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Génétique des voies de la récompense

L’addiction et la dépendance à l’alcool de ces derniers temps ont été montrées comme étant affectées par l’influence des gènes. La présence de ces gènes ne confirme pas si une personne se transformera en alcoolique, mais il existe une forte corrélation entre les porteurs de ces gènes et la dépendance à l’alcool.

Les gènes candidats suggérés dans le développement de la dépendance à l’alcool sont impliqués dans les voies dopaminergiques, sérotoninergiques, GABA et glutamate.

Voie dopaminergique

Dans la voie dopaminergique, un de ces gènes est un récepteur de la dopamine D2 (DRD2) qui code pour un récepteur de la dopamine.

La dopamine est un neurotransmetteur important impliqué dans le mécanisme de récompense dans le cerveau et influence ainsi le développement et la rechute de la DA. Les voies de la dopamine et de la sérotonine sont présentées comme suit .

Elle est classée comme une catécholamine (une classe de molécules qui servent de neurotransmetteurs et d’hormones). C’est une monoamine (composé contenant de l’azote formé à partir de l’ammoniac par remplacement d’un ou plusieurs des atomes d’hydrogène par des radicaux hydrocarbonés). La dopamine est un précurseur (avant-coureur) de l’adrénaline et d’une molécule étroitement apparentée, la noradrénaline.

On a constaté que le gène DRD2 sur le chromosome 11 (q22-q23) est associé à une augmentation de la consommation d’alcool par des mécanismes impliquant des attributions de saillance d’incitation et un état de manque chez les patients alcooliques. Le DRD2 est un récepteur couplé à la protéine G situé sur les neurones dopaminergiques postsynaptiques qui est impliqué de manière centrale dans les voies mésocorticolimbiques médiatrices de la récompense. Le gène DRD2 code pour 2 isoformes moléculairement distinctes avec des fonctions distinctes. La signalisation par les récepteurs D2 de la dopamine régit les fonctions physiologiques liées à la locomotion, la production d’hormones et l’abus de drogues.

Ce gène DRD2 présente des polymorphismes de 3 types à savoir : -141c ins/del ; Taq1B ; Taq1A. L’allèle -141c ins/del et l’allèle Taq1A ont été impliqués dans des risques plus élevés de MA. En ce qui concerne l’allèle Taq1A, les patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui présentent l’allèle DRD2 A (1) se caractérisent par une plus grande sévérité de leur trouble pour toute une série d’indices de consommation problématique d’alcool, par rapport aux patients ne présentant pas cet allèle. Le polymorphisme Taq1A a également été impliqué dans le trouble des conduites, le phénotype comportemental d’impulsivité et la consommation problématique d’alcool et de drogues chez les adolescents. En outre, cette variante allélique particulière a été associée à une mortalité accrue sur une période de 10 ans chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. L’allèle A1 du DRD2 était significativement associé à des antécédents paternels d’alcoolisme (χ2 (1) = 4,66 ; P = 0,031) et à des antécédents collatéraux masculins, au premier degré, d’alcoolisme (χ2 (1) = 4,40 ; P = 0,036). L’âge au début des problèmes liés à l’alcool comme principal discriminateur entre la MA de type I et de type II ne semble pas être associé par le polymorphisme Taq1A DRD2. Cependant, l’allèle A1 du DRD2 peut être un marqueur de l’alcoolisme familial masculin, qui a été associé à la MA de type II.

Malgré sa corrélation positive, certaines études ont donné des résultats contradictoires. Une étude menée par pour évaluer l’association du polymorphisme Taq1A et de la MA dans la population du sud de l’Inde a donné des résultats négatifs. n’a pas non plus trouvé d’association avec le polymorphisme Taq1A et la MA chez les Mexicains-Américains. Parmi les autres études qui ont trouvé une corrélation négative entre le polymorphisme Taq1A et l’alcoolisme, on peut citer celles menées par . L’étude menée par a trouvé des résultats contradictoires concernant la fréquence de l’allèle Taq1A parmi les témoins évalués et non évalués et les alcooliques évalués et non évalués dans une étude de population comprenant des Chinois Han, des Caucasiens et des Européens. La fréquence de l’allèle Taq1A des témoins non évalués était supérieure à celle des alcooliques non évalués. Cependant, la fréquence des allèles des alcooliques évalués était trois fois supérieure à celle des témoins évalués. L’étude a révélé des résultats contradictoires pour les sujets masculins et féminins, les sujets féminins présentant une MA uniquement sur la base du trouble de l’alcoolisme. Dans leur étude sur la dépendance à l’alcool dans la population polonaise, ils ont signalé une association négative entre l’allèle Taq1A et la MA.

