La première place de notre tableau de bord annuel mettant à jour les 50 meilleurs producteurs de ventes de médicaments dans le secteur biopharmaceutique mondial – qui en est à sa 19e itération – est restée inchangée pour la quatrième année consécutive (Pfizer, veuillez vous avancer). Cependant, il est intéressant de noter que les positions se sont modifiées par rapport à ces dernières années. Ces manœuvres peuvent être le signe de facteurs tels que la diversification des activités, les protections par brevet toujours bien établies, l’élargissement des indications des thérapies populaires, le ciblage plus précis des portefeuilles et des projets en cours, et les difficultés que rencontrent les médicaments autrefois novateurs – même les « premières » thérapeutiques – pour conserver leur part de marché.
Ou peut-être que le modeste remaniement est un petit signal des plus grands changements à venir pour les entreprises de biopharmacie et de soins de santé – des changements dans la stratégie opérationnelle et des avancées dans la science et la technologie médicales encore trop loin à l’horizon pour se manifester de manière significative dans la production commerciale des grandes entreprises pharmaceutiques et biotechnologiques.
Dans les données à nouveau fournies en partenariat avec la société d’intelligence du marché des sciences de la vie Evaluate Ltd, Pfizer s’est classée au premier rang des revenus des médicaments sur ordonnance en 2018, totalisant 45,3 milliards de dollars (voir l’explication de la façon dont les listes ont été calculées au bas du tableau ci-dessous). Notamment, pour Pfizer, les ventes du médicament contre le cancer du sein Ibrance, qui a obtenu en avril l’approbation de la FDA pour les hommes atteints de cancer du sein métastatique HR+, HER2-, ont fait un bond de 31,7 % l’année dernière par rapport aux chiffres de l’année 2017. Le portefeuille d’oncologie de Pfizer, ainsi que l’Eliquis et les biosimilaires de la société, devraient, selon les rapports, stimuler la croissance des bénéfices à court terme du géant pharmaceutique. L’année dernière, Eliquis a dépassé la warfarine pour devenir le leader du marché américain des anticoagulants oraux.
Roche et Novartis ont échangé les deuxième et troisième places dans les derniers classements, Roche dépassant Novartis avec une augmentation de 6,8% des ventes de médicaments. Roche a également dépensé plus que toute autre société en R&D, investissant 9,8 milliards de dollars. L’Herceptin reste le médicament le plus vendu par Roche, mais son brevet a expiré et, selon un rapport de Reuters, les ventes du médicament ont chuté de 16 % en Europe l’année dernière. De plus, la concurrence potentielle des biosimilaires de Celltrion et Teva, de Pfizer et de Mylan se profile cette année aux États-Unis. Si l’accord est conclu, Roche ajoutera des ventes et des actifs de pipeline via son acquisition en février de Spark Therapeutics pour 4,8 milliards de dollars (au moment de la mise sous presse, l’offre était dans sa deuxième période d’extension). Fin 2017, Spark a obtenu l’approbation pour Luxturna, la toute première thérapie génique ciblée, qui traite la cécité rétinienne héréditaire. Spark se concentre également sur les thérapies géniques pour l’hémophilie, les maladies de stockage lysosomales et les troubles neurodégénératifs.
Novartis, qui a affiché une hausse de 3,8% de ses revenus de médicaments sur notre liste, a reçu beaucoup d’attention récente autour de son propre produit de thérapie génique, Zolgensma, approuvé par la FDA à la fin du mois dernier pour traiter les enfants de moins de deux ans atteints d’atrophie musculaire spinale, une maladie potentiellement mortelle. Novartis a fixé le prix de la perfusion unique à 2,1 millions de dollars, un prix qui a fait tourner les têtes et qui illustre les nouvelles difficultés que les thérapies géniques en général posent aux systèmes de santé et aux payeurs, ainsi qu’aux gouvernements et aux autorités de réglementation, pour déterminer comment couvrir et financer ces produits (voir le rapport de notre correspondant à Washington ici). Après avoir jugé que le Zolgensma n’était pas rentable au prix de 2,1 millions de dollars, l’Institute for Clinical and Economic Review (ICER) a fait volte-face le mois dernier après avoir examiné de nouvelles données et des plans de paiement basés sur la valeur. Selon les rapports publiés, Novartis affirme disposer d’une capacité de production suffisante pour répondre aux demandes de lancement du Zolgensma. Les obstacles à la production ont contribué à ralentir le déploiement de la thérapie cellulaire Kymriah de Novartis, le premier médicament CAR-T au monde, qui a obtenu sa première approbation en août 2017. Kymriah cible la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA).
