Research Journal of Infectious Diseases

Review

© 2014 Alexander P. Malyshkin ; licencié Herbert Publications Ltd.

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Introduction

Les progrès récents en microbiologie, en infectiologie et dans d’autres sciences amènent à comprendre que nos points de vue sur la signification biologique de l’interaction entre les microorganismes infectieux et les espèces hôtes sensibles doivent être révisés. Nous avons l’habitude de considérer les microbes comme nos ennemis, ce qui est tout à fait naturel puisqu’ils provoquent des maladies, dont certaines sont mortelles. Cela est souvent considéré comme la lutte pour l’existence en termes de théorie évolutionniste de Darwin.

Cependant, tout d’abord, Darwin a parlé de la « lutte pour l’existence » compétitive de manière métaphorique, ne signifiant pas que les concurrents s’infligent des dommages directs les uns aux autres. Il parlait de l’acquisition par les organismes de nouveautés évolutives qui leur permettent d’échapper à la concurrence et d’occuper une niche écologique vacante (si l’on peut utiliser le terme moderne).

Deuxièmement, les micro-organismes ne pourraient en aucun cas être qualifiés de concurrents des métazoaires, leurs besoins étant trop différents.

Troisièmement, et c’est le plus important, les micro-organismes n’ont aucune raison biologique d’être pathogènes : ils vivent des nutriments contenus dans le corps de l’hôte, mais ils meurent si l’hôte meurt de maladie. Par conséquent, la pathogénicité diminue même la fitness des microorganismes et ne pourrait pas être un caractère déterminé par l’évolution.

La subdivision des microflores en « normales » et « pathogènes » ne repose sur aucun critère objectif. Non seulement les micro-organismes « pathogènes », mais aussi les micro-organismes « normaux » peuvent présenter une pathogénicité, ce qui a été noté à plusieurs reprises tant au siècle dernier qu’à l’heure actuelle.

Dans le même temps, le portage sain est plus caractéristique des micro-organismes « normaux » que la pathogénicité. Par ailleurs, le portage sain de bactéries pathogènes infectieuses est de plus en plus souvent constaté. Selon certains auteurs, le portage sain ou asymptomatique de micro-organismes contagieux est plus fréquent que les maladies infectieuses . Selon le concept de susceptibilité active, le portage sain est précisément la relation normale entre les micro-organismes infectieux et les espèces sensibles. Par exemple, des milliers de porteurs sains de l’agent pathogène du choléra vivent indemnes en Inde . Les porteurs sains des agents pathogènes de la tuberculose, du typhus, de la gonorrhée, de la syphilis et de la peste ne sont pas rares non plus. En général, la pathogénicité ressemble plus à une exception qu’à une règle. Par conséquent, la pathogénicité ne peut servir de critère de classification des micro-organismes, ni être un trait avantageux qu’ils ont développé au cours de l’évolution. L’infectivité est un critère de classification plus strict dans ce cas, car l’infectivité, contrairement à la pathogénicité, est déterminée par des caractéristiques propres à l’espèce, à la fois des microorganismes et des espèces sensibles.

Infections chroniques et infectivité
Les infections chroniques constituent une préoccupation majeure pour la santé publique. La difficulté de les contrôler aurait été plus facile à comprendre si les microorganismes des foyers chroniques avaient présenté une résistance élevée aux antibiotiques, ou si des déficiences immunitaires avaient été invariablement trouvées chez les patients atteints d’infections chroniques. Cependant, il existe de nombreux cas d’infections chroniques où les agents pathogènes sont sensibles aux antibiotiques et où le système immunitaire est normal .

Il est vrai que des bactéries résistantes aux antibiotiques ont aussi souvent été trouvées dans les foyers d’infections chroniques ; de plus, l’effet protecteur des biofilms caractéristiques des infections chroniques est bien connu. Cela pourrait expliquer pourquoi les infections chroniques sont difficiles à traiter, mais pas pourquoi leurs foyers primaires sont formés dans le corps de l’hôte. Certaines maladies infectieuses (syphilis, frambesia, maladie de Pinta, ozena, rhinosclérose, lèpre, tuberculose, mycobactérioses, etc, elles sont chroniques dès le début chez tous les patients, indépendamment de la résistance de leurs agents pathogènes aux antimicrobiens.

