Revue systématique et méta-analyse des antidépresseurs de deuxième génération pour le traitement des personnes âgées souffrant de dépression : bénéfice douteux et considérations pour la fragilité

Considération de la fragilité

Après avoir évalué les preuves pour les personnes âgées, nous avons examiné comment les preuves pourraient s’appliquer à la fragilité.

Qu’est-ce que la fragilité ?

La fragilité décrit la perte de réserve physiologique qui entraîne une vulnérabilité aux événements indésirables . La fragilité peut être identifiée de plusieurs façons, comme avec l’échelle de fragilité clinique ou l’outil FACT, qui définissent tous deux la fragilité comme l’accumulation tout au long de la vie de problèmes de santé qui entraînent un déclin de la fonction, de la mobilité ou de la cognition. Bien qu’il existe une hétérogénéité entre les patients fragiles, la fragilité est généralement progressive et présente une forte corrélation avec une augmentation de la mortalité et de la dépendance. En revanche, le vieillissement réussi est associé à l’évitement de la maladie, à une fonction physique et cognitive élevée et à un engagement actif dans la vie .

Fragilité et polypharmacie

Il y a une prise de conscience croissante de l’importance de réduire les médicaments inutiles pour les personnes âgées, mais peu de consensus sur la meilleure façon d’aborder la pertinence des médicaments . Une stratégie populaire consiste à utiliser des outils comme les critères Beers ou STOPP, qui identifient les médicaments potentiellement inappropriés. Bien que ces outils aient apporté une contribution importante aux soins cliniques, ils présentent plusieurs limites. Premièrement, les événements indésirables sont souvent liés à des médicaments ne figurant pas sur la liste. Dans une étude, les médicaments répondant aux critères de Beers ont entraîné un faible nombre de visites aux urgences par rapport aux médicaments ne figurant pas sur la liste, comme la warfarine, l’insuline et la digoxine. De plus, les listes peuvent décourager de manière inappropriée l’utilisation de médicaments pour répondre à des circonstances individuelles, comme l’utilisation d’antipsychotiques pour pallier les symptômes comportementaux sévères d’une démence avancée. Troisièmement, malgré les recommandations d’éviter certains médicaments, les professionnels de la santé s’efforcent toujours de traiter les symptômes et peuvent prescrire des médicaments non inscrits sur la liste présentant des risques similaires ; par exemple, traiter l’insomnie avec de la trazodone pour éviter d’utiliser une benzodiazépine. Enfin, les critères de Beers et de l’étude STOPP n’abordent pas la question de savoir dans quelle mesure les personnes présentant une fragilité avancée doivent respecter les directives cliniques standard pour les affections courantes, une pratique qui peut entraîner la prescription d’un grand nombre de médicaments et devenir ainsi un facteur important de polypharmacie. Par conséquent, une façon d’améliorer la pertinence de la prescription est de développer des recommandations spécifiques à la fragilité – une approche que nous avons adoptée pour le traitement de l’hypertension, du diabète et la prévention des maladies cardiovasculaires avec les statines .

Fragilité et preuves d’essais cliniques

En raison de critères d’exclusion liés à l’âge et/ou à la comorbidité, presque tous les essais de médicaments excluent les personnes fragiles . En conséquence, il existe rarement des données spécifiques pour informer le traitement des personnes âgées fragiles, qui peuvent ne pas répondre de la même manière que les populations plus saines. Les personnes fragiles présentent un risque accru d’interactions médicamenteuses et d’effets indésirables liés aux médicaments, ce qui modifie le rapport risque-bénéfice. La fragilité présente également des risques concurrents de morbidité et de mortalité, l’amélioration d’un problème de santé pouvant être camouflée par le déclin d’un autre. Enfin, les caractéristiques de la fragilité – telles que la réduction de l’espérance de vie, les troubles cognitifs et le déclin fonctionnel – peuvent minimiser l’impact du bénéfice thérapeutique escompté.