Avec moins de fanfare que la vague CAR-T a reçu, mais peut-être avec un plus grand potentiel de blockbuster à court terme, Novartis a obtenu l’autorisation réglementaire le mois dernier pour Piqray, le premier médicament conçu spécifiquement pour les patientes atteintes d’un cancer du sein HR+/HER2- avec une mutation PIK3CA. C’est également le premier nouveau médicament approuvé dans le cadre du programme pilote Real-Time Oncology Review de la FDA. Le pilier Gilenya a généré 3,3 milliards de dollars de ventes en 2018, mais les rapports indiquent que le médicament dermatologique Cosentyx a éclipsé Gilenya au premier trimestre de cette année pour devenir le produit le plus vendu de Novartis.
La philosophie de l’entreprise a été de ne pas compter sur un ou deux traitements pour stimuler la croissance, mais d’ancrer les actifs médicamenteux dans six domaines thérapeutiques (dans des rapports récents, Novartis affirme avoir 25 candidats blockbusters en clinique). Selon les prévisions publiées par Yahoo et FiercePharma, Novartis sera le premier vendeur de médicaments au monde d’ici 2024. Le géant basé en Suisse pourrait-il dépasser Pfizer et Roche dans notre classement Pharma 50 au cours des prochaines années pour s’assurer le premier perchoir pour la première fois depuis 2015 ?
Autres changements notables dans le positionnement du top 10 :
n Johnson &La progression d’une place de Johnson à la 4e place, derrière une croissance des ventes de médicaments de 12,8 % par rapport à l’année précédente.
n Merck &Co, bien que cédant le pas à J&J, a enregistré un gain de 5,6% sur la vapeur de son produit phare en expansion, le Keytruda, l’immunothérapie contre le cancer. Les ventes de ce médicament ont augmenté de 88% en 2018, à 7,2 milliards de dollars. (Keytruda devrait atteindre des ventes annuelles de 10 milliards de dollars au cours de sa cinquième année). Il a obtenu l’approbation de la FDA en avril en tant que traitement de première ligne pour les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) de stade III qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale ou à une chimioradiation définitive. Keytruda a également été autorisé en association avec Inlyta de Pfizer pour le traitement du cancer du rein non traité auparavant.
n AbbVie a changé de place avec GlaxoSmithKline, passant à la septième place de la liste. La société a enregistré une hausse de 15,6 % de ses recettes de prescription, grâce aux 19,9 milliards de dollars de ventes d’Humira. Bien que le brevet européen d’Humira ait expiré l’année dernière, AbbVie a conclu des accords pour repousser la concurrence des biosimilaires américains jusqu’en janvier 2023. En préparation, cependant, la société tente de soutenir les ventes de ses médicaments plus récents Skyrizi et upadacitinib ; par exemple, elle offre des rabais sur Humira pour obtenir une couverture favorable de Skyrizi, un anticorps monoclonal approuvé aux États-Unis et en Europe en avril pour le psoriasis (il se vante des avantages d’un dosage moins fréquent et a eu de meilleurs taux de clairance de la peau pendant les tests cliniques que les médicaments similaires sur le marché).
n Gilead, qui malgré les fortes ventes de ses médicaments contre le VIH, a reculé d’une place pour se retrouver n°10. Le chiffre d’affaires global de la biotechnologie en matière de médicaments sur ordonnance a chuté de 15,5 %, en grande partie à cause du déclin continu de sa franchise de médicaments contre le virus de l’hépatite C (VHC), où les médicaments autrefois pionniers Harvoni et Sovaldi – qui guérissent les patients du VHC après un seul traitement – ont perdu des parts de marché face aux lancements de médicaments concurrents ces dernières années.
