Abstract
Contexte. Les leucocytes contenus dans le concentré de globules rouges (CGR) allogénique sont à l’origine de certains effets indésirables liés à la transfusion sanguine. La déleucocytation consiste à éliminer les leucocytes dans tous les produits sanguins en dessous des niveaux de sécurité établis pour tout type de patient. Dans cette revue systématique, nous évaluons l’efficacité clinique de la transfusion de CGRP déleucocytés (LD) allogéniques pour prévenir les infections et le décès chez les patients subissant des interventions chirurgicales cardiovasculaires majeures. Méthodes. Nous avons recherché des essais contrôlés randomisés (ECR), recrutant des patients subissant une intervention chirurgicale cardiovasculaire majeure et transfusés avec des CGRP-DL. Les données ont été extraites et le risque de biais a été évalué conformément aux directives de Cochrane. En outre, une analyse séquentielle des essais (TSA) a été utilisée pour évaluer la nécessité de mener des essais supplémentaires. La qualité des preuves a été évaluée selon l’approche GRADE. Résultats. Sept études répondaient aux critères d’éligibilité. La qualité des preuves a été jugée modérée pour les deux résultats. Le rapport de risque de décès, toutes causes confondues, entre le groupe LD-PRBC et le groupe non-LD-PRBC était de 0,69 (IC 95% = 0,53 à 0,90 ; I2 = 0%). Le rapport de risque d’infection dans les mêmes groupes de comparaison était de 0,77 (IC 95% = 0,66 à 0,91 ; I2 = 0%). Le TSA a montré un résultat concluant dans cette issue. Conclusions. Nous avons trouvé des preuves qui soutiennent l’utilisation systématique de la déleucocytation chez les patients subissant une intervention chirurgicale cardiovasculaire majeure nécessitant une transfusion de CGR pour prévenir le décès et l’infection. Dans le cas de l’infection, les preuves doivent être considérées comme suffisantes et concluantes et indiquent donc que d’autres essais ne seraient pas nécessaires.
1. Introduction
La transfusion sanguine est une intervention aiguë mise en œuvre pour résoudre des conditions menaçant la vie et la santé à court terme . Le paquet de globules rouges (PRBC), préparé en retirant le plasma du sang total, est généralement utilisé pour transfuser les patients anémiques qui nécessitent une perfusion de globules rouges (RBC) pour restaurer l’oxygénation des tissus. Cependant, la transfusion de CGRP est associée à un risque croissant d’événements indésirables infectieux et non infectieux, dont les plus courants sont les réactions transfusionnelles fébriles non hémolytiques, l’allo-immunisation par l’antigène leucocytaire humain (HLA) et la réfractarité plaquettaire observées chez les patients multitransfusés, ainsi que la transmission de virus leucotropes. L’une des stratégies couramment utilisées pour prévenir les complications post-transfusionnelles est la déleucocytation, c’est-à-dire un processus par lequel les globules blancs (WBC) sont intentionnellement réduits à près de 99,99% en CGRP. Selon les normes actuelles, les leucocytes résiduels de l’érythroblastopénie doivent être <5 × 106 cellules par unité selon la FDA ou <1 × 106 cellules par unité selon le Conseil de l’Europe .
Plusieurs études ont porté sur les avantages de l’érythroblastopénie déleucocytée pour la transfusion en chirurgie cardiaque , chirurgie colorectale , chirurgie gastro-intestinale et transplantation rénale . La chirurgie cardiaque représente une grande partie des transfusions sanguines administrées chaque année. Les taux de transfusion ont été rapportés de 7,8% à 92,8% pour la combinaison de la chirurgie de pontage aorto-coronarien (CABG) avec la valve ou d’autres interventions chirurgicales majeures .
