Les deux premiers rounds ont été hésitants, aucun des combattants ne parvenant à décrocher quoi que ce soit de significatif à part un crochet droit de Pacquiao pour clore la première stanza. La plupart des observateurs du ring ont noté les deux rounds pour Pacquiao en raison de ses coups de poing plus propres et de ses mouvements de tête qui ont empêché Marquez de réaliser ses contres. Au troisième round, Marquez a décroché plusieurs crochets du gauche au corps pour tenter d’arrêter le mouvement de Pacquiao. La stratégie a porté ses fruits immédiatement, puisque Marquez a feinté une nouvelle fois au corps avant de décrocher une droite en boucle qui a mis Pacquiao à terre pour la première fois en quatre combats. Pacquiao s’est relevé, mais n’a pas voulu s’engager pendant le reste du round. Freddie Roach a réprimandé son combattant entre les rounds pour qu’il passe sous la droite du revers, plutôt que de s’éloigner, car il semblait reculer après le coup de poing du knockdown.
Pacquiao est entré dans le quatrième récupéré du knockdown, mais a passé la plupart du round à chercher des points, sans grand succès. Marquez a cependant décroché plusieurs contres de la main droite, lui assurant le round sur la carte de pointage de chaque juge. Le cinquième round, le « Round de l’année » de Ring Magazine, s’ouvre avec Pacquiao qui reçoit plusieurs coups gauches durs en début de match avant de percer et de frapper Marquez au sol avec une main gauche directe. Marquez se relève et répond par une droite massive au menton qui fait vaciller son rival. Dans la dernière minute du round, les combattants s’échangent avant que Pacquiao n’assène plusieurs coups de poing sans réplique, dont un crochet droit qui fait plier les genoux de Marquez et lui casse le nez. Un Marquez ensanglanté s’est retiré pour le reste du round alors que l’arbitre Kenny Bayless regardait attentivement.
Pacquiao a repris là où il s’était arrêté dans le sixième, taguant Marquez de manière constante. Avec dix secondes restantes, Pacquiao a atterri un croisement gauche provoquant Marquez pour le pousser sauvagement dans les cordes. Le positionnement change, et Pacquiao fait reculer Marquez dans les cordes alors qu’il retrouve son équilibre. Pacquiao feinte un double coup d’estoc, probablement pour préparer son fameux combo coup d’estoc-coup droit du gauche, mais Marquez esquive le deuxième coup d’estoc et envoie une droite dans la bouche de Pacquiao. La tête de Pacquiao se renverse violemment en arrière, tandis qu’il tombe face première sur le tapis.
Marquez traverse le ring, main droite levée, avant de monter sur les cordes du coin et d’être assailli par son entraîneur Nacho Beristain et son promoteur Fernando Beltran, entre autres. Kenny Bayless n’a pas pris la peine de compter alors que Pacquiao gisait sur la toile, immobile, jusqu’à ce qu’il soit ranimé et s’assoie sur son tabouret, deux minutes et vingt secondes après s’être écroulé.
Dans l’immédiat, les deux combattants ont fait l’éloge de leur adversaire, Pacquiao reconnaissant qu’il « n’avait aucune excuse et qu’il (Marquez) méritait la victoire. » Marquez a qualifié Pacquiao de « grand combattant » après le combat, affirmant que « j’ai donné le coup de poing parfait » et que « je savais qu’il (Pacquiao) pouvait me mettre KO à tout moment ».