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Observations de terrain
Juste à l’extérieur du top 10, Bristol-Myers Squibb revendique la 11e place dans notre classement, avec le rival de l’inhibiteur PD-1 Keytruda, Opdivo, tirant 6,7 milliards de dollars de ventes, soit une augmentation de 36%. Cet élan pourrait être quelque peu freiné par le retrait volontaire par BMS, au début de l’année, de sa demande d’homologation d’Opdivo en association avec Yervoy comme traitement de première intention pour les patients atteints d’un cancer avancé autre que le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) et présentant une charge mutationnelle tumorale, ainsi que par l’échec d’Opdivo dans une étude de phase III sur le cancer du cerveau, annoncé le mois dernier. Eliquis, que BMS fabrique en partenariat avec Pfizer, a continué de croître à un rythme annuel de plus de 30%.
BMS s’apprête à grimper dans les classements dans les années à venir après sa fusion avec Celgene, d’un montant de 74 milliards de dollars, qui, après des mois de querelles, a finalement été approuvée par les actionnaires de BMS en avril. L’opération, qui devrait être conclue au troisième trimestre de cette année, permettra à BMS d’acquérir plusieurs nouveaux candidats-médicaments issus du portefeuille de Celgene, dont l’ozanimod, qui pourrait être le produit phare de la sclérose en plaques. BMS obtiendra également les droits sur Revlimid, le grand succès de Celgene dans le traitement du cancer, ainsi que sur son portefeuille CAR-T, que la société de biotechnologie a acquis l’année dernière lors du rachat de Juno Therapeutics pour 9 milliards de dollars. Revlimid continue de s’étendre à de nouvelles populations de patients, obtenant fin mai l’approbation de la FDA, associé au Rituxan de Roche, comme médicament combiné sans chimiothérapie pour les patients atteints de lymphomes folliculaires ou de la zone marginale précédemment traités.
En ce qui concerne les ventes de Rx, Celgene a bondi de la 21e place à la 17e dans le classement de cette année. Selon les données d’Evaluate, BMS et Celgene ont augmenté leurs dépenses en R&D en 2018 de 6,4% et 35,4%, respectivement. Le pic de Celgene était le plus élevé parmi les entreprises investissant au moins 1 milliard de dollars dans la R&D. Une autre sortie notable de R&D a été celle de Regeneron, qui malgré son classement au 38e rang pour les ventes de médicaments, a dépensé le 21e plus en R&D, en investissant 2,2 milliards de dollars.
Les nouveaux entrants cette année dans le Pharma 50 comprennent Sino Biopharmaceutical, basé à Hong Kong, à la 42e place, Vertex Pharmaceuticials de Boston, à la 43e place, et la biopharmacie française Ipsen et Jiangsu Hengrui Medicine, basée en Chine, à la 46e et 47e place, respectivement.
Marchandises et diversification
Les transactions BMS-Celgene et Roche-Spark, ainsi que l’acquisition de Loxo Oncology par Eli Lilly pour 8 milliards de dollars, pourraient signaler le début d’une vague d’activité M&A dans l’industrie qui durera jusqu’en 2020, selon les analystes, car les entreprises cherchent à accroître la diversification dans de nouveaux domaines et à mettre davantage de ressources R&D dans des niches thérapeutiques avec un fort pouvoir de fixation des prix, comme les maladies rares. Selon un rapport d’Evaluate, les médicaments rares et orphelins représenteront un cinquième des ventes mondiales sur ordonnance en 2024, pour un montant de 242 milliards de dollars de dépenses.
