Syndromes classiques de la douleur centrale : Revue des causes neurologiques de la douleur

Le traitement de ces cas très difficiles implique plus qu’un simple médicament : une intervention biopsychosociale complète est la plus utile.

La douleur neuropathique a un certain nombre de formes ou de diagnostics, mais probablement la plus difficile à comprendre et à traiter est la douleur neuropathique centrale (CNP). Les différentes définitions de la douleur neuropathique indiquent qu’il existe une douleur causée par une lésion ou une maladie du système nerveux somatosensoriel. Les neuropathies les plus courantes, les neuropathies périphériques, sont souvent secondaires à une lésion des petites fibres nerveuses périphériques, généralement dans les extrémités distales supérieures et inférieures. Ceci est en contradiction avec les origines de la CNP. Comme il existe un certain nombre d’étiologies de la PNC (voir tableau 1), cet article se concentrera sur les maladies neurologiques qui provoquent une douleur centrale.

Sclérose multiple
La douleur dans la sclérose en plaques (SEP) est très fréquente, avec une prévalence chez les patients allant de 43% à 54%,1 à 86%.2 Ces patients présentent différents types de douleur (en plus de la douleur centrale), notamment des dysesthésies des extrémités, des douleurs régionales complexes, le signe de L’Hermitte, une névralgie du trijumeau, des spasmes toniques douloureux et des douleurs secondaires à des spasmes toniques douloureux.

La PCN dans la SEP serait secondaire aux lésions des nerfs myélinisés du système nerveux central et se propagerait par deux mécanismes principaux : la génération d’impulsions ectopiques au niveau des lésions démyélinisées en réponse aux lésions neurales,3 ou la suppression de la modulation des voies afférentes de la douleur des fibres A-δ et C par l’interruption des impulsions inhibitrices provenant du cerveau4.

Le traitement pharmacologique de la PNC peut être divisé en plusieurs groupes de gestion du traitement. La gestion de première ligne comprend l’utilisation d’antidépresseurs tricycliques (TCA), de gabapentine ou de lidocaïne topique ; la gestion de deuxième ligne implique une thérapie combinée utilisant des analgésiques opioïdes ou du tramadol avec les médicaments de première ligne ; et la gestion de troisième ligne utilise d’autres antiépileptiques et antidépresseurs5.

Maladie de Parkinson
Le patient atteint de la maladie de Parkinson (MP) peut ressentir une CNP par le biais d’une douleur lancinante, brûlante ou ébouillantante, qui est non provoquée dans des endroits inhabituels tels que le visage, la bouche, les organes génitaux, le bassin, l’anus ou l’abdomen6.

Une étude neurophysiologique de la CNP chez les patients atteints de la MP a été réalisée par Schestatsky et al7 qui ont constaté que si la conduction le long des voies périphériques et centrales de la douleur était normale, avec ou sans douleur centrale primaire, il y avait des signes d’hyperalgésie, et leurs patients présentaient un manque d’habituation des réponses sudomotrices sympathiques aux stimuli douloureux répétitifs, ce qui suggère un contrôle anormal de la douleur sur les centres autonomes. Ces anomalies ont été diminuées par un traitement à la lévodopa (L-dopa), ce qui suggère que le dysfonctionnement pourrait se produire dans les centres dopaminergiques régulant les fonctions autonomes et la modulation inhibitrice des entrées de la douleur.

Il a été démontré que la manipulation pharmacologique, électrique et chirurgicale de la substantia nigra et du striatum chez des patients non atteints de la maladie de Parkinson peut affecter les réponses comportementales et neuronales à la stimulation algique ; les ganglions de la base peuvent être impliqués dans la modulation des informations nociceptives (y compris les aspects sensoriels-discriminatifs, cognitifs et affectifs des stimuli nocifs). Cette modulation se produit très probablement dans le thalamus médian. Il est possible que les structures des ganglions de la base fournissent un mécanisme de porte pour la régulation des stimuli nociceptifs vers les centres moteurs supérieurs.8,9

L’utilisation de la L-dopa ou d’injections d’apomorphine (Apokyn) peut aider transitoirement les patients atteints de la MP qui ressentent une CNP.