Le deuxième allèle, -141c ins/del a donné des résultats beaucoup plus contradictoires. Par exemple, une étude menée par sur des patients espagnols de race blanche atteints de la maladie d’Alzheimer n’a trouvé aucune association entre le gène et le résultat du traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Elle n’a même pas trouvé d’association entre l’allèle – 141c ins/del et la MA chez les hommes caucasiens. Selon eux, il n’est pas possible de prouver que, chez les hommes caucasiens atteints de la maladie d’Alzheimer, une prédisposition génétique à l’alcoolisme et des variantes fonctionnelles des gènes DRD2 et DRD3 sont associées à des différences de sensibilité des récepteurs de la dopamine. Cependant, une étude menée dans une population mexicaine-américaine a révélé une corrélation significative entre le polymorphisme -141c ins/del et les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. La fréquence du génotype de l’allèle DRD2 -141C ins/del était significativement différente entre les sujets alcooliques et les sujets témoins (P = 0,007). En outre, une étude menée par a donné des résultats intéressants. Selon eux, bien qu’il n’y ait pas de différences significatives dans la fréquence des allèles entre le groupe entier ou les sous-groupes d’alcooliques et les témoins sains, la variante – 141c del de DRD2 pourrait être un facteur de protection contre le développement de symptômes de sevrage. Cependant, il pourrait également être un facteur de risque dans un sous-groupe d’alcooliques fortement chargé avec des antécédents paternels et grand-paternels d’alcoolisme et il pourrait contribuer à la probabilité sensiblement plus élevée de suicide chez les alcooliques.

Le polymorphisme mononucléotidique Taq1B est plus proche des régions codantes régulatrices et structurelles (région 5′) du DRD2 et donc supposé jouer un rôle important dans la fonction du gène. Son association avec la MA a rarement été étudiée. Deux études menées dans la population mexicaine américaine ont donné des résultats contradictoires en ce qui concerne l’association de ce polymorphisme avec la MA. Dans l’étude menée par , aucune association allélique ou génotypique du polymorphisme Taq1B avec la MA chez les Indiens du Nord n’a été trouvée, ce qui concorde avec les résultats de l’étude qui a également signalé une association négative du Taq1B avec la MA chez les Mexicains-Américains. Cependant, dans une étude ultérieure, le même groupe a rapporté une association du polymorphisme Taq1B avec un âge précoce d’apparition de la consommation d’alcool chez les Mexicains-Américains.

Voie de la sérotonine

En dehors des voies de la dopamine, la dépendance à l’alcool a également été suggérée par les voies de la sérotonine. La sérotonine est un autre neurotransmetteur qui est affecté par de nombreuses drogues d’abus, notamment la cocaïne, les amphétamines, le LSD et l’alcool. La sérotonine est produite par les neurones des noyaux du raphé. Les neurones des noyaux du raphé étendent leurs processus et déversent la sérotonine dans presque tout le cerveau, ainsi que dans la moelle épinière. La sérotonine joue un rôle dans de nombreux processus cérébraux, notamment la régulation de la température corporelle, du sommeil, de l’humeur, de l’appétit et de la douleur. Les problèmes liés à la voie de la sérotonine peuvent provoquer des troubles obsessionnels compulsifs, des troubles anxieux et la dépression. La sérotonine module également la réponse comportementale à l’injustice. La plupart des médicaments utilisés aujourd’hui pour traiter la dépression agissent en augmentant les niveaux de sérotonine dans le cerveau. L’image ci-dessous, montre, les régions du cerveau où la sérotonine atteint .

