Traitement empirique de la fièvre neutropénique

Background

La neutropénie est définie comme une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 500/µL, ou inférieure à 1000/µL avec une baisse anticipée à moins de 500/µL dans les 48 heures suivantes. La fièvre neutropénique est une température orale unique de 38,3º C (101º F) ou une température supérieure à 38,0º C (100,4º F) soutenue pendant plus d’une heure chez un patient atteint de neutropénie.

Lors de l’évaluation initiale, chaque patient doit être évalué pour le risque de complications liées à une infection grave. Une évaluation appropriée du risque peut déterminer le type de traitement empirique (oral ou IV), la durée de l’antibiothérapie et la détermination de la prise en charge en milieu hospitalier ou ambulatoire. Les patients sont classés en groupes à haut risque et à faible risque.

Les patients à haut risque sont les patients présentant l’un des éléments suivants :

• Neutropénie anticipée, prolongée (durée >7 jours) et profonde (ANC < 100/µL) après une chimiothérapie cytotoxique
• Comorbidités médicales importantes, notamment hypotension, pneumonie, douleurs abdominales d’apparition récente ou modifications neurologiques

Les patients à faible risque sont ceux qui présentent les éléments suivants :

• Période brève anticipée (< 7-d) de neutropénie
• ANC supérieure à 100/µL et numération absolue des monocytes supérieure à 100/µL
• Résultats normaux à la radiographie pulmonaire
• Statut de patient externe au moment de l’apparition de la fièvre
• . l’apparition de la fièvre
• Pas de maladie comorbide aiguë associée
• Pas d’insuffisance hépatique ou rénale
• Preuve précoce de récupération de la moelle osseuse

Les patients à haut risque doivent être admis à l’hôpital.Les patients à haut risque doivent être admis à l’hôpital pour un traitement empirique et une observation étroite.

Les patients à faible risque peuvent être candidats à un traitement empirique oral et peuvent être qualifiés pour une prise en charge en ambulatoire. Cependant, ces patients nécessitent une surveillance et une évaluation ambulatoires très étroites. Ils doivent être vus au cabinet tous les jours pendant au moins 72 heures.

Une classification formelle du risque peut être effectuée sur la base du système de notation de la Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC).

Les régimes empiriques pour la fièvre neutropénique sont décrits ci-dessous, y compris les régimes pour les patients à faible et à haut risque et les régimes pour les cas où la fièvre persiste après 3 à 5 jours.

Patients à faible risque

Les régimes comprennent les suivants :

• Amoxicilline-clavulanate 500 mg/125 mg PO q8h plus ciprofloxacine 500 mg PO q12h
• Moxifloxacine 400 mg PO par jour
• Si allergique à la pénicilline, substituer la clindamycine 300 mg PO q6h à l’amoxicilline-clavulanate

Patients à haut risque

Monothérapie de première intention : Celle-ci doit inclure un agent ayant une activité antipseudomonale. Les quinolones et les aminoglycosides ne sont pas acceptables en monothérapie. Les antibiotiques suivants sont appropriés en monothérapie :

• Pipéracilline-tazobactam 4.5 g IV toutes les 6 heures ou
• Céfépime 2 g IV toutes les 8 heures ou
• Méropénem 1 g IV toutes les 8 heures ou
• Imipénème-cilastatine 500 mg IV toutes les 6h

Aucun agent unique n’a montré sa supériorité dans le traitement empirique de la neutropénie fébrile.

Biothérapie de deuxième intention : L’utilisation de la bithérapie chez les patients à haut risque est indiquée dans les cas compliqués (hypotension ou pneumonie) ou en cas de résistance antimicrobienne suspectée ou avérée. Les schémas antibiotiques appropriés dans ce contexte sont les suivants :

• Pipéracilline-tazobactam 4.5 g IV toutes les 6 heures plus un aminoglycoside (voir ci-dessous) ou
• Cefepime 2 g IV toutes les 8 heures plus un aminoglycoside (voir ci-dessous) ou
• Meropenem 1 g IV toutes les 8 heures plus un aminoglycoside (voir ci-dessous) ou
• Imipenem-cilastatine 500 mg IV q6h plus un aminoglycoside (voir ci-dessous)

Options d’aminoglycosides :

• Gentamicine 2 mg/kg IV q8h ou 5 mg/kg q24h ou
• Amikacine 15 mg/kg/jour ou
• . Tobramycine 2 mg/kg q8h

Indications pour l’ajout empirique de vancomycine (15 mg/kg IV q12h) aux régimes médicamenteux énumérés ci-dessus :

• Infections graves cliniquement suspectées liées aux cathéters (par exemple, bactériémie, cellulite)
• Colonisation connue par des pneumocoques résistants à la pénicilline et aux céphalosporines ou par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline.Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM)
• Culture sanguine positive pour des bactéries gram-positives
• Hypotension
• Mucosite sévère, si prophylaxie antérieure par fluoroquinolone fournie

