S’abonner
Cliquez ici pour gérer les alertes e-mail
Cliquez ici pour gérer les alertes e-mail
Retour à Healio
Retour à Healio
L’Académie américaine d’ophtalmologie a publié plusieurs recommandations de dosage et de dépistage pour l’hydroxychloroquine afin d’éviter une toxicité rétinienne potentielle, mais certains patients subissent encore une perte de vision permanente résultant d’une rétinopathie à l’hydroxychloroquine en raison d’un mauvais dosage du médicament et d’un mauvais dépistage.
Une approche à l’emporte-pièce de la posologie de Plaquenil (hydroxychloroquine, Sanofi-Aventis), un antipaludéen qui a été utilisé comme traitement du lupus érythémateux systémique et de la polyarthrite rhumatoïde, par les rhumatologues et les médecins internes peut entraîner un risque accru de rétinopathie à l’hydroxychloroquine (HCQ), selon le rédacteur en chef de la section Retina/Vitreous de l’OSN, Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA.
« Plaquenil se présente sous forme de comprimés de 200 mg, et de nombreux médecins mettent tout le monde de manière désinvolte sur 200 mg deux fois par jour. Et ils ont l’impression de donner de bons soins s’ils n’oublient pas d’envoyer ce patient chez un » oculiste » tous les ans ou même plus fréquemment, sans savoir quel dépistage est nécessaire ou si cet oculiste sait quoi faire. Le dépistage est une bonne chose, mais ils pourraient réduire considérablement la probabilité de morbidité ou la nécessité réelle pour ces patients d’arrêter d’utiliser le médicament s’ils avaient dosé ces patients de manière appropriée en premier lieu », a-t-il déclaré.
Image : USC Roski Eye Institute
Les directives révisées de l’AAO
L’AAO a publié des recommandations de dosage et de dépistage pour la chloroquine et l’hydroxychloroquine en 2016, révisant les recommandations précédentes publiées en 2011. La dose quotidienne maximale actuelle d’HCQ recommandée par l’AAO est de 5 mg/kg de poids réel. Les directives de 2011 suggéraient une dose maximale de 6,5 mg/kg de poids idéal.
La plus grande différence entre les recommandations de 2011 et les recommandations actuelles est la nécessité pour les patients d’être dosés en fonction de leur poids réel plutôt que de leur poids idéal. Les directives de dosage en fonction du poids idéal étaient basées sur un ensemble d’articles écrits sur des expériences scientifiques réalisées sur des rats et « quelques singes maigres » il y a près d’un demi-siècle, selon Michael Marmor, MD, professeur d’ophtalmologie à l’Université de Stanford et président du comité qui a révisé les directives de l’AAO en 2016.
« Ces articles ont conclu que l’HCQ ne se lie pas au tissu adipeux. Par conséquent, il faudrait mesurer son poids effectif dans le corps à partir des tissus non gras, ce qui correspond plus ou moins au poids idéal », a déclaré M. Marmor. Cependant, d’autres preuves montrent clairement que le schéma de toxicité chez les singes prenant de la chloroquine à long terme, un médicament similaire à l’HCQ, provoque des dommages à leurs cellules qui sont très différents de la maladie humaine, a-t-il dit.
En d’autres termes, les expériences sur les animaux peuvent être puissantes et utiles, mais elles ne sont pas une preuve de la maladie humaine, a-t-il dit.
« Si vous lisez attentivement ces anciennes études sur l’HCQ, ce qu’elles montrent vraiment, c’est que l’HCQ se lie principalement aux tissus pigmentés (mélanotiques) et aux tissus glandulaires et au foie, et c’est à peu près tout. Il ne se lie pas beaucoup aux muscles, au cerveau ou à quoi que ce soit d’autre, y compris la graisse. Ce n’est pas qu’il ne se lie pas uniquement aux graisses, c’est qu’il ne se lie pas à grand-chose. Ces expériences ne sont pas très convaincantes pour l’utilisation du poids idéal », a déclaré Marmor. « Et maintenant, nous disposons d’une vaste étude démographique humaine qui compare la valeur prédictive du dosage en fonction du poids réel et du poids idéal. Conclusion : Le poids réel est meilleur. »
Jusqu’en 2011, il n’y avait essentiellement aucune bonne étude démographique sur ce médicament en raison du nombre d’années nécessaires pour accumuler la toxicité et de l’absence de tests sensibles tels que l’OCT pour reconnaître les dommages rétiniens précoces. Jusqu’alors, la seule façon de démontrer la toxicité était de regarder dans le fond d’œil pour trouver un œil de bœuf, ce qui est maintenant considéré comme un dommage irréversible, a déclaré Marmor. Mais la situation a maintenant changé.
Poids corporel réel
Sur la base des nouvelles preuves scientifiques, que Marmor et Ronald B. Melles, MD, ont publiées dans JAMA Ophthalmology, il était clair que de nouvelles directives de dosage étaient nécessaires, a déclaré Marmor.