Chemiquement, la sérotonine est un neurotransmetteur monoamine, connu sous le nom de 5-HT. C’est un dérivé du tryptophane et on la trouve largement dans le tractus gastro-intestinal, les plaquettes et le SNC. Certaines des fonctions de la sérotonine dans le SNC incluent la régulation de l’humeur, de l’appétit, du sommeil, ainsi que la contraction musculaire. La sérotonine a également certaines fonctions cognitives, notamment dans la mémoire et l’apprentissage. La plus grande partie de la sérotonine du cerveau n’est pas dégradée après usage mais est recueillie par les neurones sérotonergiques grâce aux transporteurs de sérotonine présents à la surface de leurs cellules. Des études ont révélé que près de 10 % de la variance totale de la personnalité liée à l’anxiété dépend de variations dans la description de l’endroit, du moment et du nombre de transporteurs de sérotonine que les neurones doivent déployer, et l’on a constaté que l’effet de cette variation interagissait avec l’environnement dans la dépression. La sérotonine est libérée dans l’espace entre les neurones et diffuse sur un espace relativement large (>20 μm) pour activer les récepteurs 5-HT situés sur les dendrites, les corps cellulaires et les terminaisons présynaptiques des neurones adjacents. L’action sérotoninergique se termine principalement par l’absorption de la 5-HT au niveau de la synapse. Cela se fait par l’intermédiaire du transporteur de monoamine spécifique de la 5-HT, le transporteur de sérotonine (SERT), sur le neurone présynaptique.

Récemment, des mutations du gène SERT, communément appelé 5′- hydroxtryptamine transporter linked polymorphic region (5′-HTTLPR), ont été impliquées dans des cas d’alcoolisme. Ce gène se trouve sur le chromosome 17, à la position 17q11.1-q12. Le gène 5′-HTT présente principalement deux mutations. Une mutation est connue sous le nom d’allèle « long » et l’autre mutation est connue sous le nom d’allèle « court ». La différence entre les deux allèles est que la version  » courte  » de l’allèle comporte une délétion de 44 pb dans la région régulatrice 5′ du gène. Cette délétion de 44 pb se situe à 1 kb en amont du site d’initiation de la transcription du gène. Ceci est représenté par le schéma suivant .

Une étude par visait à examiner les différences de fréquence des allèles parmi les contrôles non alcooliques et les patients alcooliques dans la population Han du Yunnan. L’étude a trouvé des différences significatives dans la fréquence des allèles chez le patient alcoolo-dépendant et les contrôles non-alcooliques. À (P < 0,05), la proportion de génotype L/L et L/S était significativement plus faible dans le groupe de cas que dans le groupe de contrôle (odds ratio =0,581, P = 0,026). Selon l’étude, le polymorphisme 5′-HTTLPR peut être associé aux patients atteints de la maladie d’Alzheimer et le génotype L/L ou L/S peut être un facteur génétique responsable de la diminution de la susceptibilité de la maladie d’Alzheimer dans la population Han du Yunnan.

Une autre étude par visait à examiner la disponibilité du SERT chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Dans cette étude, 11 témoins sains et 28 patients alcooliques ont été recrutés. La disponibilité du SERT a été mesurée in vivo avec la tomographie par émission de photons uniques et la 2-((2-((diméthyl-amino) méthyl) phényl) thio)-5-iodophénylamine marquée à l’I (123) dans le mésencéphale, le thalamus et le striatum. En outre, chaque sujet a été génotypé pour le polymorphisme 5′-HTTLPR. L’étude a révélé que, par rapport aux témoins sains, les patients atteints de MA pure présentaient une disponibilité significativement plus faible de SERT dans le mésencéphale. Les porteurs d’un allèle L (long) présentaient une disponibilité significativement plus élevée de SERT dans le striatum par rapport aux non porteurs. L’étude conclut en affirmant que les alcooliques purs peuvent avoir une plus faible disponibilité du SERT dans le mésencéphale et que le polymorphisme 5′-HTTLPR peut influencer la disponibilité du SERT chez les patients souffrant d’anxiété, de dépression et de MA.

De même, dans une étude sur les enfants et les adolescents estoniens, a trouvé une corrélation positive entre l’abus de substances parmi les adolescents et le polymorphisme 5′-HTTLPR. L’étude a porté sur 583 enfants de l’Estonian Children Personality Behavior and Health Study qui ont été recrutés à l’âge de 9 ans et rappelés ultérieurement à l’âge de 15 et 18 ans. Selon l’étude, le 5′-HTTLPR avait des effets dépendants de l’âge sur la consommation d’alcool, de tabac et de drogues : la consommation de substances ne différait pas selon le génotype à l’âge de 9 ans, mais à l’âge de 15 ans, les participants ayant le génotype court (s)/s avaient une consommation de tabac plus élevée et à l’âge de 18 ans, ils étaient des consommateurs plus actifs d’alcool, de drogues et de tabac.

