Essais cliniques – efficacité
Afin d’identifier la littérature primaire publiée étudiant la formulation ER dans le trouble bipolaire, nous avons effectué une recherche Ovid Medline. Nos termes de recherche comprenaient : trouble bipolaire, manie, dépression, divalproex à libération prolongée, divalproex à libération retardée, divalproex et schizophrénie. Nous n’avons pas inclus d’informations qui n’avaient pas été publiées sous forme de littérature primaire. Par conséquent, toute » donnée au dossier » auprès des Laboratoires Abbott qui n’est pas publiée n’est pas incluse dans cette revue. Notre recherche a donné lieu à un petit nombre d’essais cliniques portant sur l’utilisation du divalproex à libération prolongée dans le trouble bipolaire. Trois de ces essais sont ouverts et le nombre de patients inclus dans l’étude varie de 10 à 55. Les trois autres ensembles de données inclus ont été publiés sous forme de » lettres à l’éditeur « , mais ont été inclus pour l’exhaustivité de la discussion. Une étude supplémentaire a été incluse qui examinait l’utilisation du divalproex à libération prolongée pour la stabilisation de l’humeur et l’augmentation des antipsychotiques dans la schizophrénie.
Le premier essai discuté est une étude ouverte de sept jours évaluant l’efficacité et la sécurité de la conversion des patients psychiatriques de la DR à la ER (Horne et Cunanan 2003). La majorité des participants avaient un diagnostic de trouble bipolaire ou de dépression majeure, 36% et 27% respectivement. Les autres diagnostics psychiatriques comprenaient la schizophrénie et le trouble schizo-affectif. Au total, 55 patients ont été inclus dans la conversion, 75% de patients externes et 25% de patients hospitalisés pour des symptômes aigus. Les participants avaient été traités par DR de 2 jours à >4 ans à des doses de 500 à 5 000 mg/jour. Les médicaments concomitants ont été décrits et comprenaient des agents tels que des antipsychotiques, des antidépresseurs et des anxiolytiques.
Après des mesures de base des concentrations plasmatiques d’acide valproïque, les participants à l’étude sont passés à l’ER à une dose égale à leur dose quotidienne totale de DR. La surveillance thérapeutique subséquente des médicaments comprenait l’évaluation des concentrations plasmatiques d’acide valproïque qui ont été obtenues 10 à 12 heures après la dernière dose aux jours 3, 5 et 7 de l’étude. Plus de la moitié des patients de l’étude (58 %) ont connu une augmentation de la concentration plasmatique d’acide valproïque lors du passage de la forme posologique DR à la forme posologique ER. Dans tous les cas sauf trois, les concentrations plasmatiques sont restées dans la fourchette thérapeutique de 50 à 125 μg/mL. Dans deux des cas, les concentrations plasmatiques ont augmenté après l’initiation de la forme posologique ER sans signe de toxicité et sont revenues à des valeurs dans la fourchette thérapeutique avec la réduction de la posologie. Dans le troisième cas, le taux sérique d’acide valproïque du patient a diminué en dessous de la limite inférieure de la normale mais a augmenté suite à l’ajustement de la posologie.
L’efficacité a été évaluée avec l’échelle du syndrome positif et négatif (PANSS) au début et à la fin du traitement. Après analyse de la population totale de patients, une amélioration statistiquement significative a été observée dans le score total moyen PANSS, la sous-échelle positive et la sous-échelle de psychopathologie générale entre le début et la fin du traitement. Les scores totaux moyens du PANSS au départ étaient de 71,5 ± 21,4, avec un changement moyen de -4,3 ± 11,1 à la fin du traitement. Bien qu’un changement statistique ait été apprécié, l’impact clinique de l’amélioration était très probablement faible.
Les effets indésirables ont été évalués avec l’échelle d’évaluation des effets secondaires Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU). Les patients ont signalé une diminution du nombre et de la gravité des effets indésirables au point final. Après l’arrêt de l’étude, 54 des 55 participants ont choisi de poursuivre le traitement avec la formulation ER.