« Nous avions près de 2 500 patients qui utilisaient le médicament pendant plus de 5 ans chez qui nous pouvions documenter la toxicité avec l’OCT ainsi que les champs visuels et l’autofluorescence chez différents patients. Nous pouvions vraiment la documenter », a-t-il déclaré.
L’étude a montré que le poids corporel réel prédisait mieux le risque de toxicité que le poids corporel idéal pour tous les patients. En outre, les coauteurs ont constaté que la prévalence de la toxicité par rapport au dosage en poids corporel réel était indépendante de l’habitus corporel, tandis que les personnes minces dosées selon le poids corporel idéal avaient un risque beaucoup plus élevé de développer une toxicité.
« Lorsque vous utilisez le poids réel pour calculer la dose, le risque est exactement le même que vous pesiez 90 livres ou 250 livres. Pour moi, c’est ainsi que la prédiction des médicaments devrait fonctionner », a déclaré Marmor. « Donner moins aux patients lourds en calculant leur dose en fonction de la taille n’a aucun sens, même si c’est ‘plus sûr’ – nous donnons des médicaments pour avoir une dose efficace à bord, quel que soit le poids du patient. »
La dose basée sur le poids idéal devrait être complètement rejetée parce qu’elle était basée sur une vieille science qui a été mal interprétée et propagée dans la littérature, selon Marmor.
« L’ophtalmologie a maintenant de bonnes preuves humaines qui montrent qu’une meilleure prédiction vient du poids réel, et nous devrions tous pratiquer une médecine basée sur des preuves. Quand quelqu’un arrive avec une nouvelle série comparable qui montre que le poids idéal ou une autre formule est meilleur, très bien, je changerai. Mais nous devons utiliser les meilleures preuves que nous avons », a-t-il déclaré.
Meilleures pratiques de dosage
« Beaucoup de nos patients sont surdosés. Une étude de 2018 publiée dans Arthritis Research & Therapy a révélé que déjà environ un tiers des patients ayant un indice de masse corporelle normal étaient surdosés avec le dosage basé sur le poids corporel idéal. Cependant, lorsqu’ils ont été calculés avec les directives de dosage actualisées en utilisant le poids corporel réel, plus de la moitié des personnes ayant un IMC normal ont été excessivement dosées. Par conséquent, davantage de patients devront réduire leur dosage en vertu de la nouvelle directive « , a déclaré Judy E. Kim, MD, membre du conseil d’administration de l’OSN Retina/Vitreous.
» Cela signifie que nous devrions prendre l’habitude de demander à nos patients leur poids corporel à chaque visite de dépistage de l’HCQ et de calculer le dosage sûr en fonction du poids corporel réel, même chez ceux dont on pensait auparavant qu’ils se situaient dans la fourchette de sécurité en fonction du poids corporel idéal « . Le passage du poids corporel idéal au poids corporel réel rend ce calcul plus facile à effectuer. Cela nécessite également des recherches supplémentaires pour trouver des moyens de donner aux médecins des rappels cohérents pour doser précisément, comme par le biais des dossiers médicaux électroniques, ainsi que des recherches pour décider du dosage sûr et efficace », a-t-elle déclaré.
En plus du dosage, une longue durée d’utilisation de l’HCQ peut exposer les patients à un risque plus élevé de développer une toxicité rétinienne. D’autres facteurs de risque, tels qu’une maculopathie sous-jacente, une maladie rénale et l’utilisation de tamoxifène, augmentent également le risque de toxicité, a déclaré Kim.
Toutefois, les facteurs de risque antérieurs tels que l’âge, les maladies du foie et l’obésité n’ont pas été inclus dans les recommandations révisées, a-t-elle précisé.
Donner à un patient une dose plus élevée que nécessaire pendant une longue durée est le facteur de risque le plus important pour développer une toxicité rétinienne de l’HCQ, selon les lignes directrices de l’AAO.
Calculer une dose correcte en utilisant le poids réel n’est pas difficile, mais les pilules d’HCQ se présentent en comprimés de 200 mg seulement. « Si un patient a besoin de 265 mg de HCQ, comment peut-on lui prescrire le médicament avec précision ? ». Marmor a demandé.
« En fait, c’est très facile parce que le médicament est lent à se stabiliser dans le corps, il n’est donc pas nécessaire de le prendre exactement à la même dose chaque jour. Il suffit de calculer la dose hebdomadaire ; en d’autres termes, si vous voulez 265 mg par jour, vous multipliez par sept pour obtenir la dose hebdomadaire. Vous divisez ensuite par 200 et cela vous indique combien de comprimés vous devez prendre pour la semaine (dans ce cas, neuf) – il est facile de déterminer quels jours prendre deux comprimés et quels jours en prendre un. Si le nombre est impair, arrondissez-le d’un jour à l’autre. Dans notre exemple, 5 jours par semaine, le patient prendrait un comprimé et 2 jours par semaine, il en prendrait deux », a-t-il dit.
Un ophtalmologiste doit juste établir un niveau d’HCQ relativement stable dans le sang, il est donc « très facile de donner aux gens la dose appropriée et précise », a déclaré Marmor.
