Discussion
L’inquiétude générée par le rapport de 1992, suggérant que la vitamine K intramusculaire pourrait être associée à une plus grande incidence de leucémie infantile,7 a généré beaucoup d’incertitude. Le Chief Medical Officer n’a fait aucune recommandation spécifique,8 même si des conseils sur les besoins néonatals en vitamines avaient été inclus dans des rapports ministériels antérieurs.9 L’ancienne British Paediatric Association a décidé de recommander l’utilisation d’un produit autorisé par une voie non autorisée (en donnant la préparation intramusculaire par la bouche),10 mais la Health Visitors’ Association a exprimé sa réticence, sur la base d’un avis juridique, à soutenir une telle démarche,11 tandis que Roche (la société pharmaceutique concernée) n’a pas demandé d’autorisation pour la formulation orale qu’elle avait en vente en Europe pour l’utiliser au Royaume-Uni. Le ministère de la Santé aurait pu mettre au point un supplément nutritionnel (semblable aux gouttes multivitaminées non commerciales qui sont disponibles dans les cliniques de santé infantile pour prévenir le rachitisme depuis 1940),1213 mais ne l’a pas fait. Roche a depuis obtenu une licence pour un nouveau produit micellaire, concentré et plus cher, adapté à une utilisation intraveineuse, intramusculaire ou orale,14 mais aucune bonne étude à grande échelle, basée sur la population, de la capacité de ce produit à prévenir les hémorragies tardives dues à une carence en vitamine K n’est encore apparue, et le produit n’a une licence que pour une utilisation orale chez les bébés de 36 semaines de gestation ou plus.
Cinq réplications de l’étude cas-témoins de 1992, suggérant que la prophylaxie intramusculaire pourrait être cancérigène,7 sont apparues depuis, mais la situation n’est toujours pas claire,15 et dire qu’il n’y a pas de preuve d’un quelconque lien n’est pas la même chose que prouver qu’aucun lien n’existe. Bien qu’aucune des nouvelles études prises isolément n’ait montré une différence dans l’incidence de la leucémie infantile suffisamment importante pour être significative, la proportion de personnes développant ultérieurement une leucémie était plus élevée parmi celles qui avaient reçu de la vitamine K par voie intramusculaire à la naissance dans toutes les études où les cas et les témoins étaient appariés à la fois pour la date et le lieu de naissance. Le groupe de travail d’experts anonymes réuni par le Département de la Santé, l’Agence de Contrôle des Médicaments et le Comité de Sécurité des Médicaments en octobre 1997 a conclu que « les résultats des études épidémiologiques, dont certaines suggèrent la possibilité d’un risque accru, sont incohérents, « 16 mais ce n’est pas ainsi que beaucoup interpréteront les données. En fait, elles suggèrent toutes une augmentation du risque (fig 1), et l’ampleur de l’augmentation suggérée est remarquablement cohérente.
Malheureusement, aucun essai randomisé n’a jamais été tenté avant que la prophylaxie universelle ne devienne courante. Les hôpitaux ayant des antécédents de prophylaxie sélective ciblaient généralement les bébés ayant un accouchement opératoire (sur la base de l’hypothèse douteuse que ces bébés étaient les plus à risque de « traumatisme de naissance »).21 Par conséquent, il est impossible de dire si l’augmentation apparente de 20 à 50 % de l’incidence de la leucémie ultérieure était réellement causée par le traitement administré à la naissance, ou si un autre facteur, qui rendait ces bébés plus susceptibles d’accoucher par voie opératoire, les rendait également plus susceptibles de développer une leucémie plus tard dans l’enfance.20
L’incertitude persistante sera difficile à résoudre : la destruction des notes de cas rend les informations sur les pratiques antérieures de plus en plus difficiles à obtenir61820, et peu de bébés nés aujourd’hui évitent une forme de prophylaxie3. De plus, étant donné que les cancers infantiles sont relativement fréquents, alors que les hémorragies dues à une carence en vitamine K sont aujourd’hui très rares, même une augmentation de 10% de l’incidence des cancers infantiles, si elle était liée à la cause, pourrait faire en sorte qu’une politique de prophylaxie intramusculaire universelle fasse plus de mal que de bien.20 Un essai randomisé serait nécessaire pour répondre à cette question sans équivoque mais, pour exclure une différence de 10% dans l’incidence des cancers ultérieurs, il faudrait qu’il soit très important. De nombreux cliniciens soutiendraient donc une politique de prophylaxie orale si l’on pouvait trouver un régime qui abolisse la carence symptomatique tardive aussi efficacement que la politique établie de longue date qui consiste à donner à tous les bébés de la vitamine K par voie intramusculaire à la naissance.
