONEL hanno avuto una perdita di altezza statisticamente più piccola di quelli che hanno ricevuto il placebo. InVERT MN, la variazione annuale mediana dell’altezza era di -2,4 mm/anno nel gruppo placebo rispetto a -1,3 mm/anno nel gruppo ACTONEL 5 mg al giorno. In VERT NA, la variazione annuale mediana dell’altezza era di -1,1 mm/anno nel gruppo placebo rispetto a -0,7 mm/anno nel gruppo ACTONEL 5 mg al giorno.

Prevenzione dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa

La sicurezza e l’efficacia di ACTONEL 5 mg al giorno per la prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale sono state dimostrate in uno studio di 2 anni, in doppio cieco, controllato con placebo su 383 donne in postmenopausa (età compresa tra 42 e 63 anni) entro tre anni dalla menopausa (ACTONEL 5 mg, N = 129). Tutti i pazienti in questo studio hanno ricevuto un supplemento di calcio di 1000 mg/giorno. Gli aumenti della BMD sono stati osservati già 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con ACTONEL. ACTONEL 5 mg al giorno ha prodotto aumenti medi significativi della BMD nella colonna lombare, nel collo del femore e nel trocantere rispetto al placebo alla fine dello studio (Figura 2). ACTONEL 5 mg al giorno è stato efficace anche in pazienti con una BMD lombare di base più bassa (più di 1 SD sotto la media della premenopausa) e in quelli con una BMD lombare di base normale. La densità minerale ossea al radio distale è diminuita sia nelle donne trattate conACTONEL che con placebo dopo 1 anno di trattamento.

Figura 2: Cambiamento della BMD dal basale
Studio di prevenzione di 2 anni

La sicurezza e l’efficacia di ACTONEL 35 mg una volta alla settimana per la prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale sono state dimostrate in uno studio di 1 anno, in doppio cieco, controllato con placebo su 278 pazienti (ACTONEL 35 mg, N = 136). Tutte le pazienti sono state integrate con 1000 mg di calcio elementare e 400 unità internazionali di vitamina D al giorno. La misura primaria dell’efficacia era il cambiamento percentuale della BMD della colonna lombare dal basale dopo 1 anno di trattamento usando LOCF (ultima osservazione riportata in avanti). ACTONEL 35 mg una volta alla settimana ha prodotto una differenza media statisticamente significativa dal placebo nella BMD della colonna lombare di +2.9% (media dei minimi quadrati per il placebo -1.05%; risedronato +1.83%). ACTONEL 35 mg una volta alla settimana ha anche mostrato una differenza media statisticamente significativa dal placebo inBMD al femore prossimale totale di +1.5% (placebo -0.53%; risedronato +1.01%), collo femorale di +1.2% (placebo -1.00%; risedronato +0.22%), e trocantere di +1,8% (placebo -0,74%; risedronato+1,07%).

Somministrazione combinata con terapia ormonale sostitutiva

Gli effetti della combinazione di ACTONEL 5 mg al giorno con estrogeni coniugati 0.625 mg al giorno (N = 263) sono stati confrontati con gli effetti degli estrogeni coniugati da soli (N = 261) in un anno, randomizzato, studio in doppio cieco di donne di età compresa tra 37 e 82 anni, che erano in media 14 anni in postmenopausa. I risultati della BMD di questo studio sono presentati nella tabella 5.

Tabella 5 Cambiamento percentuale dalla linea di base nella BMD dopo 1 anno di trattamento

	Estrogeno 0.625 mg N = 261	ACTONEL 5 mg + Estrogeni 0,625 mg N = 263
Dorso lombare	4.6 ± 0,20	5,2 ± 0,23
Collo femorale	1,8 ± 0,25	2,7 ± 0.25
Trocantere femorale	3,2 ± 0,28	3,7 ± 0,25
Raggio medio	0.4 ± 0,14	0,7 ± 0,17
Raggio distale	1,7 ± 0.24	1.6 ± 0.28
I valori indicati sono variazioni percentuali medie (±SEM) dal basale.