La puissance statistique n’a pas été abordée dans la conception de l’étude. Cette caractéristique de conception devient moins problématique pour les mesures de résultats dans lesquelles une amélioration statistique est observée. Dans l’ensemble, la conversion de DR à ER dans cette population de patients psychiatriques hospitalisés et externes n’était pas associée à une détérioration de l’état mental. De plus, une réduction de l’incidence et de la gravité des effets indésirables a été appréciée avec la formulation de dosage ER, très probablement en raison de concentrations maximales plus faibles.
Une deuxième étude publiée, ouverte, a mis en évidence la conversion de la RD à l’ER chez dix sujets sur une période de quatre semaines (Stoner et al 2004). Les sujets ont été jugés admissibles s’ils avaient pris de la RD pendant au moins 8 semaines et s’ils étaient considérés comme » stables » au cours des deux semaines précédant l’inscription à l’étude. Les sujets devaient également présenter deux effets indésirables » légers » ou un effet indésirable » modéré » considéré comme un effet secondaire potentiel de la RD. Tous les sujets utilisaient la RD pour des symptômes liés à l’humeur ou au comportement, la plupart ayant reçu un diagnostic de schizophrénie, de trouble bipolaire ou de trouble schizo-affectif de type bipolaire. En outre, huit sujets avaient des antécédents de toxicomanie.
Sept des dix sujets ont été convertis sur une base égale de milligramme par milligramme, tandis que les trois autres ont reçu une augmentation de la dose de 250 mg à 500 mg, car au moment de l’étude, seuls les comprimés ER de 500 mg étaient disponibles. La dose moyenne d’ER au début de l’étude était de 2 475 ± 1 010 mg/jour, avec une dose moyenne d’ER légèrement plus élevée observée à la fin de l’étude, soit 2 550 ± 985 mg/jour. Le groupe d’étude comprenait six hommes et quatre femmes d’un âge moyen de 39,4 ans et d’une durée moyenne de maladie mentale de 21,4 ans. Les sujets ont reçu un diagnostic de schizophrénie (n = 4), de trouble bipolaire (n = 2) et de trouble schizo-affectif (n = 2). Huit sujets avaient des antécédents de toxicomanie.
Le principal critère d’évaluation dans cette étude était la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) en 18 points, sélectionnée pour identifier tout changement dans les symptômes psychiatriques, comportementaux ou liés à l’humeur. Le BPRS a été rempli au début de l’étude, puis aux jours 7, 14, 21 et 28. Les résultats de cette étude ont démontré que les sujets ont conservé une stabilité psychiatrique et d’humeur. Il est particulièrement intéressant de noter qu’aucun changement significatif n’a été apprécié dans les scores hebdomadaires du BPRS, bien que numériquement les scores moyens se soient améliorés entre le début (29,10 ± 6,28) et la fin (26,5 ± 7,14, p = 0,208). Aucun élément individuel du BPRS n’a montré un changement statistiquement significatif, cependant une tendance a suggéré une diminution des plaintes somatiques (p = 0,057).