Probablement, les causes des infections chroniques et leur résistance au traitement deviendront plus claires si nous essayons de relier la formation de leurs foyers avec la cause primaire de l’infectivité en termes de concept de susceptibilité active .

Notez que les infections dont les agents pathogènes sont non contagieux, c’est-à-dire, non transmises d’homme à homme (par exemple, le tétanos, le botulisme et la gangrène gazeuse) ne prennent jamais une forme chronique. En d’autres termes, seuls les micro-organismes contagieux provoquent des infections chroniques. La microflore normale est la plus contagieuse : tous les représentants d’une espèce donnée en sont infectés peu après la naissance, car elle est nécessaire en permanence à l’hôte.

Par conséquent, déterminer la cause de la contagiosité semble crucial pour comprendre les infections chroniques.

À cet égard, les foyers naturels d’infection chronique formés par la microflore normale infectieuse dans des corps humains et animaux sains présentent un intérêt particulier. De toute évidence, la microflore normale est infectieuse et contagieuse et persiste chroniquement dans le corps de l’hôte parce qu’elle lui est nécessaire : les micro-organismes « normaux » participent à la digestion des aliments, notamment au clivage des protéines et des glucides, ainsi qu’à l’absorption des nutriments et à la synthèse des vitamines. La microflore normale stimule l’immunité, en dirigeant son activité protectrice contre les bactéries pathogènes. Elle supprime aussi directement la reproduction de certains micro-organismes pathogènes. Ce sont précisément ces micro-organismes utiles qui forment des foyers naturels d’infection chronique non pathogène. Ces fonctions et d’autres fonctions utiles rendent nécessaire que le corps de l’hôte soit chroniquement infecté par la microflore normale.

Ainsi, ce n’est pas que « les microbes nous infectent », mais plutôt que nous nous « infectons » avec notre microflore normale dès la naissance, ce que j’appelle la susceptibilité active . Sa contagiosité est notre nécessité. Ainsi, la contagiosité et l’infectivité des micro-organismes sont essentiellement la capacité du corps hôte à attirer la microflore dont il a besoin, plutôt qu’une propriété des micro-organismes eux-mêmes.

La contagiosité des prions est une preuve indirecte mais importante en faveur d’un rôle actif du corps hôte dans l’infection. Alors que l’on pense généralement que les micro-organismes pathogènes forcent leur entrée dans le corps de l’hôte « pour lutter pour la vie », ce qui pourrait expliquer leur infectivité et leur contagiosité, les prions ne sont pas des organismes, et cette explication de la contagiosité ne leur est pas applicable. Les prions ne sont que des molécules de protéines, dont l' »aptitude » est l’aptitude au fonctionnement plutôt que l’adaptation à la survie. L’infectivité des prions et la sensibilité à ceux-ci ne peuvent s’expliquer que par une participation active des prions au métabolisme de l’hôte, à l’initiative de ce dernier. Les prions pathologiques (PrPsc) sont des isoformes des protéines prions intracellulaires normales (PrPc) ; autrement dit, PrPsc et PrPc sont très similaires l’une à l’autre . Par conséquent, un macro-organisme implique activement les prions pathologiques, ainsi que les prions normaux, dans son métabolisme.

La question de la contagiosité entraîne une question importante : Quelle est la différence fondamentale entre une microflore « normale » et des micro-organismes « pathogènes » ? De toute évidence, il n’y a pas de différence essentielle entre eux : tous deux sont infectieux, et tous deux peuvent être les agents pathogènes de maladies infectieuses ou, au contraire, simplement persister chez un porteur sain. L’infection chronique et les épidémies sont également caractéristiques des microflores infectieuses tant « normales » que « pathogènes ». En fait, la plus grande « épidémie », qui ne prendra jamais fin, est causée par la microflore normale. Puisque la chronisation de l’infection par la microflore « normale » résulte de sa nécessité permanente pour l’hôte, alors, étant donné la similitude essentielle entre les microflores normales et pathogènes, il est concevable que les foyers d’infection pathogènes chroniques se forment également parce que l’hôte en a besoin.