L’acquisition par Takeda du spécialiste des maladies rares Shire, d’abord annoncée en mars 2018, a été officiellement clôturée début janvier pour 62,2 milliards de dollars, ce qui en fait le plus grand employeur de biotechnologies du Massachusetts et propulse l’entreprise dans le top 10 des producteurs de revenus pharmaceutiques. Dans d’autres méga transactions, GSK a racheté l’an dernier la participation de Novartis dans leur coentreprise de santé grand public pour 13 milliards de dollars, et a fusionné son activité grand public avec Pfizer, dans le cadre du plan de GSK visant à se scinder en deux entreprises distinctes ; et Sanofi a finalisé l’acquisition de Bioverative, une biotech américaine axée sur l’hémophilie et d’autres troubles sanguins rares, pour 11,6 milliards de dollars.
Sur le front des génériques, Mylan, classé 22e sur notre liste avec 11,1 milliards de dollars de ventes de médicaments en 2018, a accepté en mai d’acheter le portefeuille de produits sur ordonnance et en vente libre d’Aspen Pharmacare en Australie et en Nouvelle-Zélande pour 130 millions de dollars ; et Mallinckrodt, classé 48e, a annoncé son intention de scinder son activité de médicaments génériques en une unité distincte et de renommer l’activité restante de médicaments de marque spécialisés en Sonorant Therapeutics Plc. Mylan et Teva font partie des 20 fabricants de génériques cités dans un procès intenté le mois dernier par 44 États américains pour fixation présumée des prix.
Un facteur d’influence probable du Pharma 50 de cette année est l’essor continu du marché des spécialités pharmaceutiques. Des chiffres récents publiés par le Peterson-Kaiser Health System Tracker ont révélé que parmi les médicaments spécialisés couramment utilisés, les prix des médicaments de marque ont augmenté de 57% depuis 2014. Pendant ce temps, les dépenses pour les médicaments sur ordonnance dans leur ensemble, de manière peut-être surprenante, sont restées relativement stables, du moins selon les sources gouvernementales et de l’industrie privée. MarketWatch a rapporté en mars que le coût des Rx au cours de l’année précédente avait diminué de 1,2% – la plus forte baisse sur 12 mois depuis 1972.
Gains mondiaux, mission
Un autre moteur ayant un impact sur nos chiffres sont les taux de croissance des fabricants de médicaments multinationaux dans les marchés émergents. Selon des rapports publiés, au cours du premier trimestre de cette année, la croissance des marchés émergents a atteint en moyenne 13,3 % parmi une sélection de grandes entreprises pharmaceutiques, dont 29 % en Chine, contre 8,2 % aux États-Unis. Alors que l’industrie pharmaceutique est confrontée à des demandes croissantes d’amélioration de la santé mondiale et de préservation de ses missions de santé publique, une nouvelle étude de la Fondation pour l’accès aux médicaments a révélé que les fabricants de médicaments « prennent au sérieux les problèmes d’accès aux soins de santé auxquels sont confrontés les habitants des pays à revenu faible ou intermédiaire », mais que les progrès sont sporadiques et ne concernent souvent que quelques maladies dans un petit nombre de pays. L’étude, qui a analysé 10 ans de données, note toutefois que le pipeline de R&D a plus que doublé depuis 2014 pour un ensemble de 47 maladies prioritaires et à forte charge de morbidité, dont le VIH/sida, le paludisme et la tuberculose, et que les entreprises pharmaceutiques utilisent plus fréquemment qu’auparavant les prix, les licences et les dons comme tactiques pour améliorer l’accès dans les pays à revenu faible et intermédiaire.