Des concentrations sériques d’acide valproïque onze heures après la dose ont été recueillies aux jours 14 et 28. Aucune différence statistiquement significative n’a été constatée entre les concentrations sériques d’acide valproïque de base du RD (90,5 ± 29,11 μg/mL) et les concentrations sériques d’acide valproïque du RD 11 heures après la dose du » jour 28 » (95,50 ± 13,68 ; p = 0,493). D’autres paramètres de surveillance comprenaient l’évaluation des changements de poids et la collecte de données hématologiques, rénales, hépatiques, électrolytiques, lipidiques et de glucose au début et à la fin de l’étude. Aucun changement significatif du poids n’a été observé entre le début et la fin de l’étude. La surveillance de la chimie sérique a montré des diminutions statistiquement significatives du cholestérol LDL et du potassium, bien que la baisse du potassium n’ait pas été cliniquement significative. Aucune modification significative du nombre de plaquettes n’a été observée au cours de l’étude. La tolérance et l’évaluation des effets indésirables ont été mesurées par le Systematic Assessment for Treatment Emergent Effects (SAFTEE) au début de l’étude, puis aux jours 7, 14, 21 et 28. Les résultats de la SAFTEE ont montré une réduction statistiquement significative des plaintes de sédation, d’inconfort gastrique et abdominal, et de tremblements entre le début et la fin de l’étude. Cette étude a été limitée par la petite taille de l’échantillon et l’inclusion de patients stables, ce qui ne permet pas l’application clinique des résultats de l’ER à la phase aiguë du traitement. De plus, les sujets de l’étude présentaient une grande variété de diagnostics de l’axe I, ne se limitant pas au trouble bipolaire. Malgré ces limites, cette étude fournit un certain niveau de preuve que l’ER peut être utilisé à la place de la DR pour aider à maintenir la stabilité psychiatrique.
Une troisième étude ouverte de six jours a été conçue pour comparer la conversion de sujets stables bipolaires I ou II ou schizo-affectifs (n = 12) de la formulation DR à la formulation ER (Centorrino et al 2003). À l’entrée dans l’étude, les sujets devaient avoir des taux sériques de base d’acide valproïque dans la fourchette thérapeutique de 50 à 120 μg/mL et devaient avoir reçu des doits stables de médicaments pendant au moins quatre semaines avant le début de l’étude.
Les participants sont passés à l’ER dans le but de maintenir des concentrations sériques stables d’acide valproïque. Comme la formulation ER n’était disponible que sous forme de comprimés de 500 mg au moment de l’étude, les doses ont été arrondies aux 500 mg/jour les plus proches. Les concentrations sériques d’acide valproïque ont été recueillies au début de l’étude, au jour 7, à la semaine 6 et une semaine après un ajustement de la médication. Dans cette cohorte de patients, il a été observé que les doses d’ER devaient être 20,7 % plus élevées que les doses précédentes de DR pour maintenir les taux sériques d’acide valproïque, un résultat conforme à l’étiquetage de l’emballage de l’ER.
De nombreuses mesures d’efficacité ont été évaluées au début du traitement et chaque semaine par la suite, notamment l’échelle d’évaluation de la manie de Young (YMRS), l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton à 17 éléments (HAM-D 17), l’impression clinique globale de gravité (CGI-S) et d’amélioration (CGI-I), l’échelle d’évaluation globale du fonctionnement (GAF) et l’échelle d’évaluation psychiatrique brève à 17 éléments (BPRS). Le score moyen de base de l’YMRS était de 3,00 ± 3,86 et, à la fin du traitement, il est passé à 3,42 ± 2,53. Le score HAM-D 17 moyen au départ était de 11,2 ± 9,3 et à la fin de l’étude, il était de 7,67 ± 6,97. Le score CGI moyen de gravité était de 2,58 ± 0,79 au départ et de 2,75 ± 0,65 à l’arrivée. Le score GAF moyen au départ était de 68,3 ± 6,2 et s’est légèrement amélioré à la fin de l’étude avec une valeur de 69,2 ± 6,0. Le score BPRS moyen au départ était de 39,8 ± 10,2 et à la fin du traitement, il était de 37,8 ± 7,82. Aucun des changements observés n’a été jugé significatif en ce qui concerne la stabilité psychiatrique.