Histologia/istomorfometria

Le biopsie ossee di 53 donne in postmenopausa sono state ottenute al punto finale. Le pazienti avevano ricevutoACTONEL 5 mg più estrogeni o solo estrogeni una volta al giorno per 1 anno. La valutazione istologica (N = 47) ha dimostrato che l’osso delle pazienti trattate con ACTONEL più estrogeni aveva una struttura lamellare normale e una mineralizzazione normale. Il parametro istomorfometrico superficie mineralizzante, una misura del turnover osseo, è stato valutato sulla base di campioni bioptici basali e post-trattamento di 12 pazienti trattati con ACTONEL più estrogeni e 12 trattati con soli estrogeni. La superficie mineralizzante è diminuita in entrambi i gruppi di trattamento (cambiamento percentuale mediano: ACTONEL più estrogeni, -79%; estrogeni da soli, -50%), coerente con gli effetti noti di questi agenti sul turnover osseo.

Uomini con osteoporosi

Gli effetti di ACTONEL 35 mg una volta a settimana sulla BMD sono stati esaminati in uno studio multinazionale di 2 anni, in doppio cieco, controllato con placebo, in 285 uomini con osteoporosi (ACTONEL, N = 192). I pazienti avevano un’età media di 61 anni (da 36 a 84 anni) e il 95% erano caucasici. Al basale, il T-score medio della colonna lombare era -3.2 e il T-score medio del collo femorale era -2.4. Tutti i pazienti nello studio avevano, 1) una BMD T-score inferiore o uguale a -2 al collo femorale e inferiore o uguale a -1 alla colonna lombare, o 2) una BMD T-score inferiore o uguale a -1 al collo femorale e inferiore o uguale a -2.5 alla colonna lombare. Tutti i pazienti sono stati integrati con calcio 1000 mg/giorno e vitamina D 400-500 unità internazionali/giorno. ACTONEL 35 mg una volta alla settimana ha prodotto significativi aumenti medi di BMD alla colonna lombare, collo femorale, trocantere e anca totale rispetto al placebo dopo 2 anni di trattamento (differenza di trattamento: colonna lombare, 4,5%; collo femorale, 1,1%; trocantere, 2,2%; proximalfemur totale, 1,5%).

Osteoporosi indotta da glucocorticoidi

Densità minerale ossea

Due studi di un anno, in doppio cieco, controllati con placebo in pazienti che stavano assumendo più o uguale a7.5 mg/giorno di prednisone o equivalente hanno dimostrato che ACTONEL 5 mg al giorno era efficace nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi in uomini e donne che stavano iniziando o continuando la terapia con glucocorticoidi. L’efficacia della terapia ACTONEL per l’osteoporosi indotta da glucocorticoidi oltre un anno non è stata studiata.

Lo studio di prevenzione ha arruolato 228 pazienti (ACTONEL 5 mg, N = 76) (da 18 a 85 anni di età), ognuno dei quali aveva iniziato la terapia con glucocorticoidi (dose media giornaliera di prednisone 21 mg) entro i precedenti 3 mesi (durata media dell’uso prima dello studio 1. 8 mesi) per malattie reumatiche, reumatismi.8 mesi) per malattie reumatiche, cutanee e polmonari. La BMD media della colonna lombare era normale al basale (T-score medio -0.7). Tutti i pazienti in questo studio hanno ricevuto un supplemento di calcio di 500 mg al giorno. Dal terzo mese di trattamento, e continuando per tutto l’anno di trattamento, il gruppo placebo ha sperimentato perdite di BMD alla colonna lombare, collo femorale e trocantere, mentre la BMD è stata mantenuta o aumentata nel gruppo ACTONEL 5 mg. In ogni punto dello scheletro c’erano differenze statisticamente significative tra il gruppo placebo e il gruppo ACTONEL 5 mg in tutti i momenti (mesi 3, 6, 9 e 12). Le differenze di trattamento sono aumentate con il proseguimento del trattamento. Anche se la BMD è aumentata al radio distale nel gruppo ACTONEL 5 mg rispetto al gruppo placebo, la differenza non era statisticamente significativa. Le differenze tra placebo e ACTONEL 5 mg dopo 1 anno erano del 3,8% alla colonna lombare, del 4,1% al collo del femore e del 4,6% al trocantere, come mostrato nella Figura 3. I risultati in questi siti scheletrici erano simili ai risultati generali quando i sottogruppi di uomini e donne in postmenopausa, ma non le donne in premenopausa, sono stati analizzati separatamente. ACTONEL era efficace nella colonna lombare, nel collo del femore e nel trocantere indipendentemente dall’età (meno di 65 anni vs. maggiore o uguale a 65), dal sesso, dalla dose di glucocorticoidi precedente e concomitante, dalla BMD orbaseline. Effetti positivi del trattamento sono stati osservati anche in pazienti che assumono glucocorticoidi per l’estero gamma di disturbi reumatologici, il più comune dei quali erano artrite reumatoide, temporalarteritis e polimialgia reumatica.