Raison de l’intérêt pour les antidépresseurs

Les personnes âgées fragiles présentent des taux élevés de dépression. Deux revues montrent que les personnes fragiles ont un risque accru de souffrir de dépression, même après ajustement des facteurs de confusion potentiels. Dans une étude qui a fait date, Fried a signalé que 31 % des personnes âgées fragiles présentaient un « diagnostic suggestif de dépression », contre seulement 3 % des personnes âgées non fragiles. De plus, les conditions médicales qui sont couramment associées à la fragilité présentent des taux élevés de dépression – environ 31 % dans le cas d’un accident vasculaire cérébral, 22 % dans le cas d’une insuffisance cardiaque, 23 % dans le cas de la maladie de Parkinson et 32 % dans le cas d’une déficience cognitive légère .

Dans le cas de la dépression de fin de vie, l’opinion dominante est que les adultes âgés sont sous-diagnostiqués et sous-traités pour la dépression . Pourtant, chez les personnes âgées fragiles, le contraire peut être vrai. Dans les établissements de soins de longue durée canadiens, où la majorité des personnes âgées sont généralement très fragiles, environ 44 % d’entre elles ont reçu un diagnostic et/ou présentent des symptômes de dépression et près de 60 % prennent un antidépresseur, bien qu’il puisse s’agir d’indications diverses . Dans les maisons de retraite américaines, 54 % des résidents ont reçu un diagnostic de dépression – 33 % à l’admission et 21 % au cours de la première année . Les auteurs de cette étude concluent que « l’utilisation élevée d’antidépresseurs dans les maisons de soins infirmiers peut refléter une tendance en spirale de surdiagnostic de la dépression. »

Un cadre informé de la fragilité pour évaluer les preuves

Comme il n’y a pas suffisamment de preuves spécifiques aux personnes fragiles, nous avons examiné comment les résultats des études sur les adultes plus âgés pourraient être pertinents pour les personnes fragiles en utilisant un cadre informé de la fragilité qui pose cinq questions . Ces questions se concentrent sur les caractéristiques de la fragilité qui pourraient affecter l’applicabilité des preuves, telles que : 1) les caractéristiques de la population participant à l’essai ; 2) les résultats ; 3) le calendrier des avantages ; 4) les inconvénients ; et 5) d’autres preuves pertinentes. Cette enquête, utilisée dans des examens antérieurs, est menée par une équipe interdisciplinaire de spécialistes de l’évaluation des données probantes, de pharmaciens, de médecins de famille et de gériatres.

L’application des questions-cadres a donné lieu à l’analyse suivante :

1. Comment la population étudiée se compare-t-elle aux personnes fragiles ?

Les sujets de notre méta-analyse étaient généralement plus jeunes et en meilleure santé que les personnes fragiles. Toutes les études ont exclu les sujets présentant des conditions médicales instables et d’autres syndromes psychiatriques (tableau 2). Cependant, une étude a recruté des sujets présentant une insuffisance cardiaque stable et dans une autre étude, la plupart des sujets avaient un ou plusieurs problèmes de santé . Comme les personnes souffrant d’insuffisance cardiaque et de maladies médicales ont une prévalence élevée de fragilité, ces deux études pourraient représenter plus fidèlement la population fragile. Les deux ont montré que les antidépresseurs n’étaient pas plus efficaces que le placebo.

Similaire à cette méta-analyse, une revue systématique des essais contrôlés randomisés sur les antidépresseurs pour les personnes âgées souffrant de dépression tardive a révélé que les « caractéristiques gériatriques » étaient rarement prises en compte ou considérées comme des co-variables et que les adultes les plus âgés étaient sous-représentés dans ces essais cliniques. Les auteurs se sont donc demandé si les preuves pour le traitement de la dépression majeure avaient une validité externe suffisante pour la population hétérogène des adultes âgés.

1. Les résultats de l’étude sont-ils pertinents pour les personnes fragiles ?

Les résultats qui sont pertinents pour les adultes en bonne santé peuvent ne pas l’être avec la fragilité. Par conséquent, nous examinons comment un résultat pourrait être lié à la santé globale lorsque les individus sont fragiles.