Lésion de la moelle épinière
La douleur est un phénomène fréquent après une lésion de la moelle épinière (LM) et est très difficile à traiter. Elle peut concerner divers aspects du cerveau. Ces patients peuvent ressentir une douleur centrale qui débute dans les semaines ou les mois qui suivent la lésion. Elle est généralement ressentie au niveau ou en dessous du niveau de la lésion médullaire dans les zones où les patients ont perdu une partie ou la totalité de leur sensation.

Il peut également y avoir une douleur segmentaire autour de la frontière où les patients ont une sensation normale et une perte de sensation secondaire à la lésion médullaire. La douleur segmentaire peut être associée à une allodynie et une hyperalgésie dans la région douloureuse. Si un patient présente également un piégeage des racines nerveuses et/ou une syringomyélie (une cavité creuse remplie de liquide, ou syrinx) dans la moelle épinière, qui s’étend fréquemment, d’autres dommages neurologiques peuvent également se développer. Certaines recherches ont démontré le développement d’une sensibilisation centrale des neurones de la corne dorsale après hémisection de la moelle épinière. Cela fournirait un mécanisme logique pour le développement de l’allodynie mécanique et thermique après une LM.10

Des recherches récentes poussent cette hypothèse plus loin. Le remodelage des épines dendritiques se produit sur les neurones de deuxième ordre à large gamme dynamique et accompagne la douleur neuropathique après une LM, montrant la possibilité qu’un modèle synaptique de stockage de la mémoire à long terme puisse expliquer la nature persistante de la douleur neuropathique, car la potentialisation synaptique induite par la LM engage un mécanisme putatif de mémoire spinale11.

Cependant, d’autres recherches démontrent que la douleur chronique après une LM semble être associée aux neurones afférents primaires nociceptifs, qui présentent une hyperexcitabilité persistante et une activité spontanée dans leurs branches périphériques et leurs somates dans les ganglions de la racine dorsale (DRG) après une LM, ce qui suggère que les altérations des nocicepteurs primaires induites par une LM contribuent à la sensibilisation centrale et à la douleur chronique après une LM.12

Gwak et al indiquent que la libération de glutamate, de cytokines pro-inflammatoires, d’adénosine triphosphate (ATP), d’espèces réactives de l’oxygène et de facteurs neurotrophiques induite par une LM déclenche l’activation des cellules neuronales et gliales postsynaptiques via leurs propres récepteurs et canaux qui contribuent à l’interaction neuronal-neuronal et neuronal-glial ainsi qu’aux interactions microglies-astrocytes. Après une LM, le dysfonctionnement de la glie, une condition qu’ils appellent  » gliopathie « , est un facteur clé des mécanismes cellulaires sous-jacents contribuant à la douleur neuropathique.13

Finnerup indique que la douleur chronique est présente chez environ 70 % des patients atteints de LM et la CNP chronique chez 30 à 50 %.14 Elle a conclu que : 1) les types de douleur évoqués sont plus fréquents chez les patients atteints de LM avec une douleur centrale ; 2) les lésions de la substance grise centrale sont plus importantes chez les patients atteints de LM avec une douleur centrale ; et 3) les lésions du tractus spinothalamique sont aussi fréquentes chez les patients atteints de LM avec et sans douleur centrale.

Douleur du membre fantôme
Il y a beaucoup de questions derrière la physiopathologie de la douleur du membre fantôme (PLP). Simplement, éventuellement, on peut dire qu’elle est induite par l’élimination ou l’interruption des impulsions nerveuses sensorielles en détruisant ou en blessant les fibres nerveuses sensorielles après amputation ou désafférentation. L’incidence de la PLP après un traumatisme ou une maladie vasculaire périphérique est de 60 à 80 %.15 La douleur du moignon est observée chez plus de la moitié des patients atteints de PLP. La PLP ne survient pas seulement après l’amputation d’un membre, mais aussi après une mastectomie (syndrome du sein fantôme) ainsi qu’après l’énucléation de l’œil.15

La PLP peut être expliquée, au moins en partie, en considérant les signaux mixtes du cerveau et de la moelle épinière vers le cerveau. Après une amputation, il n’y a pas d’entrée provenant de l’ancien membre, et la mort nerveuse s’ensuit. Le cerveau peut remapper les circuits sensoriels de la partie du corps vers une autre partie du corps. L’information provenant du membre attendu mais désormais amputé est renvoyée ailleurs, d’un pied manquant à un nez présent, par exemple. Dans ce cas, lorsque le nez est touché, le patient peut avoir l’impression que le pied manquant est également touché. Cependant, comme il s’agit d’une toile sensorielle enchevêtrée, le résultat peut être la douleur.