Les résultats de l’équipe dirigée par produisent des résultats similaires. Dans leur étude, 360 patients afro-américains de sexe masculin en quête de traitement et présentant des diagnostics à vie DSM-IV simples et co morbides de dépendance à l’alcool, à la cocaïne et à l’héroïne et 187 témoins afro-américains de sexe masculin ont été génotypés pour le polymorphisme fonctionnel triallélique 5′-HTTLPR dans le gène du transporteur 5-HT (SLC6A4). L’étude a révélé qu’une faible activité 5′-HTTLPR (P = 0,011, OR = 2,5 ) due à la présence de l’allèle court, était plus fréquente chez les hommes présentant une dépendance à l’alcool et aux drogues par rapport aux témoins.

Toutefois, l’étude de a produit des résultats plutôt contradictoires. Dans leur étude, des étudiants de collège (N = 360 ; 192 femmes) ont déclaré eux-mêmes leurs motifs de consommation d’alcool et les événements négatifs de leur vie pendant une période allant jusqu’à 4 ans, par le biais d’une enquête sur Internet. Les participants à l’étude ont fourni de la salive pour le génotypage des variants trialléliques (LA vs LG ou S) du 5-HTTLPR. L’étude a révélé que, chez les hommes, les personnes présentant deux allèles de risque (LG ou S), par rapport aux personnes présentant l’allèle LA/LA, présentaient des motifs de consommation d’alcool plus faibles pour faire face à la situation. Chez les femmes, les individus présentant un allèle de risque (LG ou S), comparés aux individus présentant l’allèle LA/LA, affichent des motivations de consommation d’alcool plus fortes pour améliorer la situation. L’association entre les changements annuels d’événements de vie négatifs et les motivations à boire pour s’en sortir varie selon le génotype 5-HTTLPR et le sexe, et est plus forte dans le sens positif chez les femmes avec la variante LA/LA. L’étude conclut en affirmant que ses résultats ne sont pas compatibles avec les hypothèses antérieures selon lesquelles les associations positives plus fortes entre le stress de la vie et la consommation d’alcool chez les personnes présentant l’allèle LG ou S sont le résultat d’une consommation accrue d’alcool comme méthode de gestion du stress. L’étude ajoute que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les différences entre les sexes dans la relation entre le polymorphisme 5′-HTTLPR et l’abus de substances.

De même, dans l’étude réalisée par qui visait à comprendre le rôle du polymorphisme 5′-HTTLPR avec la consommation d’alcool à risque à l’adolescence, il n’y avait pas de corrélation avec la consommation d’alcool pour faire face aux motifs et le polymorphisme 5′-HTTLPR. L’étude a cependant trouvé une corrélation positive avec les motifs de consommation d’alcool pour faire face et le polymorphisme Taq1A du gène DRD2.

Les résultats de l’étude susmentionnée étaient donc en total contraste avec les résultats publiés par qui ont trouvé une corrélation positive de l’allèle court (S) avec le comportement de binge-drinking, la consommation d’une plus grande quantité d’alcool par occasion, ainsi que la consommation d’alcool pour s’enivrer plus souvent.

Le gène SERT ou SERT, également connu sous le nom de SLC6A4 a un autre polymorphisme dans l’intron 2. Ce polymorphisme a donc été nommé de manière appropriée intron 2 de la sérotonine (STin2). Il s’agit d’un nombre variable de répétitions en tandem (VNTR) avec trois allèles distincts. Ces allèles sont des répétitions de 9 paires de bases, des répétitions de 10 paires de bases ainsi que des répétitions de 12 paires de bases. La répétition de 9 paires de bases est extrêmement rare et dans les études statistiques, elle est souvent associée à la répétition de 10 paires de bases.