Ajouts au traitement empirique initial qui peuvent être envisagés pour les patients à risque d’infection par des organismes résistants aux antibiotiques :

• SARM – Vancomycine, linezolid ou daptomycine
• Entérocoque résistant à la vancomycine (ERV) – Linezolid ou daptomycine
• Bactéries gram-négatives productrices de bêta-lactamase à spectre étendu (BLSE) – Un carbépénème (ex, meropenem)
• Organismes producteurs de carbapénémase (ex : Klebsiella pneumoniae carbapénémase) – polymyxine-colistine ou tigécycline

Recommandations si la fièvre disparaît en 3-5 jours

Organisme identifié :

• Ajustement des antibiotiques en fonction de l’organisme spécifique et du site de l’infection.
• Poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours jusqu’à ce que les cultures soient négatives et qu’une guérison clinique soit constatée.

Aucun organisme identifié et une CNA supérieure à 500/µL pendant 2 jours consécutifs (voir le calculateur du nombre absolu de neutrophiles) :

• Changer le traitement par amoxicilline-clavulanate 500 mg/125 mg PO q8h plus ciprofloxacine 500-750 mg PO q12h.
• L’antibiothérapie peut être interrompue après 5 à 7 jours lorsque le patient est afébrile pendant 2 jours consécutifs.

Aucun organisme identifié et une CNA inférieure à 500/µL :

• Poursuivre le régime antibiotique actuel jusqu’au 7ème jour.
• Si le patient est initialement à faible risque et cliniquement stable au jour 7, alors les antibiotiques peuvent être interrompus.
• Si le patient est initialement à haut risque, alors continuer l’antibiothérapie pendant 2 semaines ou jusqu’à la résolution de la neutropénie.
• Le passage à un régime antibiotique prophylactique peut être envisagé.

Si la fièvre persiste après 3 à 5 jours:

ANC supérieur à 500/µL:

• Poursuivre le régime antibiotique empirique actuel.
• Arrêter le régime 4 à 5 jours après que la CNA ait atteint >500/µL.
• Réévaluer une infection fongique non diagnostiquée.

ANC inférieure à 500/µL:

• Si le patient n’est pas sous vancomycine, ajouter la vancomycine si les critères sont remplis.
• Si le patient est déjà sous vancomycine, envisager son arrêt si les cultures sont négatives pour le SARM.
• Envisager d’ajouter un traitement antifongique empirique (voir ci-dessous)

Les antifongiques peuvent être suspendus dans un sous-ensemble spécifique de patients neutropéniques fébriles à haut risque. Ces patients comprennent ceux qui restent fébriles après 4 à 7 jours d’antibiotiques à large spectre mais qui sont cliniquement stables et sans signes cliniques ou radiographiques d’infection fongique. Chez les patients à faible risque, le risque d’infection fongique est faible ; par conséquent, les antifongiques empiriques ne doivent pas être utilisés de manière systématique.

Traitement antifongique empirique :

• Complexe liposomal d’amphotéricine B 3 mg/kg q24h ou
• Voriconazole 6 mg/kg q12h X 2 doses, puis 4 mg/kg q12h ou
• Posaconazole 200 mg PO q6h pendant 7j, puis 400 mg PO q12h ou
• Itraconazole 200 mg IV q12h pendant 2j, puis 200 mg IV ou PO q24h pendant 7j, puis 400 mg PO q24h par la suite ou
• Caspofungine 70 mg IV pour 1 dose, puis 50 mg IV q24h ou
• Micafungine 100-150 mg IV q24h ou
• Anidulafungine 200 mg IV pour 1 dose, puis 100 mg IV q24h
• Les patients déjà sous prophylaxie antifongique doivent être changés de classe si la fièvre persiste.
• Poursuivre le traitement pendant 2 semaines si le patient est stabilisé et si aucun nid infectieux n’est identifié.

Préoccupations particulières

Il a été démontré que l’utilisation prophylactique de facteurs de stimulation des colonies réduit l’incidence de la fièvre neutropénique et doit être envisagée pour les patients chez qui le risque anticipé de fièvre et de neutropénie avec un régime de chimiothérapie spécifique est supérieur à 20%. Si l’intention du traitement de chimiothérapie est de nature palliative, alors la réduction de la dose de chimiothérapie est généralement une approche plus appropriée.

À l’heure actuelle, l’utilisation de facteurs de stimulation des colonies myéloïdes n’est pas recommandée dans le cadre d’une fièvre et d’une neutropénie établies. Plusieurs études randomisées ont montré une diminution du nombre de jours de neutropénie, de la durée de la fièvre et de la durée du séjour hospitalier. Cependant, aucune de ces études n’a montré un bénéfice en termes de survie.