Cette hypothèse peut sembler absurde à première vue. Quel bénéfice pourrait-on attendre de microbes provoquant des maladies ? Cependant, premièrement, les micro-organismes « normaux » provoquent aussi parfois des maladies ; deuxièmement, les « pathogènes » ne les provoquent pas toujours et peuvent être utiles à un porteur sain. En effet, il existe de plus en plus de preuves que de nombreux microorganismes « pathogènes » infectieux et contagieux sont utiles dans les conditions d’un portage sain ou asymptomatique.

On pense que les rétrovirus endogènes étaient des virus exogènes courants dans le passé évolutif, et qu’ils provoquaient souvent des flambées de maladies chez les espèces sensibles. A l’heure actuelle, ces virus ou, plus précisément, leurs gènes constituent une proportion notable des génomes humains, animaux et végétaux, où ils servent d’éléments transposables .

Il existe des preuves que les gènes rétroviraux du génome du tabac participent à la défense antivirale. La perte ou le dysfonctionnement de certains gènes de rétrovirus endogènes exprimés dans le placenta de mouton perturbe la formation du placenta et entraîne une fausse couche. Il est à noter que le dysfonctionnement, plutôt que la fonction, des gènes des rétrovirus endogènes conduit à la pathologie. On suppose que l’origine même des mammifères placentaires est le résultat de la coévolution des animaux et des rétrovirus .

On a constaté que les mycobactéries, le virus de la chorioméningite lymphocytaire, les filaires et les schistosomes prévenaient le diabète sucré chez les souris consanguines . Des extraits de streptocoques et de klebsiellae injectés avec l’adjuvant complet de Freund ont un effet protecteur similaire. Les mycobactéries peuvent prévenir l’encéphalomyélite auto-immune chez les animaux de laboratoire. Ces données et d’autres similaires ont conduit à l’hypothèse de l’hygiène, qui relie l’incidence récemment croissante des maladies somatiques non infectieuses (allergiques, auto-immunes et autres) à l’utilisation excessive de mesures d’hygiène visant à exterminer presque entièrement les micro-organismes dans notre environnement proche. Des études récentes sur le taux de la maladie d’Alzheimer ont apporté des preuves concluantes de ce concept. La diminution de la charge microbienne s’est avérée être liée à l’augmentation de l’incidence de la maladie d’Alzheimer .

Donc, tout micro-organisme infectieux et contagieux, « normal » ou « pathogène », peut être à la fois utile et nuisible. Puisque les organismes multicellulaires sont activement sensibles à la microflore normale parce que ses propriétés utiles sont nécessaires à l’hôte, malgré le fait que ces mêmes micro-organismes peuvent causer des maladies, nous devrions conclure que les foyers chroniques de micro-organismes « pathogènes » sont également formés parce que l’hôte en a besoin. Il est clair que, si un phénomène naturel présente des aspects nocifs, cela ne signifie pas qu’il est essentiellement nocif. On comprend de mieux en mieux que l’existence de maladies infectieuses ne signifie pas que les micro-organismes contagieux sont là pour faire du mal aux espèces sensibles. Les micro-organismes contagieux peuvent, dans différentes conditions, soit remplir des fonctions utiles dans le corps de l’hôte, soit provoquer des maladies, comme c’est le cas pour la microflore normale. Cependant, c’est précisément la nécessité de leurs fonctions utiles pour l’hôte qui détermine la susceptibilité active aux micro-organismes. Leur contagiosité, plutôt que leur pathogénicité, est un caractère spécifique des espèces, tant des micro-organismes que des espèces hôtes sensibles. Le fait que la contagiosité soit une partie intégrante permanente des relations interspécifiques indique son origine évolutive plutôt qu’accidentelle et suggère qu’elle est nécessaire à la fois pour les micro-organismes et pour l’hôte.