La tolérance a été évaluée à l’aide de l’échelle d’évaluation des effets secondaires UKU pour les effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés, tant au début qu’à la fin du traitement, étaient les suivants : troubles de la concentration, fatigue, dépression et diminution de la salivation. Le seul effet indésirable statistiquement significatif qui a été observé plus fréquemment avec la forme posologique ER par rapport à la forme DR était une augmentation de la polyurie-polydipsie. Tous les participants ont choisi de poursuivre le traitement avec la forme posologique ER à la fin de l’étude. Cette étude n’était pas non plus sans limites, notamment la petite taille de l’échantillon et l’inclusion de patients stables seulement.
Trois petites études qui ont été publiées sous forme de « Lettre aux rédacteurs » sont utiles pour rapporter les conversions des formulations posologiques DR à ER chez les patients psychiatriques externes (Longo 2005 ; Minirth et Veal 2005 ; Jackson et al 2006). Dans la première de ces études, un petit essai pilote ouvert de 12 semaines a examiné des patients ambulatoires chez qui on avait diagnostiqué un trouble bipolaire I ou II ou un trouble schizo-affectif (Longo 2005). Les patients décrits dans cette étude étaient traités avec la formulation DR, mais ont signalé des effets indésirables associés. La conversion de la dose a été effectuée conformément à l’étiquetage de l’emballage, qui recommande une augmentation de la dose pouvant atteindre 20 % lors de la conversion de la formulation DR à la formulation ER. Aucun autre changement de médicament n’a été autorisé pendant la période d’observation de 12 semaines. Les principaux critères d’évaluation étaient l’échelle d’impression clinique globale (CGI) et l’échelle d’évaluation globale du fonctionnement (GAF).
Selon ces critères d’évaluation, 9 des 10 patients ont été considérés comme ne présentant aucun changement ou une légère amélioration de leurs symptômes, tandis que 5 des 10 ont signalé une amélioration des effets indésirables. Les scores de l’évaluation psychométrique de base, les informations sur la posologie, la durée du traitement antérieur et les paramètres de surveillance des médicaments ont été recueillis, mais aucune des valeurs n’a été rapportée. Cette étude comporte plusieurs limites, mais elle fournit des renseignements sur l’expérience pratique de la conversion des patients.
La deuxième publication de la « Lettre à la rédaction » décrit une étude rétrospective des dossiers qui porte sur l’évaluation de l’efficacité, de la tolérabilité et de l’impact sur l’observance lors du passage des patients de la RD à la RE (Minirth et Veal 2005). Les patients psychiatriques, y compris ceux ayant reçu un diagnostic de trouble bipolaire de type I et II, ont été inclus. Les participants admissibles à l’inscription devaient avoir pris du DR pendant au moins trois mois avant le passage.
Les patients ont été évalués à l’aide de l’échelle CGI-S le jour du passage du DR à l’ER et à nouveau lors de la visite de suivi. Les évaluations secondaires supplémentaires qui ont été évaluées au début et à la fin de l’étude comprenaient l’auto-évaluation des symptômes et l’examen des notes du clinicien concernant la symptomatologie du patient.
L’étude a été menée dans un seul site d’étude et comprenait les dossiers de 32 patients. Les doses de divalproex sodique DR allaient de 125 à 1000 mg/jour et après le changement de milligramme pour un milligramme, les patients ont été maintenus sur 500-2000 mg/jour de ER.
Bien que ce rapport suggère une amélioration clinique, la capacité d’évaluer de façon critique l’étude est limitée par un manque de données montrant les scores de base et de fin pour les mesures de résultats. La surveillance thérapeutique des médicaments, en particulier les taux sériques d’acide valproïque, n’était pas mentionnée dans la conception de l’étude et n’a pas été rapportée. L’adhésion au traitement, l’un des critères d’évaluation secondaires, a été évaluée par le patient lors d’un entretien téléphonique mené par les évaluateurs. Les données recueillies n’ont pas fait l’objet d’une analyse statistique.