Bien que les transfusions sanguines soient nécessaires dans la chirurgie cardiovasculaire majeure, plusieurs études ont trouvé que les transfusions sanguines avaient également des effets délétères. Compte tenu des raisons susmentionnées, ce sous-groupe de la population chirurgicale présente un intérêt particulier pour l’analyse de l’efficacité et de la sécurité des pratiques transfusionnelles. Plusieurs études ont montré que la chirurgie cardiaque est liée à un traumatisme tissulaire, à une lésion d’ischémie-reperfusion et à un contact avec la surface du sang. Ces paramètres cliniques induisent des effets systémiques et la libération de médiateurs inflammatoires, qui sont censés jouer un rôle dans le développement du syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS), du syndrome de dysfonctionnement d’organes multiples (MODS), des infections et des complications postopératoires. De plus, en chirurgie cardiaque, les CGR sont fréquemment transfusés et il a été constaté que ces transfusions sont associées (en fonction de la dose) à un risque accru d’infections postopératoires et de mortalité après une chirurgie cardiaque. Les mécanismes qui expliquent cette association ne sont pas clairs, mais la présence de leucocytes allogéniques dans les CGRP pourrait jouer un rôle fondamental, probablement en participant à la réponse inflammatoire après une chirurgie cardiaque. À l’appui de ce raisonnement, Bilgin et al. ont trouvé des concentrations plus élevées de médiateurs pro-inflammatoires (tels que IL-6 et IL-10) pendant la période postopératoire chez les patients ayant subi une chirurgie valvulaire cardiaque et ayant reçu des transfusions de sang contenant des leucocytes allogènes par rapport aux transfusions de sang appauvri en leucocytes . Ceci, à son tour, soutiendrait les avantages potentiels de l’utilisation systématique de la transfusion de CGRP déleucocytée dans le cadre de la chirurgie cardiaque pour réduire les complications infectieuses .
Une revue précédente a rapporté qu’il n’y a pas de preuve claire soutenant l’efficacité de la CGRP déleucocytée pour prévenir les lésions pulmonaires aiguës liées à la transfusion (TRALI) ou réduire la mortalité et les complications infectieuses ou non infectieuses chez les patients subissant tout type de chirurgie . Cependant, une hétérogénéité considérable dans l’estimation groupée a été constatée en raison de l’inclusion de différents types de populations (patients en oncologie, en traumatologie et en chirurgie cardiaque), ce qui peut avoir empêché la détection d’effets bénéfiques dans certains sous-groupes particulièrement pertinents de patients chirurgicaux. Par conséquent, l’objectif de cette revue était d’évaluer les effets du LD-PRBC chez les patients subissant une procédure chirurgicale cardiovasculaire majeure, qui sont plus susceptibles de subir une perte de sang importante et, par conséquent, ont une probabilité beaucoup plus élevée de recevoir des transfusions de produits sanguins .
2. Méthodes
Nous avons effectué une revue systématique des essais cliniques randomisés (ECR). Le protocole a été enregistré dans PROSPERO, un registre prospectif international de protocoles d’examen systématique (numéro d’enregistrement : CRD42018103104).
2.1. Critères d’inclusion et d’exclusion
Pour être incluses dans la revue, les études devaient répondre aux critères suivants : essai contrôlé randomisé mené auprès de patients de tout âge subissant une intervention chirurgicale cardiovasculaire majeure (telle qu’une chirurgie valvulaire, un pontage cardiaque et une réparation d’anévrisme), nécessitant des CGRP allogéniques, dans le but de comparer les CGRP LD aux CGRP non-LD. En outre, les études devaient présenter des résultats sur les décès, quelle qu’en soit la cause, et les infections, quelle qu’en soit la cause (non spécifiée). Nous avons exclu les études avec d’autres conceptions ou qui incluaient des patients transfusés avec d’autres composants sanguins comme intervention principale.
2.2. Stratégie de recherche
Nous avons effectué des recherches électroniques sensibles dans le registre spécialisé du Cochrane Injuries Group, le Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, la Cochrane Library), MEDLINE (OVID 1946 à aujourd’hui), EMBASE (Elsevier), LILACS, le registre des essais cliniques (http://www.clinicaltrials.gov), et la plateforme internationale des registres d’essais cliniques de l’OMS (http://apps.who.int/trialsearch/). Nous avons effectué la recherche la plus récente le 10 juin 2018 (voir le matériel supplémentaire (disponible ici) pour plus de détails).
