Headley a fait ses débuts d’actrice en apparaissant dans un épisode de la sitcom The Cosby Show de NBC en 1985. Headley est ensuite apparue dans Miami Vice, Quantum Leap, et Matlock. En 1988, elle tient le rôle principal face à Eddie Murphy dans la comédie romantique Coming to America. Le film est un succès au box-office avec un total mondial de 288 752 301 $. L’année suivante, Headley a joué un rôle principal aux côtés de Louis Gossett, Jr. dans la série dramatique éphémère d’ABC, Gideon Oliver. Plus tard cette année-là, elle a joué dans la série de téléfilms Kojak. En 1991, Mme Headley a rejoint le casting de la série télévisée All My Children d’ABC, où elle jouait le rôle de l’agent de police Mimi Reed. Lors de la 25e cérémonie des NAACP Image Awards, elle a reçu une nomination pour le NAACP Image Award de la meilleure actrice dans une série dramatique de jour, mais a perdu contre Victoria Rowell. Elle a été régulière dans All My Children de 1991 à 1994, et est revenue dans la série en 1995 et 2005. Après avoir quitté le feuilleton, elle a joué dans New York Undercover, Walker, Texas Ranger et Cosby. En 1996, elle a tenu un second rôle dans le film de comédie dramatique The Preacher’s Wife, réalisé par Penny Marshall. En 1997, Headley a décroché un rôle principal dans la série dramatique éphémère de la FOX, 413 Hope St. aux côtés de Richard Roundtree. La série a été annulée après seulement dix épisodes, mais Headley a reçu une nomination au NAACP Image Award de la meilleure actrice dans une série dramatique pour sa performance.
Au début des années 2000, Headley est revenue à la télévision de jour en jouant les rôles récurrents dans Guiding Light (2001-2002) et The Bold and the Beautiful (2004-2005). En 2004, elle a joué le rôle de la femme de Mack Johnson (incarné par Steve Harvey), Jacqueline, dans le film comique Johnson Family Vacation. En 2007, elle est apparue dans le film de comédie dramatique Towelhead. Elle a également eu des rôles de guest starring dans Veronica Mars, House, Castle et Switched at Birth. En 2014, elle a rejoint le casting du feuilleton en primetime Oprah Winfrey Network, The Haves and the Have Nots créé par Tyler Perry, en jouant le rôle de la procureure Jennifer Sallison. Elle est promue régulière de la série à partir de la quatrième saison. En 2019, elle a tenu un rôle récurrent dans la série On Becoming a God in Central Florida. Headley a repris son rôle de Lisa McDowell de Coming to America dans la suite Coming 2 America en 2021.