La troisième « Lettre à la rédaction » a brièvement décrit la conversion de 52 patients stabilisés sous DR qui ont été convertis sur une base égale milligramme par milligramme à la formulation ER pour une durée allant jusqu’à 24 semaines (Jackson et al 2006). Les mesures d’évaluation psychométriques comprenaient le HAM-D 21 (échelle à 21 éléments) et l’YMRS. En utilisant la méthode statistique d’analyse des mesures répétées, une amélioration statistiquement significative a été notée entre le moment de la conversion et le point final de l’étude, tant pour l’HAM-D 21 que pour l’YMRS. Aucun changement significatif n’a été identifié dans les valeurs de laboratoire de surveillance thérapeutique des médicaments et, dans l’ensemble, les patients ont signalé une meilleure tolérabilité de la formulation ER.
L’utilisation de l’ER dans la gestion des symptômes psychiatriques ne s’est pas limitée au seul trouble bipolaire. Une étude ouverte de conversion de la DR à la RE, d’une durée de 4 semaines, a inclus trente patients ayant reçu un diagnostic de schizophrénie (Citrome, Tremeau et al 2004). Pour être inclus dans l’étude, les patients devaient être sous une dose stable (1 000 à 3 000 mg/jour) de DR pendant au moins 4 semaines. Les patients ont été convertis selon un ratio de 1:1 mg (n = 12) de DR à ER si la concentration sérique initiale de valproate était ⩾85 μg/mL et selon un ratio de 1:1,2 mg (n = 18) de DR à ER si la concentration sérique initiale de valproate était <85 μg/mL. La posologie a nécessité l’utilisation d’incréments de 500 mg en raison de l’absence de disponibilité du comprimé de 250 mg au moment de l’étude. Le BPRS était le principal critère d’évaluation, les effets secondaires étant évalués à l’aide de l’échelle d’évaluation des effets secondaires UKU.
Vingt-sept des 30 patients ont terminé l’étude de 4 semaines. Le score total BPRS moyen de départ était de 37,9 ± 9,2 (n = 30) et le score BPRS moyen final était de 35,7 ± 11,2 (n = 29), produisant une réduction moyenne significative de 2,3 ± 5,4 points (p = 0,0322). Une amélioration significative a été constatée pour le groupe de conversion 1:1 mg (p = 0,0561), mais pas pour le groupe 1:1,2 mg (p = 0,2223). Les scores moyens d’UKU ont également montré une amélioration significative, passant d’une moyenne de 8,8 ± 6,7 (n = 29) au début de l’étude à 7,5 ± 5,8 (n = 28) à la fin de l’étude, bien que pour les patients ayant des scores évaluables au début et à la fin de l’étude, le changement moyen ait été une réduction de 2.2 ± 4,1 (n = 27, p = 0,0111).
La dose moyenne de DR au début de l’étude était de 1 592 mg ± 498 mg/jour, ce qui a produit une concentration minimale moyenne de valproate au départ (12 heures après la dose) de 80,1 ± 20,4 μg/mL. La dose de RE au terme de l’étude était de 1 950 mg ± 592 mg/jour, ce qui a produit une concentration minimale moyenne (24 heures après la dose) de 73,1 ± 24,2 μg/mL. Le groupe de conversion 1:1 mg a produit des concentrations minimales qui étaient significativement plus faibles au point final par rapport à la ligne de base (p = 0,0006), bien que la différence entre les niveaux de base et le point final pour le groupe de conversion 1:1,2 ne l’était pas (p = 0,7102).
La conversion de DR en ER n’a été associée à aucun rapport de décompensation psychiatrique. Bien que l’on ait noté une amélioration du BPRS dans l’ensemble du groupe, la faible réduction ne doit pas être interprétée comme étant plus efficace car cette étude est limitée par le fait qu’elle est ouverte, que l’échantillon est de petite taille, que la durée est courte et que l’amélioration réelle n’était qu’une réduction de 6% du score total du BPRS. L’amélioration des scores UKU est cohérente avec d’autres rapports de tolérance améliorée associée à la formulation ER.