Ce sont ces dynamiques dans les soins de santé mondiaux qui nous amènent à l’article spécial d’accompagnement de Pharma 50 de cette année par l’auteur invité Lauren Seufert, le fondateur de emOcean Coaching & Consulting En préparant le terrain pour un article sur les stratégies de leadership biopharmaceutique au milieu du changement, Seufert souligne la perturbation organisationnelle qui a lieu à l’échelle mondiale. Elle cite comme exemples les guerres commerciales avec l’Est et le débat permanent sur l’orientation mondiale ou nationale dans de nombreuses régions. Si l’on ajoute à cela les perturbations liées aux progrès technologiques et à la numérisation, les nouveaux modèles commerciaux qui régissent toutes les parties de la chaîne de valeur, les fluctuations économiques à travers le monde et l’évolution des paysages sociaux et politiques, Mme Seufert souligne l’importance pour les dirigeants du secteur pharmaceutique de préparer leurs entreprises à prospérer dans ce futur monde VUCA (volatilité, incertitude, complexité et ambiguïté).
Pendant ce temps, les dirigeants du secteur pharmaceutique continuent de faire face aux problèmes de réputation et de confiance de l’industrie. C’est particulièrement vrai aux États-Unis, où le sentiment du public à l’égard de l’industrie s’est en fait quelque peu amélioré cette année, selon le baromètre annuel de la confiance d’Edelman. L’étude fait état d’une augmentation de six points aux États-Unis, ce qui porte le total pour l’industrie pharmaceutique à 44 (un score de 60 ou plus est considéré comme « de confiance » selon les évaluations d’Edelman). La cote de confiance globale de l’industrie pharmaceutique a augmenté de quatre points pour atteindre 67, se classant dans la moitié inférieure des 15 industries étudiées.
R&D remodelée
Un climat et un environnement opérationnel changeants pour la recherche clinique pourraient commencer à influencer le Pharma 50 plus tôt que prévu. En 2018, la FDA a approuvé 59 nouvelles entités moléculaires, le nombre annuel le plus élevé de l’histoire (agrandir le graphique ci-dessous), dont 27 % de ces médicaments de précision pour traiter le cancer et ses symptômes, selon un rapport de l’Institut IQVIA.
En outre, 46% des approbations ont été autorisées sur la base de données provenant d’essais avec moins de 500 patients et 42% ont été approuvées sur la base d’un seul essai.
Ces tendances illustrent le nombre croissant d’approbations de nouveaux médicaments parrainés par des développeurs plus petits, en phase clinique – beaucoup financés par le capital-investissement et le capital-risque. IQVIA a constaté que les sociétés biopharmaceutiques émergentes
ont breveté près des deux tiers des nouveaux médicaments lancés en 2018, et elles ont représenté 72% du pipeline de phase avancée, contre 65% en 2013 et 52% en 2003.
Dans l’ensemble, le pipeline de phase avancée a augmenté de 11% en 2018, indique le rapport IQVIA, et le nombre total d’essais cliniques commencés l’année dernière a augmenté de 9% par rapport à l’année précédente et de 35% au cours des cinq dernières années. Selon le Tufts Center for the Study of Drug Development (CSDD), la moitié de tous les médicaments du pipeline R&D – et environ 80 % de tous les médicaments expérimentaux pour les maladies liées au cancer – s’appuient désormais sur des biomarqueurs et des données génétiques pour cibler les agents thérapeutiques. Ken Getz, le directeur de la recherche sponsorisée au Tufts CSDD, note dans une nouvelle colonne de la publication sœur de Pharm Exec, Applied Clinical Trials, qu’il y a maintenant plus de 11 000 molécules actives en développement, soit un taux de croissance de 5 à 7 % d’une année sur l’autre sur une période de deux décennies.
A propos du nombre record d’approbations américaines de 2018, Getz note que 73% ont été approuvées sous le statut de « revue prioritaire », et qu’un tiers des nouvelles approbations étaient des médicaments « first-in-class » offrant de nouvelles façons de traiter certaines maladies.
« C’est une réussite remarquable, en particulier à la lumière du nombre anémique d’approbations annuelles que nous avons vu dans la période 2005 à 2010 », déclare Getz.