La PLP est décrite comme une sensation de brûlure, de picotement, de crampe, de choc et de paresthésie. La douleur peut varier d’une démangeaison désagréable à une sensation plus sévère de serrement et d’écrasement.

A part la douleur, après une amputation, la majorité des patients rapportent soit la sensation de contrôle volitif sur leur fantôme, soit un membre fantôme figé dans une position spécifique. Anderson-Barnes et al décrivent la « mémoire proprioceptive » comme les souvenirs de la position du membre avant l’amputation qui restent ancrés dans le subconscient de l’individu. Les souvenirs de douleur qui peuvent être associés à chaque position du membre contribuent à la PLP ainsi qu’à l’expérience d’un membre fixe ou gelé.16

Des changements périphériques et centraux ont lieu après l’amputation : les efférences sympathiques interagissent avec les afférences sensorielles modulant l’activité afférente telle que la douleur spontanée. Les changements dans le traitement neuronal se retrouvent de manière proximale au niveau du DRG et de la corne dorsale de la moelle épinière. Les neurones de deuxième ordre, qui répondent principalement aux stimuli nocifs, commencent à répondre à l’entrée des fibres A-β mécanosensibles à faible seuil qui transportent habituellement des stimuli non nocifs, induisant une douleur exagérée et une allodynie.17,18 Cette sensibilisation centrale induite entraîne une PLP spontanée ainsi qu’une PLP provoquée par le toucher et une allodynie mécanique des membres résiduels.19

Une composante supplémentaire des changements supraspinaux responsables des phénomènes fantômes semble inclure une réorganisation corticale. L’entrée durable du membre et la mémoire corticale de la douleur qui augmente l’excitabilité et la réorganisation de la zone somatosensorielle sont en corrélation avec la zone de la douleur.20 Cette plasticité inadaptée au sein du cortex sensori-moteur doit être inversée, ce que les nouvelles formes de réadaptation tentent de faire en utilisant la thérapie par miroirs/boîte à miroirs comme exemple.

Ce trouble est très difficile à traiter de manière adéquate. Bien que divers médicaments soient utilisés (notamment les antidépresseurs, les anticonvulsivants, la mexilétine , les opioïdes, les antagonistes des récepteurs du N-méthyl-D-aspartate, le clonazépam, etc.), le traitement non médical, en particulier la réhabilitation, est extrêmement important. Chez certains patients, des procédures chirurgicales comme options de traitement ont été tentées, y compris la stimulation cérébrale profonde.

Douleur centrale post-AVC
La douleur centrale post-AVC (DCPC) a été initialement considérée comme une douleur « thalamique », telle que décrite par Dejerine et Roussy,21 bien qu’elle ait été décrite encore plus tôt en 1883.22 Dejerine et Roussy ont caractérisé leur syndrome de douleur thalamique éponyme comme comprenant l’hémiplégie, l’hémiataxie et l’hémastéréognosie, des difficultés de sensation superficielle et profonde, une douleur persistante, paroxystique, typiquement intolérable, et des mouvements choréo-athétosiques21. L’incidence rapportée du CSPP varie largement de 2 % à 8 % chez les patients victimes d’un accident vasculaire cérébral et jusqu’à 25 % chez les patients souffrant d’infarctus médullaire latéral (syndrome de Wallenberg).23-25

Le CSPP est largement défini comme un CNP, secondaire à une ou plusieurs lésions ou à un dysfonctionnement du système nerveux central. La DPC est le plus souvent associée à une lésion unique, liée à une lésion focale de la substance grise ou de la substance blanche ; la lésion peut se situer au niveau de la colonne vertébrale, du tronc cérébral ou du cerveau, mais elle est toujours controlatérale à la douleur de la DPC. La douleur de la CSPP peut toucher unilatéralement le visage, le corps et les extrémités controlatérales (à la lésion), ou elle peut être focale, ne touchant qu’un membre, une partie d’un membre ou le visage ; elle se situe presque toujours dans la région de l’atteinte somatique motrice ou sensorielle.26