2.3. Dépistage, extraction des données et évaluation du risque de biais
Deux auteurs de revue ont indépendamment passé en revue tous les titres et résumés récupérés par la recherche par rapport aux critères de sélection et ont obtenu les textes complets si nécessaire. Toutes les décisions concernant l’inclusion et l’exclusion ont été prises par consensus. L’extraction des données a été effectuée en double et l’évaluation du risque de biais (RoB) des études incluses, en suivant la méthode d’évaluation par domaine décrite dans le Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
Comme support pour établir nos conclusions sur les effets de la CGRP déleucocytée, nous avons élaboré un tableau de » résumé des résultats » en utilisant l’approche GRADE pour évaluer la qualité des preuves, selon les méthodes et recommandations décrites dans le Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
2.4. Analyse statistique
Nous avons calculé l’effet groupé du traitement pour les décès toutes causes confondues et les infections toutes causes confondues au moyen du rapport de risque (RR) avec les intervalles de confiance (IC) à 95% correspondants, en utilisant l’approche du modèle à effets aléatoires pour le regroupement des données dans la méta-analyse, qui tient compte de l’hétérogénéité statistique entre les études et conduit à une estimation plus conservatrice de l’effet. Nous avons estimé l’hétérogénéité statistique dans la méta-analyse en utilisant la statistique I2 . Toutes ces analyses ont été réalisées à l’aide de RevMan 5.3 .
Nous avons utilisé des analyses séquentielles d’essais (TSA) pour estimer la taille d’information requise pour les décès toutes causes confondues et les infections toutes causes confondues afin de réduire le risque d’erreurs aléatoires dans nos conclusions et le calcul de la taille d’information requise pour une méta-analyse. Cette analyse permet d’obtenir un seuil statistique ajusté pour les avantages, les inconvénients ou la futilité avant que la taille d’information requise ne soit atteinte. En utilisant cette méthode, nous avons visé à contrôler le risque d’erreurs de type I et de type II dues aux données éparses et aux tests répétitifs des données qui s’accumulent .
3. Résultats
3.1. Résultats de la recherche documentaire
Nous avons initialement identifié 7 999 enregistrements à partir des stratégies de recherche mises à jour jusqu’en juin 2018 et quatre autres provenant d’autres sources. Après avoir supprimé les doublons, 4 022 ont été triés manuellement et 3 993 enregistrements ont été exclus pour le titre et le résumé. Nous avons examiné le texte intégral de 29 études, dont 22 ont été exclues. Finalement, seuls sept ECR avec 3 154 participants ont été inclus dans l’analyse qualitative et quantitative de ce rapport (figure 1).
3.2. Caractéristiques des études incluses
Deux des sept études incluses n’avaient qu’un résumé disponible . Trois études ont été réalisées aux Pays-Bas (60%) . Toutes les études ont inclus des patients adultes, avec un âge moyen supérieur à 60 ans. Le processus de déleucocytation n’a été décrit que dans trois des sept études, en utilisant trois critères différents (1,2 ± 1,4 × 106, 5 × 106 ou 0,15 ± 0,02 × 106, leucocytes par unité).
