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Il a travaillé dans le théâtre régional et en 1972, il a travaillé comme agent de bord avec Eastern Airlines, basé à San Juan, Porto Rico. Il a été transféré à New York en 1973.
Moore a choisi « Berenger » comme nom professionnel après avoir été obligé de changer son nom de famille professionnellement, car il y avait déjà un « Tom Moore » dans l’Actors’ Equity Association.
Berenger a travaillé dans des feuilletons et a eu un rôle principal dans le rôle de l’avocat Tim Siegel dans One Life to Live. Il a fait ses débuts dans le long métrage en tenant le rôle principal dans Rush It (1976), un film indépendant. En 1977, il a eu un petit rôle dans le rôle du tueur du personnage principal (joué par Diane Keaton) dans Looking for Mr. Goodbar, basé sur le meurtre de l’institutrice Roseann Quinn. En 1978, il tient un rôle principal dans In Praise of Older Women pour Avco-Embassy Pictures. En 1979, il incarne Butch Cassidy dans Butch and Sundance : The Early Days, un rôle qu’il a obtenu en partie grâce à sa ressemblance avec Paul Newman, qui jouait le personnage dans Butch Cassidy and the Sundance Kid (1969).
Berenger a joué dans plusieurs films importants dans les années 1980, notamment The Big Chill (1983), Eddie and the Cruisers (1983), Platoon (1986), Someone to Watch Over Me (1987), Shoot to Kill (1988) et Major League (1989). En 1986, il a été nommé aux Oscars pour son interprétation du sergent-chef Barnes dans Platoon (cette performance lui a valu le Golden Globe Award du « meilleur acteur dans un second rôle »). Un rôle pour lequel il s’est fait connaître est celui de Thomas Beckett, le personnage principal du film Sniper du milieu des années 1990 (qui sera suivi de six suites, avec Berenger dans le rôle principal pour quatre d’entre elles). Parmi les autres films notables de cette période dans lesquels il a joué, citons Born on the Fourth of July (1989), Shattered (1991), Sliver (1993) et Chasers (1994). Lorsqu’on lui a demandé, lors d’une interview en 1999, de nommer son film préféré parmi ceux dans lesquels il avait joué, Berenger a répondu qu’il était trop difficile de choisir mais que celui qu’il avait le plus souvent regardé était celui de 1993, Gettysburg, où il jouait le rôle du général James Longstreet.
Il a créé le Tom Berenger Acting Scholarship Fund en 1988 pour récompenser les étudiants en théâtre pour l’excellence de leurs performances.
Plus récemment, Berenger a continué à avoir une carrière active d’acteur au cinéma et à la télévision, bien que souvent à un niveau de soutien. L’une de ses apparitions les plus notables à la télévision a été dans Cheers, lors de sa dernière saison, dans le rôle de l’intérêt amoureux de Rebecca Howe, col bleu et plombier, pour lequel il a été nommé pour un Emmy Award de « meilleur acteur invité dans une série comique ». Il a également entamé une carrière de producteur dans les années 1990. Berenger a coproduit la mini-série Rough Riders de 1997, dans laquelle il joue également le rôle de Theodore Roosevelt.
Berenger a également été vu sur la pochette et le contenu promotionnel de Delta Force de Novalogic : Black Hawk Down de Novalogic, car ses rôles dans Sniper 2 et Sniper 3 étaient très similaires à ce qui a été choisi pour la pochette du jeu. Il a joué dans la version mini-série de Nightmares & Dreamscapes de Stephen King, dans le rôle d’un auteur célèbre qui se rend compte que la peinture déformée qu’il a récemment achetée contient des illustrations de malheur imminent pour lui dans « The Road Virus Heads North ». Berenger joue aux côtés d’Armand Assante et de Busta Rhymes dans le thriller dramatique Breaking Point, qui a bénéficié d’une sortie limitée à partir de décembre 2009.
Berenger est apparu dans le thriller de science-fiction Inception de 2010 avec Leonardo DiCaprio et Cillian Murphy, où il a joué un cadre commercial qui a servi de mentor au père du personnage de Murphy et qui était un associé de celui-ci. C’était son premier grand rôle au cinéma depuis Training Day en 2001. En 2012, il est apparu dans la mini-série télévisée Hatfields & McCoys dans le rôle de Jim Vance, oncle du protagoniste Devil Anse Hatfield (joué par Kevin Costner). Le 23 septembre 2012, Berenger a obtenu le Primetime Emmy Award du meilleur acteur de soutien dans une minisérie ou un film pour ce rôle.