Elle est typiquement caractérisée par une douleur constante ou intermittente et des anomalies sensorielles, le plus souvent de la sensation thermique.27 La douleur est typiquement décrite comme une brûlure, un échaudage ou un gel et une brûlure. Le diagnostic précoce peut s’avérer difficile, car les patients qui développent une DPC peuvent présenter le problème longtemps après leur accident vasculaire cérébral (AVC), ce qui entraîne un mauvais diagnostic ou un retard important avant le traitement.28-30 De plus, comme ces patients peuvent avoir des difficultés cognitives ou d’élocution, ainsi que des problèmes de dépression, d’anxiété et de sommeil, le diagnostic peut être encore plus compliqué. Ils peuvent également développer des dysesthésies spontanées et des troubles sensoriels provoqués par des stimuli, y compris une hyperalgésie et une allodynie.27,28 Chez 40 à 60 % des patients atteints de la PCSP, l’apparition de la douleur centrale post-AVC peut survenir plus d’un mois après l’AVC.31 La douleur peut englober une grande partie du corps controlatéral, mais elle peut aussi ne concerner qu’une petite zone. L’allodynie est présente chez 55 à 70 % des patients.32,33 L’hyperalgésie et la dysesthésie sont également fréquentes.34

L’évaluation du patient souffrant de PCSP peut être plus complexe que celle du patient typique souffrant de douleur, du moins en partie pour les raisons mentionnées ci-dessus. L’historique de la douleur doit être accompagné d’un examen sensoriel spécifique à la douleur, d’une évaluation musculo-squelettique et myofasciale et d’une évaluation psychologique de base. Des tests sensoriels spécialisés peuvent également être nécessaires, ce qu’un neurologue peut facilement apprendre, mais qui peut nécessiter des outils spécialisés.35

Il a été démontré que l’emplacement des lésions induisant le CSPP peut être référé au tractus/à la voie spinothalamocorticale, typiquement associé à des sensations évoquées anormales dans la zone périphériquement affectée.31,36,37 Alors qu’au moins trois régions thalamiques, qui reçoivent directement ou indirectement des projections spinothalamiques, semblent être impliquées dans le développement de la DPC – le thalamus ventropostérieur, y compris les noyaux situés à l’arrière et à l’arrière de cette région, le noyau réticulaire et la région intralaminaire médiane – c’est la région thalamique ventropostérieure qui est proposée comme étant la plus significativement impliquée dans la douleur centrale.38-40 Il convient également de noter que les lésions cérébrovasculaires situées au-dessus du diencéphale – c’est-à-dire dans le lobe pariétal – peuvent également induire une DPC.32,38,41

Bien que les lésions de la voie spinothalamocorticale semblent être une condition nécessaire à la DPC, on pense que la douleur spontanée liée à la DPC est secondaire à une hyperexcitabilité ou à des décharges spontanées dans les neurones thalamiques ou corticaux qui ont perdu une partie de leur apport normal.42 Des études utilisant l’imagerie par résonance magnétique et la tomographie par émission de positrons (TEP) ont mis en évidence des lésions anatomiques et des informations associées. Une étude utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle et l’imagerie du tenseur de diffusion a trouvé que dans la PCP, il y a un rôle important de l’endommagement des fibres thalamopariétales nociceptives latérales, ainsi qu’une libération de l’activité des régions cingulaires antérieures et pariétales postérieures.43 Une étude plus ancienne utilisant la tomographie informatisée à émission monophotonique a trouvé une hyperactivité relative controlatérale dans une région centrale correspondant à la région thalamique chez les patients atteints de PCP44.

En utilisant des tests sensoriels évalués quantitativement, il a été constaté que dans la PCSP, l’allodynie tactile se produit dans les perturbations des voies thermiques/douleur qui peuvent épargner les voies de signalisation tactile, et que l’hypoesthésie au froid elle-même n’est pas nécessaire ou suffisante pour l’allodynie au froid.45

