Discussion
Dans une analyse multivariée rétrospective qui incluait des patients BPCO modérés à sévères, une relation significative en fonction de la dose a été trouvée entre l’utilisation de glucocorticoïdes oraux et la mortalité globale, ajustée pour la spirométrie, les gaz sanguins artériels au repos, le sexe, l’IMC, l’âge et l’utilisation de corticoïdes inhalés. Associé aux corticostéroïdes inhalés, le risque relatif de l’utilisation de glucocorticoïdes oraux semblait être significativement plus faible.
On ne sait pas pourquoi un traitement d’entretien avec des corticostéroïdes a été prescrit aux patients, puisque leur traitement a été commencé bien avant leur admission dans le centre de réadaptation et que les informations sur la raison et le moment exact de la prescription n’ont pas pu être obtenues de manière fiable. Il est reconnu qu’il s’agit également d’une limite importante de la présente étude. Il est important de noter que ces patients avaient été envoyés au centre de réadaptation par un grand nombre de médecins thoraciques de différents hôpitaux, principalement dans le sud-est des Pays-Bas, et qu’à leur sortie du centre, ils ont été renvoyés chez leur propre médecin. Dans l’analyse statistique, tous les déterminants connus de la gravité de la maladie et de la survie dans la BPCO ont été ajustés, à l’exception de la pression artérielle pulmonaire, de la capacité de diffusion du CO et des volumes pulmonaires statiques qui n’ont pas été mesurés chez tous les patients. La plupart des variables n’étaient pas significativement différentes entre les groupes stratifiés par l’utilisation de glucocorticoïdes oraux et le VEMS exprimé en % préd n’était même pas significativement lié à la mortalité lors de l’analyse multivariée. Cela soulève la question importante de savoir quelle caractéristique subjective ou quel critère objectif conduit à un traitement d’entretien par corticostéroïdes oraux chez certains patients et pas chez d’autres. Il est reconnu que l’effet observé du traitement par glucocorticoïdes oraux sur la mortalité peut refléter un biais d’indication, comme des exacerbations fréquentes de la maladie. La dépendance de l’association par rapport à la dose pourrait cependant plaider contre cette hypothèse. D’un autre côté, on reconnaît également que cela pourrait être l’inverse. Plus la maladie est grave, plus les exacerbations menacent le pronostic vital, moins le médecin prescripteur se préoccupe de réduire le traitement d’entretien par crainte des effets secondaires. En effet, le tableau 3⇑ montre que la fonction pulmonaire était la plus altérée dans le groupe sous glucocorticoïdes oraux uniquement. De plus, d’autres raisons encore non identifiées associées au traitement d’entretien par glucocorticoïdes dans la BPCO, comme la diminution de la fonction musculaire, de la capacité d’exercice ou de l’état de santé, ne sont pas exclues. Dans ce contexte, la présente étude illustre clairement l’importance d’une caractérisation plus large des patients atteints de BPCO, non seulement sur la base du degré d’altération de la fonction pulmonaire locale, mais aussi du niveau d’invalidité et de handicap.
La plupart des cliniciens envisageraient de prescrire des corticostéroïdes inhalés aux patients présentant des exacerbations fréquentes ou en présence d’un certain degré de réversibilité de l’obstruction du flux d’air. D’après la réponse post-bronchodilatatrice, tous les patients de la présente étude souffraient cependant d’une maladie pulmonaire obstructive irréversible modérée à sévère. Néanmoins, une étude récente chez des patients atteints de BPCO modérée à sévère a montré une diminution significative des symptômes tels que la dyspnée et l’expectoration ainsi qu’une amélioration significative de la distance de marche de 6 minutes après l’administration de corticostéroïdes inhalés à forte dose 9. Ce résultat n’est pas remarquable puisqu’il est bien établi que le VEMS est peu corrélé avec la dyspnée, la tolérance à l’exercice et l’état de santé 10. En outre, l’étude Isolde a montré une diminution significative des exacerbations après le fluticason par rapport au placebo, indépendamment de la variation du VEMS 11. Théoriquement, ce résultat pourrait être traduit par la diminution de la mortalité observée dans cette étude, sur la base de l’étude de Connors et al. 12 montrant que la fréquence des exacerbations aiguës est associée à une augmentation de la mortalité. Indirectement, on pourrait même supposer que les stéroïdes inhalés pourraient partiellement inverser les effets néfastes des stéroïdes oraux, comme cela a été effectivement observé dans l’analyse statistique. Les effets anti-inflammatoires aigus ou systémiques potentiels des corticostéroïdes inhalés restent cependant à déterminer 13.