La contagiosité est en fait la capacité de l’organisme hôte à faire participer les micro-organismes à ses fonctions vitales (susceptibilité active), plutôt qu’une propriété des micro-organismes. Cependant, il existe aussi une susceptibilité passive, par exemple la susceptibilité susmentionnée des humains aux agents pathogènes du tétanos, du botulisme et de la gangrène gazeuse. Ces micro-organismes pénètrent accidentellement dans le corps humain, qui semble être un bon milieu nutritif pour eux. Pour une sensibilité active, il ne suffit pas d’avoir un ensemble approprié de nutriments dans le corps de l’hôte ; de nombreuses bactéries pathogènes se développent sur des milieux nutritifs préparés à partir de tissus d’animaux chez lesquels elles ne provoquent jamais de maladies dans des conditions naturelles. Par exemple, les vibrions du choléra se développent sur du bouillon de bœuf, mais les bovins n’ont jamais le choléra. Pour qu’un hôte devienne sensible aux micro-organismes, une certaine activité de la part de l’organisme hôte est nécessaire ; autrement dit, la contagiosité d’un micro-organisme est une conséquence directe de la sensibilité active de l’hôte. C’est pourquoi les micro-organismes non contagieux peuvent infecter accidentellement le corps humain mais ne provoquent pas d’infections chroniques.

Il existe des exceptions apparentes à cette règle. Par exemple, l’Escherichia coli uropathogène (UPEC), qui provoque parfois des infections chroniques des voies urinaires, n’est pas contagieux.

Cela peut s’expliquer comme suit. Comme la contagiosité est principalement nécessaire à l’hôte et déterminée par lui, une infection n’est pas transmise à moins qu’il n’y ait un individu activement sensible dans l’environnement proche. Cependant, la susceptibilité active est susceptible de varier à la fois chez les différentes espèces et chez les différents individus d’une même espèce. La variation interspécifique s’exprime par le fait que les différentes espèces ont des microflores normales de compositions différentes. La variation individuelle peut consister en ce que les individus diffèrent les uns des autres par leur degré de sensibilité active, certains d’entre eux étant pratiquement insensibles à un agent pathogène donné : même lors d’épidémies graves, toutes les personnes en contact étroit avec un patient ne sont pas infectées. La susceptibilité active peut également évoluer au cours de l’ontogenèse. On sait que les enfants de moins d’un an, dont le système immunitaire est encore immature, ont rarement le choléra . Ces considérations suggèrent qu’une augmentation à l’échelle de la population de la susceptibilité active à certains microorganismes, suite à des changements dans les conditions environnementales, est l’une des principales conditions préalables à une épidémie.

On peut supposer que la susceptibilité active à l’UPEC existe dans les populations humaines, mais elle est plutôt rare car ce microorganisme n’est nécessaire qu’à certains humains ayant des caractéristiques individuelles spécifiques. Chez certains d’entre eux, l’UPEC provoque une infection chronique. Cependant, comme la fréquence de population de la susceptibilité à l’UPEC est faible, la maladie n’est pratiquement jamais transmise d’homme à homme, c’est-à-dire qu’elle n’est pas contagieuse.

En résumé, les considérations ci-dessus amènent à comprendre qu’un microbe infectieux pathogène peut être à la fois un « ennemi » et un « ami ». Normalement, tous les micro-organismes infectieux remplissent des fonctions utiles dans l’hôte, et c’est pourquoi ils sont infectieux en premier lieu. La perturbation de ces interactions normales, déterminées par l’évolution, entre les micro-organismes infectieux et leurs hôtes conduit à des maladies infectieuses.