La taille de l’échantillon pour les patients transfusés allait de 38 à 304 (moyenne 189) pour le groupe déleucocyté et de 31 à 303 (moyenne 207) pour le groupe de comparaison. Dans l’étude de van Hilten 2004, nous avons inclus uniquement les patients subissant une réparation d’anévrisme, en excluant la chirurgie oncologique gastro-intestinale. Dans l’étude de van de Watering 1998, nous avons inclus le groupe « stored-filtered » (SF) dans le groupe déleucocyté et le groupe « packed cells » (PC) dans le groupe de comparaison. Le tableau 1 décrit les principales caractéristiques des études incluses. En ce qui concerne le risque de biais, la plupart des études ont été évaluées comme présentant un « risque non clair » en ce qui concerne le biais de sélection (génération de séquence aléatoire et dissimulation de l’allocation) en raison du manque de détails dans le rapport d’étude. Une seule étude a été évaluée comme présentant un « faible risque » de biais pour l’aveuglement des participants, du personnel et des évaluateurs des résultats. Nous avons considéré que les données manquantes sur les résultats présentées dans van Hilten 2004 présentaient un « risque élevé » de biais, car les pertes sont probablement liées aux principaux résultats. En outre, trois études ont été considérées comme présentant un « risque peu clair » d’autres biais .
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RBCs = globules rouges. LD : groupe déleucocyté ; C : groupe comparateur.
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3.3. Objectif Décès de toute cause
Nous avons effectué une analyse TSA pour déterminer la fiabilité de l’un des résultats de cette étude systématique : le décès de toute cause (figure 3). L’analyse TSA de l’étude LD-PRBC comparée à l’étude témoin non-LD-PRBC a indiqué que la taille optimale de l’information nécessaire pour détecter de manière fiable un effet plausible était de 5 187 patients. Cependant, 2 771 (53,4 %) patients avaient été collectés jusqu’à présent. La courbe en z cumulée de tous les essais a franchi la limite traditionnelle mais n’a pas franchi la limite du suivi séquentiel des essais. L’IC à 95 % ajusté de la TSA α-dépenses se chevauchait avec l’absence d’effet (RR 0,49 et RR 1,02, respectivement) ; ainsi, la TSA a donné un résultat non concluant quant à l’effet réel du LD-PRBC dans la prévention des décès, toutes causes confondues. Par conséquent, pour le critère de décès toutes causes confondues, d’autres ECR sont nécessaires (figure 3). Selon les critères GRADE, la qualité des preuves était modérée à faible (tableau 2).
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Le risque dans le groupe d’intervention (et son intervalle de confiance à 95%) est basé sur le risque supposé dans le groupe témoin et l’effet relatif de l’intervention (et son IC à 95%). IC : intervalle de confiance ; RR : rapport de risque. La certitude globale des preuves doit être évaluée pour chaque résultat important en utilisant quatre ou trois catégories (telles que élevé, modéré, faible et/ou très faible) et des définitions pour chaque catégorie qui sont cohérentes avec les définitions utilisées par le groupe de travail GRADE. aDowngraded because one study has high risk of bias due to attrition bias ; another study has other risk of bias at high risk of bias ; three studies have unclear risk of bias in generation and allocation concealment of random sequence. bDégradé en raison d’un risque élevé de biais ; une étude présente un risque élevé de biais en raison d’un biais d’attrition ; une autre étude présente un risque élevé de biais dans une séquence aléatoire ; cinq études présentent un risque non clair de biais dans la génération et la dissimulation de l’allocation de la séquence aléatoire.
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3.4. Infection cible
Nous avons effectué une AST pour déterminer la fiabilité de l’un des résultats de cette revue systématique : l’infection de toute cause. La TSA du LD-PRBC comparé au non-LD-PRBC a indiqué que la taille optimale de l’information nécessaire pour détecter de manière fiable un effet plausible était de 1 315 patients. Cependant, les données cumulées de 1 852 participants constituaient plus de 100 % de la taille d’information optimale calculée. La courbe en z cumulée de tous les essais a franchi la limite traditionnelle ainsi que la limite du suivi séquentiel des essais. L’IC à 95 % ajusté de l’AST n’a pas chevauché la zone d’absence d’effet (RR 1,0) et est compatible avec un bénéfice potentiel (RR 0,65 et RR 0,93, respectivement) ; ainsi, l’AST a donné un résultat concluant quant à l’effet réel du LD-PRBC dans la prévention des infections de toute cause. Par conséquent, pour le résultat de l’infection, toutes causes confondues, aucun autre ECR n’est nécessaire (figure 5). Selon les critères GRADE, la qualité des preuves était modérée (tableau 2).
