Warfarin, un antagonista della vitamina K, è usato per prevenire eventi trombotici in condizioni come la fibrillazione atriale (FA).
Più di 30 milioni di prescrizioni di warfarin sono dispensate ogni anno, ma nonostante l’uso diffuso, ha molti limiti. Notevoli interazioni farmaco-farmaco includono antibiotici, anticoagulanti, agenti antipiastrinici e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
I FANS, che sono usati per il loro effetto analgesico e disponibili senza prescrizione medica, inibiscono le piastrine e possono avere effetti gastrointestinali avversi. L’acetaminofene, un analgesico comunemente usato in tutto il mondo, è spesso preferito ai FANS per il suo profilo di effetti avversi più attraente. Fino al 18% dei pazienti che assumono warfarin assumono anche acetaminofene, ma i medici possono non riconoscere la potenziale interazione tra i due farmaci.1
Rapporti di casi
Sono stati pubblicati numerosi rapporti di casi che descrivono pazienti che assumono warfarin che hanno sperimentato INR sovraterapeutici ed eventi di sanguinamento dopo aver assunto dosi moderate-alte di acetaminofene per più giorni. Gli eventi emorragici includevano sanguinamento gengivale, ematuria, ematoma retroperitoneale e sanguinamento gastrointestinale. I rapporti internazionali normalizzati (INR) variavano da 4,0 a 16,39 negli studi, con uno studio che riportava un paziente che aveva un tempo di protrombina (PT) di 96 secondi. Gli INR si sono normalizzati tra 7 e 10 giorni dopo l’interruzione di entrambi i farmaci in 2 dei pazienti, mentre plasma fresco congelato e/o vitamina K sono stati somministrati per invertire gli effetti del warfarin degli altri. I pazienti hanno consumato una gamma da circa 1 a 4 grammi di acetaminofene al giorno in un intervallo di 4 a 10 giorni nei rapporti di caso. In 2 rapporti di casi, i pazienti sono stati ri-assunti con acetaminofene dopo che l’INR si era stabilizzato; in entrambi i casi, l’INR è aumentato di nuovo.1
Dati retrospettivi
Uno studio in doppio cieco, crossover del 2005 che ha arruolato 11 pazienti con una dose stabile di warfarin ha assegnato i pazienti a ricevere 1 g di acetaminofene o placebo 4 volte al giorno per 15 giorni, con un periodo di washout tra le due fasi. L’aumento massimo medio dell’INR è stato di 1,04 nella fase dell’acetaminofene contro 0,20 nella fase del placebo (P = .003).2 Una continuazione di questo studio che ha arruolato altri 9 pazienti ha mostrato un aumento massimo medio dell’INR di 1,20 nella fase dell’acetaminofene contro 0,37 nella fase del placebo (P <0,001), nonché una diminuzione delle attività dei fattori II, VII, IX e X. Durante lo studio non sono stati riportati eventi di sanguinamento.3
Un più recente studio randomizzato e controllato con placebo ha arruolato 45 pazienti con una dose stabile di warfarin per ricevere acetaminofene 2 g/giorno, acetaminofene 3 g/giorno o placebo in un rapporto di 2:2:1. L’aumento massimo medio dell’INR era di 0,70 e 0,67 nei pazienti che ricevevano 2 e 3 g/giorno, rispettivamente (P <.02 vs placebo). In particolare, il trattamento è stato interrotto quando l’INR è salito a 3,5 o superiore.4
Una meta-analisi del 2015 ha incluso 7 studi randomizzati controllati con pazienti che assumevano antagonisti della vitamina K, compresi warfarin e fenprocumone, che hanno ricevuto da 1,3 a 4 g di acetaminofene al giorno. L’aumento medio dell’INR per i pazienti che assumevano acetaminofene e warfarin in concomitanza era di 0,6, e si è verificato 1 evento emorragico. Gli studi hanno escluso i pazienti con INR labile e l’INR è stato attentamente monitorato durante gli studi, contribuendo forse al piccolo numero di eventi emorragici.5
Meccanismi potenziali
Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare l’interazione tra acetaminofene e warfarin. Il metabolita tossico, N-acetil-p-benzochinone-imina (NAPQI), risultato del metabolismo dell’acetaminofene da parte del CYP2E1, può essere rapidamente eliminato per coniugazione con il glutatione nel fegato. L’accumulo di NAPQI può essere presente nel sovradosaggio e nell’impostazione dell’induzione del CYP2E1 da acetaminofene stesso, etanolo o diabete. Il NAPQI può interrompere la carbossilasi dipendente dalla vitamina K e la vitamina K-epossido reduttasi (VKOR), inibendo così il ciclo della vitamina K in più punti. Altri meccanismi possono includere la produzione di perossinitrito e la successiva inattivazione di VKOR, nonché l’inibizione competitiva del metabolismo del warfarin da parte dell’acetaminofene attraverso gli enzimi CYP.6
Raccomandazioni
Nonostante la disponibilità di prove dell’interazione tra acetaminofene e warfarin fin dagli anni ’60, i dati riguardanti il significato clinico dell’interazione rimangono scarsi. Le raccomandazioni riguardanti la gestione dei pazienti che assumono entrambi i farmaci non sono forti perché non esistono studi che esaminano gli esiti, come il sanguinamento maggiore. Può essere prudente monitorare l’INR più frequentemente se un paziente che era precedentemente stabile con una dose di warfarin inizia ad assumere acetaminofene programmato. Infine, nella variabilità dell’INR altrimenti inspiegabile, questa interazione potrebbe essere considerata un fattore che contribuisce.6
1. Hughes GJ, Patel PN, Saxena N. Effetto dell’acetaminofene sul rapporto internazionale normalizzato in pazienti in terapia con warfarin. Farmacoterapia. 2011;31(6):591-7.
2. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamolo: un fattore di rischio emorragico in pazienti su warfarin. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(3):371-4.
3. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Interazione tra paracetamolo e warfarin nei pazienti: uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo. Haematologica. 2006;91(12):1621-7.
4. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, et al. Interazione tra acetaminofene e warfarin in adulti che ricevono anticoagulanti orali a lungo termine: uno studio controllato randomizzato. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(3):309-14.
5. Caldeira D, Costa J, Barra M, Pinto FJ, Ferreira JJ. Quanto è sicuro l’uso di acetaminofene in pazienti trattati con antagonisti della vitamina K? Una revisione sistematica e meta-analisi. Thromb Res. 2015;135(1):58-61.
6. Lopes RD, Horowitz JD, Garcia DA, Crowther MA, Hylek EM. Warfarin e interazione acetaminofene: una sintesi delle prove e la plausibilità biologica. Sangue. 2011;118(24):6269–73.