Ceux qui ont été les premiers à introduire la prophylaxie de routine il y a 60 ans ont donné de la vitamine K par voie orale22. Cette voie était également approuvée par l’Académie américaine de pédiatrie,23 et encouragée par ceux qui pensaient que personne ne veut d’une injection le jour de son anniversaire !24 En effet, il semblerait que le traitement intramusculaire ne soit devenu la norme au Royaume-Uni et en Amérique du Nord que parce qu’aucune société commerciale ne mettait à disposition un produit oral. Cependant, des études ont maintenant montré que bien qu’une seule dose orale de 1 mg de la préparation standard à la naissance soit suffisante pour prévenir une carence symptomatique dans les 2 premières semaines de vie, elle ne réduit guère l’incidence des hémorragies ultérieures dues à une carence en vitamine K (fig 2). Les hémorragies tardives sont réduites par trois doses de 1 mg, mais sont encore observées même chez certains bébés sans maladie du foie. Dans la présente étude, quatre doses bien espacées ont permis de supprimer toute carence symptomatique chez les bébés en bonne santé, mais elles n’étaient pas suffisantes pour les bébés atteints d’une maladie hépatique non reconnue. Une dose hebdomadaire semble en revanche offrir une protection complète.30 L’efficacité relative des différentes politiques ne peut être évaluée qu’avec une précision limitée car la carence symptomatique tardive n’est observée que chez les bébés nourris au sein, et la proportion ainsi nourrie n’était pas la même dans chaque étude.
Incidence de saignements dus à une carence tardive en vitamine K dans diverses études de population, excluant les cas où les saignements se sont produits parce que la vitamine K prophylactique n’a pas été administrée, comme recommandé, avec IC à 95%. Konakion a été utilisé dans toutes les études sauf dans l’étude suisse de 1995, où Konakion MM a été utilisé, et dans l’étude actuelle, où Orakay a été utilisé. Une petite minorité, mal définie, de bébés « malades » a reçu une prophylaxie intramusculaire dans toutes les études sur la prophylaxie orale multidose.
L’administration d’une dose orale modeste à intervalles réguliers semble plus efficace que l’administration d’une ou deux grosses doses avant la sortie de l’hôpital – une observation cohérente avec la suggestion que la prophylaxie intramusculaire pourrait fonctionner, non pas parce qu’elle contourne la mauvaise absorption intestinale (un problème que le nouveau produit micellaire a été conçu pour résoudre), mais parce qu’elle établit un « dépôt » de vitamine K à libération lente dans le tissu musculaire.32 Deux doses orales de 2 mg du nouveau produit micellaire ne sont certainement pas suffisantes pour abolir tout risque de carence symptomatique tardive,3133 bien que des doses supplémentaires après la sortie de l’hôpital puissent y parvenir.34 Cependant, comme ce produit est mieux absorbé lorsqu’il est pris par la bouche,35 une dose de 2 mg produit un pic de concentration sérique transitoire similaire à celui associé à l’injection de 1 mg et environ 100 fois la concentration plasmatique de l’adulte suffisant en vitamine K.36 Les politiques qui exigent qu’un professionnel de la santé administre chaque dose n’ont pas toujours bien fonctionné dans la pratique,313738 mais le transfert de la responsabilité aux parents a bien fonctionné dans la présente étude. Bien que les mères aient pu exagérer la constance avec laquelle elles ont administré les doses orales supplémentaires comme conseillé, les seuls bébés en bonne santé pour lesquels la politique régionale actuelle a échoué sont les deux bébés pour lesquels les professionnels de santé, plutôt que les parents, n’ont pas suivi les directives de la politique locale.
Un petit supplément quotidien a des attraits, et imiterait ce qui se passe pour le bébé nourri au biberon (car tous les laits maternisés sont artificiellement enrichis). Une carence symptomatique tardive en vitamine K n’est pas observée chez ces bébés, et il n’y a aucune preuve qu’ils aient un risque accru de cancer infantile.39 Malheureusement, aucune formulation à faible dose n’est actuellement disponible au Royaume-Uni. La prophylaxie quotidienne a bien fonctionné aux Pays-Bas,31 mais la dose de 25 μg ne semble pas être suffisante pour certains bébés présentant une maladie hépatique occulte (fig2).40 La prophylaxie orale risque d’être discréditée41 simplement parce que la dose et, plus important encore, la fréquence des doses n’ont pas encore été optimisées. La prophylaxie maternelle pendant l’allaitement fournit une stratégie alternative, plutôt plus complexe.42-44
Certainement, s’il doit y avoir un véritable engagement dans la prévention des hémorragies par carence en vitamine K, et pour offrir aux familles un véritable choix, les hôpitaux doivent rendre disponible une prophylaxie orale soutenue, et comme la prophylaxie intramusculaire, elle devrait également être gratuite.