Lo studio di trattamento di disegno simile ha arruolato 290 pazienti (ACTONEL 5 mg, N = 100) (19 a 85 yearsof età) con l’uso continuo, a lungo termine (maggiore o uguale a 6 mesi) di glucocorticoidi (meanduration di uso prima dello studio 60 mesi; dose media giornaliera di prednisone 15 mg) per malattie reumatiche, pelle, andpulmonary. La BMD media della colonna lombare al basale era bassa (1.63 SD sotto la media della popolazione giovane sana), con il 28% dei pazienti più di 2,5 SD sotto la media. Tutti i pazienti in questo studio hanno ricevuto calcio supplementare 1000 mg/giorno e vitamina D 400 unità internazionali/giorno.

Dopo 1 anno di trattamento, la BMD del gruppo placebo era entro l’1% dei livelli basali alla colonna lombare, collo femorale e trocantere. ACTONEL 5 mg ha aumentato la BMD alla colonna lombare (2,9%), collo femorale (1,8%), e trocantere (2,4%). Le differenze tra ACTONEL e placebo erano 2,7% alla colonna lombare, 1,9% al collo femorale e 1,6% al trocantere, come mostrato nella Figura 4. Le differenze erano statisticamente significative per la colonna lombare e il collo femorale, ma non al trocantere femorale. ACTONEL era similmente efficace sulla colonna lombare BMD indipendentemente dall’età (meno di 65vs. maggiore o uguale a 65), dal sesso o dalla dose di glucocorticoidi pre-studio. Effetti positivi del trattamento sono stati osservati anche in pazienti che assumono glucocorticoidi per una vasta gamma di disturbi reumatologici, il più comune dei quali erano artrite reumatoide, arterite temporale e polimialgia reumatica.

Figura 3: Cambiamento della BMD dal punto di partenza nei pazienti che hanno recentemente iniziato la terapia con glucocorticoidi

Figura 4: Cambiamento della BMD dal basale nei pazienti in terapia con glucocorticoidi a lungo termine

Fratture vertebrali

Nello studio di prevenzione dei pazienti che hanno iniziato i glucocorticoidi, l’incidenza delle fratture vertebrali a 1 anno è stata ridotta dal 17% nel gruppo placebo al 6% nel gruppo ACTONEL. Nello studio di trattamento dei pazienti che continuano i glucocorticoidi, l’incidenza delle fratture vertebrali è stata ridotta dal 15% nel gruppo placebo al 5% nel gruppo ACTONEL (Figura 5). La riduzione statisticamente significativa dell’incidenza delle fratture vertebrali nell’analisi degli studi combinati corrispondeva a una riduzione del rischio assoluto dell’11% e una riduzione del rischio relativo del 70%. Tutte le fratture vertebrali sono state diagnosticate per via radiografica; alcune di queste fratture erano anche associate a sintomi (cioè, fratture cliniche).

Figura 5: Incidenza di fratture vertebrali in pazienti che iniziano o continuano la terapia con glucocorticoidi

istologia/istomorfometria

Le biopsie ossee di 40 pazienti in terapia con glucocorticoidi sono state ottenute al punto finale. I pazienti avevano ricevuto placebo o ACTONEL quotidiano (2,5 mg o 5 mg) per 1 anno. La valutazione istologica (N = 33) ha mostrato che l’osso formato durante il trattamento con ACTONEL era di normale struttura lamellare e normale mineralizzazione, senza anomalie ossee o midollari osservate. La superficie istomorfometrica parametermineralizzante, una misura del turnover osseo, è stata valutata sulla base dei campioni bioptici basali e post-trattamento di 10 pazienti trattati con ACTONEL 5 mg. La superficie mineralizzante è diminuita del 24% (cambiamento percentuale mediano) in questi pazienti. Solo un piccolo numero di pazienti trattati con placebo aveva campioni bioptici sia al basale che dopo il trattamento, precludendo una valutazione quantitativa significativa.