Dans notre méta-analyse, les résultats primaires et secondaires étaient la réponse et la rémission basées sur les échelles d’évaluation de la dépression. Cependant, il n’est pas clair si ces échelles d’évaluation peuvent différencier les symptômes de la dépression des caractéristiques de la fragilité et si le changement mesuré représente un bénéfice significatif. En particulier, les critères du DSM-5 pour la dépression majeure et les symptômes dépressifs se chevauchent avec les manifestations communes de la fragilité et des conditions de santé chroniques (tableau 3). Lorsque les individus sont fragiles, des conditions telles que l’incapacité fonctionnelle, le déclin cognitif, la mobilité réduite et/ou les symptômes physiques peuvent donner lieu à des caractéristiques communément attribuées à la dépression, telles que la fatigue, une activité limitée, une baisse d’intérêt, des troubles du sommeil, des sentiments de tristesse et/ou des pensées de mort. Les médicaments, tels que ceux utilisés pour traiter la douleur, peuvent nuire à la concentration. En outre, la vieillesse s’accompagne souvent de circonstances difficiles, comme la perte d’un conjoint ou l’insécurité financière, qui peuvent conduire au découragement. En effet, Lohman a postulé que la forte corrélation entre la fragilité et la dépression pourrait être liée aux critères utilisés dans leur mesure et a conclu que les mesures disponibles de la fragilité et de la dépression sont soit pauvres pour discriminer entre les deux constructions, soit identifient la même condition sous-jacente.

1. Le délai est-il pertinent pour les personnes fragiles ?

Compte tenu de la réduction de l’espérance de vie associée à la fragilité et de la progression attendue de la fragilité au fil du temps, les avantages du traitement qui s’accumulent sur de nombreuses années peuvent ne pas être applicables aux personnes fragiles, tandis que les études de courte durée peuvent sous-estimer le risque.

Dans cette méta-analyse, la durée des études allait de 8 à 12 semaines, un délai raisonnable pour obtenir des avantages. Cependant, aucune des études n’a abordé la durabilité de la réponse ni la probabilité de développer des effets indésirables lorsque la fragilité augmente avec le temps. Dans une étude de 12 semaines qui avait une extension de 12 semaines, les chutes étaient plus fréquentes avec la duloxétine par rapport au placebo sur 24 semaines qui comprenaient la phase aiguë plus la phase de continuation (24% contre 14%, p = 0,04) mais pas dans les 12 premières semaines (16% contre 10%, p = 0,15).

1. Les inconvénients potentiels ont-ils été suffisamment pris en compte ?

Les personnes fragiles étant vulnérables, les effets indésirables des médicaments peuvent avoir un impact sur leur qualité de vie et leur état de santé dans une plus grande mesure que les adultes en meilleure santé. Ainsi, les risques et les avantages potentiels liés au traitement doivent être considérés de manière égale dans le contexte de la fragilité.

Les préjudices rapportés dans cette méta-analyse semblent être mineurs. Cependant, les nausées, la fatigue, la constipation et les étourdissements étaient plus fréquents avec les antidépresseurs par rapport au placebo, ce qui peut être contraignant pour les personnes âgées fragiles qui sont moins capables de tolérer des perturbations de la santé dues à une diminution de leur réserve. Notamment, le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables chez les sujets sous antidépresseurs était deux fois plus élevé que chez ceux sous placebo. En outre, les personnes âgées fragiles présentant de multiples comorbidités sont exposées au risque de polypharmacie. Plus le nombre de médicaments augmente, plus le risque d’événements indésirables liés aux antidépresseurs augmente également.

1. Y a-t-il d’autres preuves concernant les populations fragiles ?

Bien que les patients fragiles puissent ne pas être spécifiquement recrutés dans des essais contrôlés randomisés, d’autres catégories de preuves peuvent éclairer la réponse à la fragilité. Ici, nous considérons deux sources : (1) l’examen des conditions médicales qui sont significativement associées à la fragilité ; et (2) les études d’observation.

Nous avons délibéré sur deux conditions médicales qui sont associées à des taux élevés de fragilité – l’insuffisance cardiaque et la maladie de Parkinson.

Avec l’insuffisance cardiaque, une revue systématique et une méta-analyse ont montré que la prévalence globale estimée de la fragilité était de 44,5% (IC à 95% : 36,2-52,8%, z = 10,54, p < 0,001) . De même, un nombre important de personnes atteintes de la maladie de Parkinson seraient considérées comme fragiles, car cette maladie affecte généralement la mobilité.