4. Discussion
Dans cette revue systématique, nous avons montré que les patients subissant une chirurgie cardiovasculaire majeure qui ont été transfusés avec des LD-PRBCs pourraient bénéficier d’une diminution du risque d’infections et de décès de toute cause. La certitude pour le premier résultat est modérée selon la qualité de l’ensemble des preuves disponibles, mais concluante selon l’analyse TSA. Quant au dernier résultat, la certitude du résultat est également modérée mais pas aussi concluante que pour le premier résultat.
Plusieurs revues et méta-analyses sur les infections postopératoires et les décès liés à la déleucocytation des produits sanguins ont été réalisées précédemment . Cependant, pour autant que nous le sachions, aucune revue systématique ou méta-analyse avec TSA axée spécifiquement sur les patients subissant une chirurgie cardiovasculaire majeure n’a encore été publiée. Néanmoins, il est important de souligner que de nombreuses études ont cherché à démontrer le bénéfice de la réduction des leucocytes des concentrés de globules rouges dans différents scénarios.
Une revue systématique Cochrane précédemment publiée comparant les LD-PRBC aux non-LD-PRBC chez tous les types de patients chirurgicaux nécessitant une transfusion, a montré une diminution non significative du risque d’infection (10 essais avec 6 709 patients) et de la mortalité toutes causes confondues (9 essais avec 6 485 patients). Cependant, ces résultats étaient limités par une hétérogénéité significative . Ces résultats contredisent nos résultats en partie parce que la population incluse dans cette revue était très hétérogène, ce qui peut avoir caché l’effet de l’intervention dans des sous-groupes spécifiques d’intérêt. En revanche, notre étude était spécifiquement axée sur les patients subissant une chirurgie cardiovasculaire majeure. Cette chirurgie a été associée à un volume plus élevé de transfusion de CGRP par patient par rapport à la chirurgie colorectale et gastro-intestinale, ainsi qu’au fait que les leucocytes sont transfusés à un système inflammatoire déjà activé par la circulation extracorporelle. Ainsi, il est raisonnable de supposer que les inconvénients potentiels de l’utilisation de la CGRP non-LD sont plus élevés que dans d’autres scénarios chirurgicaux.
En revanche, les conclusions d’autres revues systématiques sont en accord avec nos résultats. Une revue systématique a montré une réduction de 50% du risque d’infection postopératoire , et une autre analysant « seulement les patients qui ont reçu une transfusion » a trouvé une réduction statistiquement significante de 40% du risque d’infection postopératoire, mais une réduction non significante sur la mortalité . Cependant, ces deux revues présentent plusieurs limites. Elles incluaient des études qui utilisaient d’autres composants sanguins que les cellules GRP-LD comme intervention, ainsi que des études non randomisées. De plus, l’hétérogénéité entre les études n’a pas été prise en compte, et le risque de biais des études incluses n’a pas été évalué de manière appropriée. En outre, certaines études pertinentes n’ont pas été incluses, et les patients subissant une chirurgie cardiovasculaire majeure n’ont pas été évalués de manière indépendante. Enfin, aucune des revues susmentionnées n’a effectué une analyse séquentielle des essais, afin de contrôler les risques d’erreurs de type I et de type II dues à la rareté des données et aux tests répétitifs des données accumulées dans toutes les méta-analyses calculées.