Trattamento della malattia di Paget

L’efficacia di ACTONEL è stata dimostrata in 2 studi clinici che hanno coinvolto 120 uomini e 65 donne. In uno studio in doppio cieco, controllato attivamente di pazienti con malattia di Paget da moderata a grave (livelli di fosfatasi alcalina nel siero di almeno 2 volte il limite superiore del normale), i pazienti sono stati trattati conACTONEL 30 mg al giorno per 2 mesi o Didronel (etidronato disodico) 400 mg al giorno per 6 mesi. Al giorno 180, il 77% (43/56) dei pazienti trattati con ACTONEL ha raggiunto la normalizzazione dei livelli di alcalinofosfatasi nel siero, rispetto al 10,5% (6/57) dei pazienti trattati con Didronel (p inferiore a 0,001). Al giorno 540, 16 mesi dopo l’interruzione della terapia, il 53% (17/32) dei pazienti trattati con ACTONEL e il 14% (4/29) dei pazienti trattati con Didronel con dati disponibili sono rimasti in remissione biochimica.

Durante i primi 180 giorni dello studio attivo controllato, l’85% (51/60) dei pazienti trattati con ACTONEL ha dimostrato una riduzione maggiore o uguale al 75% dal basale dell’eccesso di fosfatasi alcalina nel siero (differenza tra il livello misurato e il punto medio dell’intervallo normale) con 2 mesi di trattamento rispetto al 20% (12/60) nel gruppo trattato con Didronel con 6 mesi di trattamento (p inferiore a 0. 001).001).Changes in eccesso di fosfatasi alcalina sierica nel tempo (mostrato in Figura 6) erano significantfollowing solo 30 giorni di trattamento, con una riduzione del 36% in eccesso di fosfatasi alcalina sierica a thattime rispetto a solo una riduzione del 6% visto con trattamento Didronel allo stesso punto di tempo (p meno di 0. 01).01).

Figura 6: Variazione percentuale media dal basale dell’eccesso di fosfatasi alcalina nel siero per visita

La risposta alla terapia ACTONEL è stata simile nei pazienti con malattia di Paget da lieve a molto grave. La tabella 6 mostra la percentuale media di riduzione dal basale al giorno 180 nell’eccesso di fosfatasi alcalina nel siero nei pazienti con malattia lieve, moderata o grave.

Tabella 6 Riduzione percentuale media dal basale al giorno 180 nell’eccesso di fosfatasi alcalina totale nel siero per gravità della malattia

	ACTONEL 30 mg			Didronel 400 mg
Sottogruppo: Baseline Disease Severity (AP)	n	Baseline Serum AP (U/L)*	Mean % Reduction	n	Baseline Serum AP (U/L)*	Mean % Reduction
greater than 2, inferiore a 3x ULN	32	271.6 ± 5.3	-88.1	22	277.9 ± 7.45	-44.6
maggiore di o uguale a 3, meno di 7x ULN	14	475.3 ± 28.8	-87.5	25	480.5 ± 26.44	-35.0
superiore o uguale a 7x ULN	8	1336.5 ± 134.19	-81.8	6	1331.5 ± 167.58	-47.2
*I valori indicati sono medi ± SEM; ULN = limite superiore della norma.

La risposta alla terapia ACTONEL è stata simile tra i pazienti che avevano precedentemente ricevuto una terapia antipagetica e quelli che non l’avevano ricevuta. Nello studio attivo controllato, 4 pazienti precedentemente non responsivi a 1 o più cicli di terapia antipagetica (calcitonina, Didronel) hanno risposto al trattamento con ACTONEL30 mg al giorno (definito da almeno un cambiamento del 30% dal basale). Ognuno di questi pazienti ha raggiunto almeno il 90% di riduzione dal basale dell’eccesso di fosfatasi alcalina nel siero, con 3 pazienti che hanno raggiunto la normalizzazione dei livelli di fosfatasi alcalina nel siero.

L’istomorfometria dell’osso è stata studiata in 14 pazienti con biopsie ossee: 9 pazienti avevano biopsie da lesioni ossee pagetiche e 5 pazienti da osso non pagetico. I risultati della biopsia ossea nell’osso non pagetico non hanno rivelato osteomalacia, compromissione del rimodellamento osseo o induzione di un declino significativo del turnover osseo nei pazienti trattati con ACTONEL.