Une étude de Willoch et al utilisant la technologie TEP a révélé une perte frappante de la disponibilité des récepteurs opioïdes largement distribuée dans une grande partie de l’hémisphère controlatéral à la douleur (en particulier dans le thalamus, le cortex cingulaire antérieur et postérieur, l’insula, le S2 et le cortex préfrontal latéral).46 Il a été souligné précédemment que la diminution de la liaison des récepteurs opioïdes peut également indiquer la libération d’opioïdes endogènes pendant la douleur.47 Le groupe de Willoch a constaté que l’emplacement et la distribution de la diminution de la liaison des récepteurs étaient plus étendus et présentaient peu de chevauchement par rapport à l’étude précédente. Il est possible que la perte de disponibilité des récepteurs opioïdes dans la DPC soit secondaire à une réduction ou à une régulation négative des récepteurs opioïdes, entraînant une réduction de l’efficacité des mécanismes analgésiques endogènes médiés par les opioïdes.46

Une étude ultérieure a examiné la douleur neuropathique périphérique par rapport à la DPC.48 Les auteurs ont utilisé des scanners TEP pour évaluer les patients souffrant de douleur neuropathique périphérique (n=7) et de DPC (n=8). Ils ont constaté que chez les patients atteints de DSPC, la comparaison interhémisphérique indiquait une diminution significative de la liaison opioïde dans le mésencéphale postérieur, le thalamus médian et les cortex insulaire, temporal et préfrontal controlatéraux au côté douloureux. Les patients souffrant de douleurs neuropathiques périphériques n’ont pas présenté de diminution latéralisée de la liaison aux opioïdes. Les auteurs ont conclu que les diminutions de la liaison aux opioïdes étaient beaucoup plus étendues que les lésions corticales anatomiques et n’étaient pas co-localisées avec les lésions ; la dépression métabolique (diaschisis) et/ou la dégénérescence des neurones porteurs de récepteurs opioïdes secondaires aux lésions centrales semblent être un mécanisme probable48.

Un dysfonctionnement sympathique a également été ressenti comme jouant un rôle dans la douleur centrale secondaire à des signes d’activité sympathique anormale : œdème, hypohidrose, modifications trophiques de la peau, changements de couleur de la peau et diminution de la température cutanée33,49. Il a également été noté que certains ou plusieurs de ces changements peuvent être secondaires à une « allodynie du mouvement », qui oblige le patient à garder le membre affecté immobile.30

Les rapports de DPC associés à des activités « épileptiformes » anormales dans les cellules thalamiques peuvent être impliqués dans la douleur centrale.50,51 Cela indiquerait également que certains aspects du problème peuvent être secondaires à une implication corticale, car les décharges épileptiformes sont généralement associées à cette région. Un autre groupe a également noté que la douleur centrale pourrait être une manifestation de crises épileptiques partielles.52

Options de traitement
Les changements thalamiques et bon nombre des changements neuroanatomiques et neurophysiologiques notés peuvent également être impliqués dans les autres diagnostics de douleur centrale. Le traitement du PCSP est difficile et les options sont limitées. Il convient toutefois de noter que les traitements décrits ci-dessous peuvent être utilisés, à un degré ou à un autre, pour toutes les formes de CNP.

Le médicament de première intention le plus courant est l’amitriptyline, d’autres médicaments, y compris les opioïdes, étant utilisés comme traitement de deuxième intention31. On pense que l’amitriptyline est utile secondairement à sa recapture de la norépinéphrine et de la sérotonine.37 Dans un essai contrôlé de l’amitriptyline et de la carbamazépine, seuls les patients sous amitriptyline ont atteint une réduction statistiquement significative de la douleur par rapport au placebo. Les patients sous carbamazépine ne l’ont pas fait, mais ont obtenu « un certain soulagement de la douleur » et plus d’effets secondaires.53

A part l’amitriptyline, les anticonvulsivants, y compris la lamotrigine et la gabapentine, ont été signalés comme procurant un soulagement de la douleur avec une meilleure sécurité que la carbamazépine et la phénytoïne.54-58 Malgré les articles suggérant que la lamotrigine soulageait bien la DPC, une revue Cochrane a conclu que la lamotrigine n’avait que des preuves limitées de son utilité et qu’il était, en fait, peu probable qu’elle soit bénéfique pour le traitement de la douleur neuropathique.59