Récemment, une étude a trouvé une association entre le polymorphisme STin2 et le résultat du traitement chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Selon l’étude, les porteurs du STin2 12/12 de SLC6A4 ont montré un mauvais résultat de traitement à 6 mois (32,8% dans le groupe de bon résultat contre 64,0% dans le groupe de mauvais résultat). En revanche, les patients présentant le génotype 10/10 ont eu un meilleur résultat thérapeutique. L’étude conclut que le polymorphisme fonctionnel du gène SLC6A4 peut avoir une influence sur le résultat du traitement chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Cependant, une étude ultérieure n’a trouvé aucun rôle du polymorphisme STin2 VNTR dans la maladie d’Alzheimer. Dans cette étude, 165 patients atteints de la MA, 113 patients dépendants de l’héroïne et 420 témoins sains issus d’une population espagnole caucasienne homogène ont été génotypés selon des méthodes standard. L’étude a révélé que les fréquences génotypiques du polymorphisme STin2 VNTR ne différaient pas de manière significative entre les trois groupes. L’étude conclut en affirmant que leurs données ne soutiennent pas un rôle des polymorphismes sérotoninergiques dans la MA.

Voie GABA

Le GABA ou GABA est le troisième neurotransmetteur dont le fonctionnement est essentiel pour comprendre la génétique de l’addiction à l’alcool. On sait depuis longtemps que le GABA, en tant que neurotransmetteur, est affecté par la consommation d’alcool. Récemment, deux sous-types de récepteurs GABAA ont été mis en évidence pour montrer ce qui pourrait être une prédisposition génétique à l’alcoolisme. Ces deux sous-types sont les récepteurs GABA A α1 (GABRA1) et les récepteurs GABA A α6 (GABRA6). Le gène codant pour GABRA1 est situé sur le chromosome 5 en 5q34-35 tandis que le gène codant pour GABRA6 est situé sur le même chromosome en 5q34. Selon une étude de , une corrélation significative a été trouvée entre le génotype GABRA1 et l’étude collaborative de la génétique de l’alcoolisme (COGA) AD, les antécédents de blackouts, l’âge de la première ivresse ainsi que le niveau de réponse à l’alcool. L’étude conclut en affirmant que les efforts pour caractériser les contributions génétiques à la MA peuvent bénéficier de l’examen des comportements liés à l’alcool en plus de la MA clinique.

En outre, une étude sur la population coréenne par a trouvé une association positive entre l’alcoolisme et les récepteurs GABRA1 et GABRA6. Selon les chercheurs, les polymorphismes génétiques du gène du récepteur GABAA α1 et GABAA α6 peuvent être associés au développement de l’alcoolisme et que le génotype GG du gène du récepteur GABAA α1 joue un rôle essentiel dans le développement de l’apparition précoce et du type sévère d’alcoolisme.

Une autre étude sur la population Han taïwanaise a trouvé des résultats similaires. Dans l’étude menée par, il a été constaté que les gènes GABRA6 et GABRA1 expliquent la susceptibilité à l’alcool chez les Han et exercent leurs influences génétiques de manière quelque peu dominante et synergique.

Cependant, toutes les études n’ont pas donné des résultats favorables. Dans une étude menée par , qui a examiné les données recueillies auprès d’un grand nombre de familles alcooliques multiplexes dans le cadre du COGA, aucune association n’a été trouvée entre les marqueurs GABRA1 et GABRA6 et la MA. De même, une autre étude menée par n’a trouvé aucune association entre les gènes codant pour GABRA1 et GABRA6 et l’alcoolisme.

Voie du glutamate

La quatrième voie qui nous intéresse et qui est à noter pour l’addiction à l’alcool est la voie du glutamate. Quelques études ont été menées sur l’implication de cette voie dans le processus d’addiction à l’alcool. Selon une étude publiée par la dépendance physique, qui fait référence à la tolérance pharmacologique induite par la consommation chronique d’alcool, entraîne le syndrome de l’alcoolisation fœtale et est soutenue neurobiologiquement par le déséquilibre entre la neurotransmission GABA et glutamate-NMDA.

En outre, l’une des dernières études sur cette voie a trouvé une association entre un polymorphisme dans le promoteur d’un gène de sous-unité du récepteur du glutamate et l’alcoolisme. L’étude a été menée par et l’étude a révélé que les allèles courts étaient significativement moins fréquents chez les sujets atteints de la maladie d’Alzheimer. L’étude conclut en déclarant que c’était la 1ère fois qu’une telle association était trouvée avec le polymorphisme mentionné et la MA.