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Mécanismes de résistance aux antibiotiques chez les bactéries

Les nombreux mécanismes que les bactéries présentent pour se protéger des antibiotiques peuvent être classés en quatre types fondamentaux (fig (fig1).1). La modification de l’antibiotique est la plus connue : les bactéries résistantes conservent la même cible sensible que les souches sensibles aux antibiotiques, mais l’antibiotique est empêché de l’atteindre. C’est ce qui se passe, par exemple, avec les β lactamases – la β lactamase clive enzymatiquement le cycle β lactame à quatre chaînons, rendant l’antibiotique inactif. Plus de 200 types de β lactamases ont été décrits (tableau). La plupart des β lactamases agissent dans une certaine mesure à la fois contre les pénicillines et les céphalosporines ; d’autres sont plus spécifiques, à savoir les céphalosporinases (par exemple, l’enzyme AmpC présente chez Enterobacter spp) ou les pénicillinases (par exemple, la pénicillinase de Staphylococcus aureus). Les β lactamases sont répandues parmi de nombreuses espèces bactériennes (à la fois à Gram positif et à Gram négatif) et présentent des degrés variables d’inhibition par les inhibiteurs de β lactamase, tels que l’acide clavulanique1.

Certaines bactéries résistantes aux antibiotiques protègent la cible de l’action de l’antibiotique en empêchant l’antibiotique de pénétrer dans la cellule ou en le pompant plus vite qu’il ne peut y entrer (un peu comme une pompe de cale dans un bateau). Les β-lactamines des bactéries Gram négatives accèdent à la cellule qui dépend de l’antibiotique, par l’intermédiaire d’une protéine membranaire creuse remplie d’eau appelée porine (fig (fig2).2). Dans le cas de Pseudomonas aeruginosa résistant à l’imipénem, l’absence de la porine D2 spécifique confère la résistance, car l’imipénem ne peut pas pénétrer dans la cellule. Ce mécanisme est également observé dans le cas d’une résistance de faible niveau aux fluoroquinolones et aux aminoglycosides. L’augmentation de l’efflux via une pompe de transport nécessitant de l’énergie est un mécanisme bien reconnu de résistance aux tétracyclines et est codé par un large éventail de gènes apparentés, tels que tet(A), qui se sont distribués dans les entérobactéries2.

Les altérations du site d’action primaire peuvent signifier que l’antibiotique pénètre dans la cellule et atteint le site cible mais qu’il est incapable d’inhiber l’activité de la cible en raison de modifications structurelles de la molécule. Les entérocoques sont considérés comme intrinsèquement résistants aux céphalosporines parce que les enzymes responsables de la synthèse de la paroi cellulaire (production du polymère peptidoglycane) – appelées protéines de liaison à la pénicilline – ont une faible affinité pour elles et ne sont donc pas inhibées. La plupart des souches de Streptococcus pneumoniae sont très sensibles aux pénicillines et aux céphalosporines, mais elles peuvent acquérir de l’ADN d’autres bactéries, ce qui modifie l’enzyme de sorte qu’elles développent une faible affinité pour les pénicillines et deviennent donc résistantes à l’inhibition par les pénicillines3. L’enzyme modifiée synthétise toujours le peptidoglycane mais celui-ci a maintenant une structure différente.4 Des mutants de Streptococcus pyogenes résistants à la pénicilline et exprimant des protéines de liaison à la pénicilline modifiées peuvent être sélectionnés en laboratoire, mais ils n’ont pas été observés chez les patients, peut-être parce que la paroi cellulaire ne peut plus se lier à la protéine M anti-phagocytaire.

Le dernier mécanisme par lequel les bactéries peuvent se protéger des antibiotiques est la production d’une cible alternative (généralement une enzyme) qui est résistante à l’inhibition par l’antibiotique tout en continuant à produire la cible sensible originale. Cela permet aux bactéries de survivre face à la sélection : l’enzyme alternative « contourne » l’effet de l’antibiotique. L’exemple le plus connu de ce mécanisme est probablement la protéine alternative de liaison à la pénicilline (PBP2a), qui est produite en plus des protéines « normales » de liaison à la pénicilline par le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM). La protéine est codée par le gène mecA, et comme PBP2a n’est pas inhibée par des antibiotiques tels que la flucloxacilline, la cellule continue à synthétiser du peptidoglycane et possède donc une paroi cellulaire de structure solide.5 L’apparition en 1987 d’entérocoques résistants à la vancomycine a suscité beaucoup d’intérêt car les gènes impliqués peuvent être transférés à S aureus, et cela peut donc théoriquement aboutir à un SARM résistant à la vancomycine. Ce mécanisme représente également une variante du mécanisme de résistance à cible alternative.6 Chez les entérocoques sensibles à la vancomycine, la cible normale de la vancomycine est un précurseur de la paroi cellulaire qui contient un pentapeptide ayant une terminaison d-alanine-d-alanine, auquel la vancomycine se lie, empêchant la poursuite de la synthèse de la paroi cellulaire. Cependant, si un entérocoque acquiert le groupe de gènes vanA, il peut maintenant fabriquer un précurseur alternatif de la paroi cellulaire se terminant par d-alanine-d-lactate, auquel la vancomycine ne se lie pas.