L’auteur a été initié au « cocktail de Sweet » pendant sa formation, qui avait un index thérapeutique très étroit-amitriptyline 75 mg au coucher et trifluoperazine (Stelazine) 1 mg trois fois par jour. Bien que je n’aie jamais pu trouver de citation relative au Dr Sweet, Duthie a publié sur cette combinaison.60 Un certain nombre de patients qui n’avaient aucun soulagement de la douleur avec les « médicaments typiques » ont été soulagés par cette combinaison de médicaments, bien que les effets secondaires possibles d’une phénothiazine doivent être constamment examinés. D’autres antidépresseurs et anticonvulsivants ont également été essayés dans le traitement de la DPC, mais aucun n’est devenu un traitement primaire ou de référence.61-66

Lidocaïne intraveineuse a semblé utile chez les patients atteints de DPC.67,68 La naloxone intraveineuse n’a pas été utile dans le cadre de la DPC,69 tandis que le baclofène intrathécal, un agoniste des récepteurs de l’acide γ-aminobutyrique (GABA-B), a permis de soulager les patients atteints de DPC.70

La stimulation du cortex moteur primaire pour la douleur de désafférentation réfractaire, ainsi que pour la douleur centrale de l’AVC, a été utilisée avec succès. Le mécanisme de soulagement de la douleur par cette forme de stimulation électrique du gyrus post-central/M1 est incertain.71,72 Cependant, la stimulation du cortex moteur est considérée comme le traitement de choix de la douleur post-AVC, de la douleur thalamique ou de l’anesthésie dolorosa du visage.73 Un groupe de chercheurs a étudié l’efficacité de la stimulation chronique sous-seuil du gyrus pré-central controlatéral chez des patients souffrant de douleurs neuropathiques rebelles depuis plus de 15 ans. Ils ont constaté que les patients souffrant de névralgie du trijumeau avaient un effet positif plus important que ceux souffrant de PCSP. Ils ont noté que les effets positifs pouvaient durer 10 ans dans le cadre d’un suivi à long terme.74

La stimulation magnétique transcrânienne répétitive du cortex moteur primaire a également été utilisée avec succès, à condition que le M1 soit stimulé.75 Un autre groupe a trouvé que cette modalité apportait un soulagement bon mais transitoire.76

La stimulation électrique transcutanée des nerfs (TENS), à haute et basse fréquence, a été testée sur des patients atteints de DSPC (n=15). Quatre patients ont obtenu un soulagement de la douleur, 3 patients ont continué à utiliser la TENS de manière ipsilatérale avec un bon effet après 23 à 30 mois, tandis que chez un tiers des patients, la TENS a temporairement augmenté leur douleur.77

Un effet indésirable de la stimulation cérébrale profonde (DBS) répétitive est la réduction du seuil de crise, connue sous le nom de kindling.78-82 Un associé de l’auteur (communication personnelle) a décrit un patient dont la douleur n’a été que partiellement réduite avec les paramètres de stimulus originaux de la DBS. Pour tenter d’améliorer le contrôle de la douleur, cette personne a utilisé le contrôleur externe pour augmenter la quantité de stimulation au-delà de celle utilisée par le neurochirurgien traitant. Après plusieurs jours de cette manœuvre, le patient a subi sa toute première crise d’épilepsie focale, secondairement généralisée. À la connaissance de l’auteur, ce patient peut représenter le premier cas d’embrasement auto-induit de crises chez un patient humain utilisant la DBS pour le contrôle de la douleur.

Les autres traitements comprennent le blocage sympathique, ainsi que des interventions chirurgicales, notamment la cordotomie, les lésions de la zone d’entrée de la racine dorsale, la thalamotomie ou l’ablation corticale et sous-corticale83-89.

Lorsque l’on recherche des directives de traitement de médecine fondée sur les preuves (EBM), une importante a été publiée en 2007 par Dworkin et al.5 Le tableau 2 présente les directives EBM pour la gestion pharmacologique de la douleur neuropathique.

Conclusion
Le traitement de ces cas très difficiles implique plus qu’un simple médicament : une intervention biopsychosociale complète est la plus utile, et se trouvait au mieux dans le centre interdisciplinaire de la douleur, aujourd’hui extrêmement difficile à trouver. Cependant, alors que le choix des médicaments dépend des connaissances, de l’expérience et de la compétence, l’utilisation de services psychologiques (tels que la thérapie cognitivo-comportementale) ainsi qu’une véritable réhabilitation sont ce qui aidera vraiment le patient atteint de CNP.90-92

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