Deux DBRCT d’adultes souffrant d’insuffisance cardiaque ont révélé que les antidépresseurs n’amélioraient pas la dépression par rapport au placebo. L’étude SADHART-CHF (Sertraline Against Depression and Heart Disease in Chronic Heart Failure) a inclus 469 sujets d’un âge moyen de 62 ans. Après 12 semaines, il n’y avait pas de différence significative dans les scores de dépression pour la sertraline par rapport au placebo. De même, l’essai Mortality, Morbidity, and Mood in Depressed Heart Failure Patients (MOOD-HF), qui comprenait 372 adultes d’un âge moyen de 62 ans, a montré qu’il n’y avait pas d’amélioration significative de la dépression avec l’escitalopram par rapport au placebo.

Nous avons examiné cinq méta-analyses des antidépresseurs pour la dépression dans la maladie de Parkinson . Trois des méta-analyses ont trouvé des preuves insuffisantes pour soutenir l’utilisation des antidépresseurs pour le traitement de la dépression dans la maladie de Parkinson . Deux méta-analyses sont arrivées à une conclusion différente et ont constaté que les antidépresseurs amélioraient significativement la dépression dans la maladie de Parkinson, bien que l’une de ces méta-analyses comprenait des essais sans bras placebo et que l’autre comprenait une étude qui a recruté des sujets sans dépression .

Dans notre méta-analyse, les deux études qui ont recruté des sujets souffrant de dépression et de conditions médicales concomitantes, de même, n’ont montré aucun avantage statistiquement significatif des antidépresseurs .

Bien que les essais randomisés soient la meilleure façon de déterminer l’efficacité des médicaments, les études d’observation peuvent suggérer des associations potentielles. Trois études d’observation soutiennent l’hypothèse selon laquelle les personnes fragiles réagissent moins bien aux antidépresseurs que les personnes non fragiles. Une étude de cohorte prospective naturaliste multisite menée aux Pays-Bas auprès de 378 sujets âgés de plus de 60 ans a révélé que la dépression accompagnée d’une fragilité comorbide avait moins de chances de se résorber que la dépression non accompagnée de fragilité. Dans cette étude, les patients fragiles ont obtenu une rémission à deux ans beaucoup moins souvent que leurs homologues robustes (55,4 % contre 30,6 %, χ2 = 8,3, df = 2, P = 0,016). De même, dans une étude longitudinale portant sur 189 personnes souffrant d’humeur dépressive, la rémission était moins probable si le niveau de fragilité physique était plus élevé (taux de risque = 0,72, intervalle de confiance à 95 % 0,58-0,91, P = 0,005). Enfin, en utilisant les données de l’étude NORA (Nordic Research on Ageing), Brown a découvert que la combinaison de la dépression et de la fragilité en fin de vie était associée à une probabilité accrue de mauvais résultats. Dans cette étude, les femmes âgées déprimées et fragiles avaient des taux de décès plus élevés que celles qui étaient fragiles mais non déprimées.

Considération des résultats

Dans notre méta-analyse des adultes âgés souffrant de dépression, il n’y avait pas de réponse ou de rémission statistiquement significative pour les antidépresseurs de deuxième génération par rapport au placebo. Nos résultats sont similaires à ceux d’une méta-analyse de Tedeschini, qui a également rapporté l’absence d’effet significatif du traitement avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les personnes âgées de plus de 65 ans, bien que les auteurs aient averti que ce résultat était limité par un petit nombre d’essais (n = 5). En revanche, lorsque la méta-analyse de Tedeschini a utilisé un seuil d’âge de > 55 ans, un bénéfice statistiquement significatif pour les antidépresseurs a été trouvé, ce qui soulève la possibilité que la réponse aux antidépresseurs puisse être moindre à un âge plus avancé, selon les auteurs. Avec l’ajout de quatre essais, notre revue s’appuie sur cette méta-analyse antérieure.

Notre examen souligne l’absence d’essais cliniques pour les personnes âgées fragiles souffrant de dépression. Les sujets inscrits dans notre méta-analyse de personnes âgées ne présentaient pas de caractéristiques évidentes de fragilité. Pourtant, le traitement par antidépresseurs semble être courant dans la population fragile, comme en témoigne le taux élevé d’utilisation d’antidépresseurs chez les résidents de soins de longue durée, où la prévalence de la fragilité est élevée .