Mais, bien sûr, même au milieu des réjouissances sur la résurgence de l’innovation de la pharma, le développement de médicaments reste essentiellement un investissement à haut risque. Une étude récente d’Accenture a effectivement constaté que les traitements considérés comme plus innovants – liés à des choses comme la génomique, les biomarqueurs, les diagnostics compagnons et les nouvelles méthodes d’administration – ont en fait plus de chances d’atteindre le marché, ce qui va légèrement à l’encontre de la croyance de longue date selon laquelle environ neuf médicaments sur dix qui entrent dans les essais cliniques échouent (en analysant 60 000 produits de 2000 à 2017, Accenture a signalé une fourchette de réussite de la clinique à la commercialisation de 6 % à 40 %).
Si la détermination des taux d’échec exacts n’est peut-être pas une science exacte, Getz nous rappelle néanmoins que les processus de développement des médicaments sont très complexes et inefficaces, et n’ont guère contribué à améliorer les durées. Il soutient également qu’en moyenne, le médicament type génère un retour sur investissement relativement faible et décroissant, étant donné le coût capitalisé élevé pour faire approuver un médicament par la FDA. Getz affirme qu’environ 150 milliards de dollars ont été dépensés dans l’activité mondiale de R&D en 2018.
« Pour rester viables, les développeurs de médicaments doivent transformer les processus et pratiques opérationnels de R&D de longue date qui sont largement insulaires et séquentiels, soutenus par des ressources et du personnel redondants et qui sous-utilisent les actifs et l’expertise clés », écrit-il. « L’importance croissante des médicaments de précision et des traitements pour les maladies rares et les sous-populations de patients ciblées – qui nécessitent tous des conceptions d’essais cliniques plus complexes et des durées plus longues pour identifier et recruter des patients – intensifie la pression sur les développeurs de médicaments pour accélérer cette transformation. »
Certains dans les grandes entreprises pharmaceutiques semblent réagir. Le mois dernier, Novartis, Otsuka, Pfizer et Sanofi ont tous formé des alliances avec Verily, l’unité des sciences de la vie d’Alphabet, dans l’espoir de remodeler les essais cliniques dans des domaines tels que le cancer, la santé mentale, le diabète, la dermatologie et les maladies cardiaques. Les pharmacies développeront des programmes de recherche clinique en utilisant la technologie développée dans le cadre du projet Baseline de Verily. La plateforme Baseline est conçue pour faire participer un plus grand nombre de patients et de cliniciens à la recherche et recueillir des données plus complètes et de meilleure qualité. Les partenaires exploreront également de nouvelles approches pour générer des preuves du monde réel (RWE) en utilisant la plate-forme pour organiser et activer les informations de santé provenant des dossiers médicaux électroniques, des capteurs et d’autres sources numériques.
L’intérêt de l’industrie pharmaceutique pour les RWE a considérablement augmenté. Pfizer et BMS, par exemple, ont récemment conclu des accords stratégiques avec Concerto HealthAI, qui se concentre sur les données du monde réel (RWD) spécifiques au cancer et sur l’intelligence artificielle (AI) avancée pour la génération d’ERF. Les entreprises utiliseront la plateforme et les modèles d’IA de Concerto pour identifier et développer des médicaments d’oncologie de précision, ainsi que pour mieux comprendre comment les médicaments sont utilisés pour aider à améliorer les résultats des patients.
Dans l’ensemble, l’industrie a augmenté son adoption de l’IA et de l’apprentissage automatique sur de nombreux fronts. Une analyse récente de Tufts CSDD et DIA a révélé que la fonction des opérations cliniques fait le plus grand usage de l’IA, suivie par la pharmacovigilance/sécurité/gestion des risques et les technologies de l’information. La promesse de la technologie du cloud prend également de l’ampleur dans les cercles de R&D pharmaceutiques pour aider à traiter les grands volumes de données et les sources de données multiples et disparates qui interviennent désormais dans la recherche clinique.