L’applicabilité de ces preuves à la pratique clinique quotidienne est limitée pour plusieurs raisons. Premièrement, la validité externe peut être limitée aux patients subissant les mêmes procédures majeures de chirurgie cardiovasculaire qui ont été incluses dans cette revue. Deuxièmement, les études identifiées n’ont pas rapporté de manière adéquate plusieurs facteurs liés aux pratiques de transfusion de GR qui doivent être pris en compte lors de l’interprétation des résultats, tels que l’utilisation de plaquettes LD ou non LD comme co-intervention, le moment de la LD (pré-post-stockage) et le type de filtre utilisé, entre autres facteurs. Troisièmement, le nombre d’unités transfusées dans le cadre d’une chirurgie cardiovasculaire majeure est massif dans la plupart des cas par rapport à d’autres contextes cliniques de transfusion chirurgicale et non chirurgicale, et par conséquent, les patients subissant une chirurgie cardiovasculaire majeure peuvent souffrir d’une complication post-transfusionnelle est plus probable. Enfin, les études ont rapporté différentes définitions pour les infections, et la mortalité a été évaluée dans différentes périodes de temps (30 jours, 60 jours, 90 jours, et jusqu’à douze mois).
La plupart des pays développés recommandent actuellement la transfusion universelle de LD-PRBC. Cependant, les coûts élevés associés à cette procédure, tels que les coûts directs du LD-PRBC et les autres coûts associés (c’est-à-dire les coûts associés au maintien de doubles stocks de CGRP déleucocytés et de CGRP non déleucocytés), méritent une attention particulière . L’un des principaux points forts de ce rapport est que nous avons appliqué la méthodologie de l’examen systématique Cochrane tout au long du processus. Cependant, malgré nos efforts pour inclure toutes les études publiées évaluant le LD-PRBC pour la prévention des infections et des décès de toute cause chez les patients subissant une chirurgie cardiovasculaire majeure, il est possible que toutes les études n’aient pas été identifiées. Les études Bilgin 2004 et Connery 2005 ont fait état de l’utilisation de plaquettes comme co-intervention, ce qui pourrait intervenir comme facteur de confusion dans les analyses. L’étude de Kremke et al. a conclu que la transfusion de plaquettes lors d’un pontage coronarien n’est pas associée à une augmentation de la mortalité postopératoire ; au contraire, l’étude de Mangano a observé une forte relation entre la transfusion périopératoire de plaquettes et l’augmentation de la mortalité postopératoire. L’effet des plaquettes sur la chirurgie cardiovasculaire majeure n’est pas encore clair ; cependant, nous avons décidé d’inclure les études avec l’utilisation de plaquettes en raison de leur pratique courante, et nous recommandons d’analyser cette variable dans les études futures. Le petit nombre d’essais identifiés dans notre revue soulève la question du biais de publication. Cependant, nous avons démontré au moyen de l’analyse TSA qu’aucun ECR supplémentaire ne doit être réalisé pour démontrer les effets bénéfiques en termes de prévention des complications infectieuses.
5. Conclusions
Il existe des preuves claires pour soutenir l’utilisation systématique de la déleucocytation chez les patients subissant une intervention chirurgicale cardiovasculaire majeure pour prévenir l’infection de toute cause. D’après l’analyse TSA, il n’est pas nécessaire de mener d’autres ECR pour évaluer les effets sur la réduction du risque de complications infectieuses. La qualité de la preuve est modérée pour ce résultat et donc la certitude aussi. En ce qui concerne le décès toutes causes confondues, un effet bénéfique du LD-PRBC chez les patients subissant une intervention chirurgicale cardiovasculaire majeure a également été observé, mais d’autres ECR sont nécessaires pour confirmer nos résultats. Davantage de recherches pourraient être justifiées spécifiquement dans les pays à revenus moyens et faibles dans lesquels le LD-PRBC n’a pas encore été mis en œuvre de manière universelle et/ou où les coûts de la procédure pourraient constituer un obstacle.
Disclosure
Daniel Simancas-Racines est un candidat au doctorat au département de pédiatrie, de gynécologie et d’obstétrique et de médecine préventive, Universitat Autònoma de Barcelona, Espagne.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.
Reconnaissance
Ce travail a été soutenu par l’Universidad UTE.
Matériels supplémentaires
Annexe 1 : stratégie de recherche détaillée. (Matériaux supplémentaires)