Donc, que peut-on théoriser sur la réponse attendue aux antidépresseurs chez les personnes âgées fragiles souffrant de dépression ? Si les adultes âgés non fragiles atteints de dépression ne présentent pas de réponse ou de rémission aux antidépresseurs, les adultes fragiles devraient, de même, ne pas répondre. En fait, des données préliminaires issues d’études de cohortes longitudinales indiquent que les personnes fragiles réagissent moins favorablement aux antidépresseurs que les personnes âgées non fragiles, ce qui pourrait être lié à plusieurs facteurs. Premièrement, bien que la dépression majeure puisse coexister avec la fragilité, il existe un chevauchement entre les symptômes de la dépression et les caractéristiques de la fragilité, comme décrit ci-dessus . Un diagnostic erroné de dépression avec fragilité peut entraîner la prescription d’un antidépresseur pour une mauvaise indication. Une autre préoccupation est que les échelles de dépression utilisées dans les essais peuvent ne pas être cliniquement pertinentes pour les personnes fragiles car elles mesurent des caractéristiques communes à la fragilité. Enfin, dans les milieux cliniques, il peut être difficile de différencier la réponse au médicament de celle au placebo, car environ 40 % des sujets de la méta-analyse ont démontré une réponse au placebo.

La fragilité est associée à un potentiel accru d’événements indésirables . En tant que telle, la possibilité d’un préjudice causé par les antidépresseurs mérite une attention particulière, car ils peuvent être moins bien tolérés chez les personnes fragiles que chez les personnes non fragiles. Dans cette méta-analyse portant sur des adultes âgés sans fragilité, 13 % des sujets du groupe de traitement se sont retirés en raison d’effets indésirables, contre 5,8 % pour le placebo (NNH = 14), les nausées étant les plus fréquentes (NNH = 11). Aucune étude n’a rapporté l’incidence de l’allongement du Q-Tc et une seule étude a rapporté l’hyponatrémie, qui sont tous deux des effets indésirables connus des antidépresseurs. Les essais n’ont rapporté que des résultats à court terme, ce qui soulève la possibilité que les effets indésirables aient été sous-estimés. Dans une étude de cohorte rétrospective qui a suivi 60 746 adultes âgés souffrant de dépression pendant une durée moyenne de 5,0 ans (SD 3,3) , les effets indésirables étaient plus fréquents avec toutes les classes d’antidépresseurs par rapport à aucun antidépresseur, y compris la mortalité, les chutes et les fractures.

Limitations

Cette revue a plusieurs limites. L’accent mis sur les adultes de plus de 65 ans pourrait être considéré comme un seuil arbitraire. Cependant, 65 ans est généralement accepté comme une transition vers un âge plus avancé, et l’âge moyen des sujets inclus dans la méta-analyse allait de 71 à 82 ans. Ensuite, les risques associés au sous-traitement de la dépression à haut risque n’ont pas été pleinement pris en compte, car la plupart des études excluaient les personnes à risque de suicide. Troisièmement, le degré élevé d’hétérogénéité pourrait indiquer une réponse variable aux antidépresseurs en fonction de la durée des symptômes, de leur gravité ou du nombre de récidives. Quatrièmement, plusieurs études ont inclus des adultes âgés atteints de démence, ce qui pourrait annuler les résultats pour les personnes non atteintes de démence, un concept soutenu par une revue Cochrane, qui a conclu que les preuves disponibles « ne fournissent pas un soutien fort pour l’efficacité des antidépresseurs pour traiter la dépression dans la démence ». Cependant, dans notre analyse de sensibilité des essais qui excluaient les personnes âgées atteintes de démence, aucune réponse ou rémission statistiquement significative n’a été observée pour les antidépresseurs par rapport au placebo. Ensuite, cette méta-analyse a comparé les antidépresseurs au placebo. Une méta-analyse en réseau pourrait révéler une différence entre des agents spécifiques, qui n’ont pas été testés dans des essais cliniques comparatifs. Enfin, l’exploration de la manière dont les personnes âgées fragiles pourraient répondre aux antidépresseurs est théorique et ne repose pas sur des données d’études. Il n’est donc pas possible de tirer des conclusions définitives. Le manque de preuves pour les personnes âgées fragiles est un appel à l’action pour inclure les personnes âgées fragiles dans les essais cliniques afin que des directives de pratique fondées sur des preuves puissent être élaborées pour cette population.