Les preuves des effets positifs des corticostéroïdes systémiques sur ces paramètres sont rares 1. Pourtant, de nombreux manuels conseillent l’utilisation de corticostéroïdes à long terme dans les BPCO sévères et, en effet, une étude récente des Pays-Bas a démontré que de nombreux patients âgés atteints de BPCO sont sous traitement d’entretien avec des glucocorticoïdes 14. Les effets secondaires de l’utilisation prolongée de corticostéroïdes systémiques sur le contraire sont bien documentés et comprennent la suppression de l’axe hypothalamo–surrénalien, les complications infectieuses, la myopathie, l’ostéoporose, l’intolérance au glucose, les effets gastro-intestinaux tels que les ulcères gastroduodénaux, les effets psychiatriques, les ecchymoses cutanées, les effets cardiovasculaires tels que l’hypertension et les cataractes 15. Cependant, ces effets ne conduisent pas nécessairement à une mort précoce. Au cours des 10 dernières années, plusieurs études ont montré que la myopathie était une complication potentiellement dangereuse de l’utilisation systémique à long terme des corticostéroïdes 16, notamment en raison des effets délétères observés de la faiblesse musculaire sur l’état fonctionnel des patients atteints de BPCO 17, 18. En outre, une étude récente a révélé que la faiblesse musculaire périphérique, représentée par la réduction de la force des quadriceps, était un facteur indépendant de coûts de soins de santé et des données préliminaires du même groupe suggèrent même une influence négative sur la mortalité 19. Ces résultats soutiennent un rôle possible de la myopathie stéroïdienne dans l’association observée entre l’utilisation de stéroïdes oraux et l’augmentation de la mortalité. Ces effets des glucocorticostéroïdes ne se limitent pas à la fonction musculaire des membres, mais peuvent également affecter la fonction musculaire respiratoire, du moins lorsqu’ils sont utilisés à fortes doses 20. Outre les modifications myopathiques, les glucocorticoïdes sont également connus pour provoquer une augmentation de la dégradation des protéines et une fonte musculaire, en particulier les corticostéroïdes fluorés 21, mais aucune donnée clinique n’est disponible pour comparer la fonction musculaire respiratoire et périphérique chez les patients atteints de BPCO utilisant différents types de glucocorticoïdes à dose équipotente. Pour la présente analyse, aucune donnée sur la fonction musculaire n’était malheureusement disponible pour l’ensemble du groupe, mais aucune différence de survie n’a été constatée entre la prednisone et les doses équipotentes de la bétaméthasone fluorée (données non présentées). Des études prospectives doivent être menées pour évaluer la signification pronostique plus spécifique du dysfonctionnement musculaire induit par les stéroïdes dans la BPCO. Les complications infectieuses résultant de la suppression du système immunitaire doivent également être prises en compte. Les corticostéroïdes à doses suffisantes ont des effets immunosuppresseurs et altèrent la production d’anticorps. Dans une méta-analyse, Stuck et al. 22 ont trouvé un risque relatif de complications infectieuses létales et non létales des corticostéroïdes systémiques de 1,6. Le risque était plus élevé chez les patients auxquels on avait prescrit des corticostéroïdes pour des maladies rénales et neurologiques que chez les patients ayant un diagnostic pulmonaire. Les patients diabétiques ont été exclus de la présente analyse. Par conséquent, les complications de cet effet secondaire de l’utilisation de stéroïdes ne peuvent être tenues pour responsables. Le diabète en lui-même peut affecter le pronostic, et l’exclusion du diabète dans cette étude peut donc conduire à une sous-estimation des effets délétères des corticostéroïdes sur le pronostic de la BPCO. L’ostéoporose se produit chez de nombreux patients utilisant des corticostéroïdes systémiques à long terme et il a été démontré que même les stéroïdes inhalés affectent le métabolisme osseux 23. Dans une étude récente réalisée dans le même centre de réadaptation pulmonaire (n’incluant aucun patient de cette étude), une prévalence accrue de perte minérale osseuse chez les patients atteints de BPCO par rapport aux sujets témoins sains a été constatée, indépendamment de l’utilisation de glucocorticoïdes d’entretien 24. En soi, l’ostéoporose n’est pas une complication létale, mais indirectement, l’immobilité ou les fractures résultant de l’ostéoporose peuvent avoir des effets sur la survie.
En conclusion, malgré les limites de la conception de l’étude, cette étude est un autre exemple pour souligner que lorsqu’ils commencent un traitement d’entretien avec des glucocorticoïdes, les cliniciens doivent examiner attentivement si les avantages attendus du traitement l’emportent sur les dommages potentiels, en termes d’effets secondaires et même en termes d’augmentation de la mortalité.