Implications pratiques
Ainsi, la nécessité de foyers d’infection chronique pour l’organisme hôte est la raison probable pour laquelle les maladies qu’ils provoquent sont si difficiles à soigner. Même si un foyer d’infection chronique naturel est éliminé, l’hôte « s’infectera » à nouveau avec les mêmes micro-organismes car il en a toujours besoin. Cela peut être illustré par des animaux sans germes nés et élevés dans des conditions stériles et dépourvus de la microflore normale. Lorsqu’ils sont transférés dans l’environnement normal, ces animaux sont immédiatement infectés par les micro-organismes nécessaires. On peut imaginer que c’est également le cas pour le traitement des infections chroniques : si le traitement antibactérien tue tous les micro-organismes dans un foyer infectieux (ce qui est probablement le cas), le patient sera rapidement réinfecté. C’est pourquoi les infections chroniques sont incurables. Ne sachant pas cela, nous considérons cet échec du traitement anti-infectieux comme la preuve que, pour certaines raisons, il n’existe aucun moyen de traiter les infections chroniques. Cependant, les considérations ci-dessus nous permettent de suggérer d’autres approches de traitement. Comme nous l’avons déjà mentionné, certains chercheurs pensent que les rétrovirus endogènes étaient autrefois des virus exogènes courants dans un passé lointain. Comme les interactions avec ces virus entraînent souvent l’apparition de maladies virales, l’évolution a pris le parti d’inclure les gènes nécessaires de ces virus dans le génome des hôtes multicellulaires ; ces gènes sont maintenant appelés gènes rétroviraux endogènes. Comme pour les bactéries, de nombreux gènes humains présentent des similitudes évidentes avec des gènes bactériens . De cette manière, la nature a fait d’une pierre deux coups : d’une part, les espèces sensibles ont reçu ce dont elles avaient besoin des virus et des bactéries ; d’autre part, ces espèces se sont débarrassées de la sensibilité active à ces micro-organismes et, par conséquent, des maladies qu’ils provoquent. En théorie, si nous parvenions, à l’instar de la nature, à intégrer dans le génome du patient certains gènes de micro-organismes qui forment un foyer infectieux chronique, la sensibilité active à cette infection devrait disparaître, et le foyer infectieux pourrait être éliminé par un traitement antibiotique standard. On pourrait même se passer des manipulations transgéniques dans le traitement des infections chroniques humaines et animales. L’organisme a finalement besoin des produits de certains gènes microbiens plutôt que des gènes eux-mêmes. Ces produits pourraient donc être isolés et utilisés comme médicaments. La demande de brevet sur la nouvelle méthode de prévention des maladies infectieuses a été publiée par l’Organisation mondiale de la propriété intellectuelle ; cependant, la méthode n’a pas encore été développée expérimentalement.

Conclusions

Les considérations ci-dessus pourraient expliquer les causes des infections chroniques et montrer de nouvelles approches pour leur traitement en intégrant certains gènes microbiens dans le génome du patient ou en administrant les produits de ces gènes dans le corps. Dans l’état actuel de la médecine, où la résistance aux antibiotiques est très répandue, la recherche de nouvelles approches pour traiter les maladies infectieuses est une tâche importante. Toutefois, l’approche proposée ici soulève de nombreuses questions auxquelles il convient de répondre avant sa mise en œuvre pratique. Quelles sont exactement les fonctions utiles des foyers chroniques de microflore « pathogène » dans le corps de l’hôte ? Pourquoi, contrairement aux gènes des rétrovirus endogènes, les gènes des pathogènes exogènes modernes n’ont-ils pas été transférés dans les génomes des espèces sensibles ? Quels facteurs favorisent la transformation d’un portage sain en une maladie infectieuse ? Quels gènes microbiens doivent être intégrés dans le génome de l’hôte, et dans le génome de quelles cellules exactement ? Comment devons-nous nous y prendre ? Apparemment, cette liste de questions sans réponse est loin d’être complète. Il y a cependant des raisons de croire que des recherches coordonnées dans les domaines mentionnés ci-dessus nous permettront un jour de gérer raisonnablement les processus d’infection, qui, d’une part, sont nécessaires pour les espèces sensibles mais, d’autre part, provoquent des maladies s’ils échappent à tout contrôle. Ce travail demandera sans aucun doute beaucoup d’efforts et la participation de plus d’une équipe de recherche. J’espère que cet article sera un pas vers la recherche de participants potentiels à une telle collaboration, où nous pourrions acquérir des connaissances fondamentales ainsi que développer des applications médicales.

Intérêts concurrents

L’auteur déclare ne pas avoir d’intérêts concurrents.

Reconnaissance

Je suis reconnaissant au professeur V.M. Boev, au professeur A.I. Smolyagin et à V.L. Ushakov pour leur aide dans la préparation de ce document.

Historique de la publication

Éditeurs : Triveni Krishnan, Institut national du choléra et des maladies entériques, Inde.
Daniel Hubert Darius J, École de médecine Johns Hopkins, États-Unis.
EIC : Ishtiaq Qadri, Université King Abdul Aziz, Arabie saoudite.
Reçu : 21-Mai-2014 Révision finale : 22-Jul-2014
Acceptation : 25-Jul-2014 Publication : 08-Août-2014