Risques de toxicité
Selon l’AAO, les patients qui prennent une dose appropriée en fonction de leur poids réel ont un risque inférieur à 1% de développer une toxicité rétinienne de l’HCQ pendant les 5 premières années d’utilisation et inférieur à 2% pendant les 10 premières années d’utilisation. Le risque augmente à près de 20 % après 20 ans d’utilisation, mais un patient qui se dépiste comme normal après 20 ans n’a que 4 % de risque de se convertir à la toxicité dans l’année suivante.
La rétinopathie de l’HCQ est généralement asymptomatique chez les patients qui sont aux premiers stades de la maladie, selon une étude de 2015 publiée dans l’Indian Journal of Ophthalmology par Hemang K. Pandya, MD, et ses collègues, de sorte que le dépistage continu des patients pour surveiller les signes est important.
Cependant, lorsque la maladie progresse, elle peut entraîner une détérioration de l’acuité visuelle, de la vision périphérique et de la vision nocturne. Lorsque les patients présentent une maculopathie classique en œil de bœuf, la maladie est généralement avancée et a causé des dommages irréversibles, selon l’étude.
« Lorsque vous prenez ce médicament et que vous le prenez mal ou trop longtemps ou à une dose trop élevée, vous développez une atrophie de la macula en forme d’anneau entourant le centre de la macula initialement. Si vous continuez à le prendre et n’arrêtez pas, il continuera à causer des dommages progressifs qui toucheront le centre même de la macula, de façon similaire au type d’atrophie que l’on observe dans la dégénérescence maculaire sèche liée à l’âge avec la forme avancée d’atrophie géographique. Semblable à la DMLA sèche, tout dommage que vous obtenez à ce stade est irréversible », a déclaré Moshfeghi.
De plus, les dommages graves continueront à progresser et à s’aggraver même si le médicament est arrêté.
Pratiques de dépistage adéquates
En raison des dommages étendus et irréversibles qui peuvent découler de la toxicité rétinienne du HCQ, les pratiques de dépistage adéquates prennent un niveau d’importance élevé.
Les ophtalmologistes devraient utiliser le test du champ visuel de Humphrey et l’OCT – et l’autofluorescence du fond d’œil si elle est disponible peut également aider – pour détecter les signes de toxicité de l’HCQ, a déclaré Moshfeghi.
« L’essentiel est que nous utilisons une multitude de tests à chaque visite. La raison pour laquelle nous faisons cela est que nous voulons essayer de détecter les signes de toxicité les plus précoces possibles. Si vous ne faites qu’un seul test, un OCT par exemple, qui est très spécifique pour détecter la toxicité, il se peut que vous voyiez des problèmes liés à l’âge qui ressemblent à une toxicité du HCQ. Ou bien un test sur le terrain, qui est très sensible, peut ne pas avoir été réalisé de manière fiable. Vous ne voulez pas arrêter le médicament inutilement parce que c’est peut-être le seul médicament utile pour la maladie rhumatologique du patient, comme le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde. Plus important encore, le Plaquenil a moins d’effets secondaires systémiques que d’autres médicaments utilisés pour le lupus, il y a donc un réel avantage à l’utiliser aussi longtemps que possible. Vous voulez un seuil élevé pour dire que vous devriez arrêter ce médicament », a-t-il dit.
En outre, connaître les différences entre les symptômes de toxicité dans différentes ethnies peut aider à valider la toxicité de l’HCQ et à en trouver les signes avant qu’elle ne cause des dommages irréversibles, a déclaré Brian Toy, MD, de l’USC Roski Eye Institute.
Par exemple, l’imagerie à champ large doit être utilisée sur les patients asiatiques en plus de l’imagerie à champ plus petit utilisée sur les patients caucasiens. Les patients asiatiques ont tendance à avoir une toxicité qui commence un peu plus loin de la fovéa par rapport aux patients caucasiens, souvent au niveau de la région de l’arcade, donc un test d’imagerie à grand champ est nécessaire, a déclaré Toy.
« L’autofluorescence du fond d’œil à grand champ et l’OCT peuvent être utiles pour détecter la toxicité chez les patients asiatiques qui peuvent présenter un motif péricentral. De plus, un champ visuel Humphrey 24-2 en plus d’un 10-2 est nécessaire. Cela peut ajouter considérablement au temps de test, mais une fois que les patients sont informés de ce à quoi cela sert, ils sont généralement d’accord avec cela », a-t-il déclaré.
Les signes peuvent être manqués facilement chez les patients asiatiques si un test à large champ n’est pas utilisé, a convenu Moshfeghi, et si les ophtalmologistes ne sont pas à jour avec les dernières directives de l’AAO, ils peuvent ne pas savoir que le test est nécessaire.
« Si vous ne faites que ce qui était recommandé auparavant, comme ce que vous avez appris en résidence, le champ visuel 10-2 Humphrey, cela ne testera que les 10° centraux de la vision d’un patient. Si vous faites cela chez un patient asiatique qui a réellement des lésions, vous le raterez très souvent. On ne vous a pas enseigné cela lors de votre résidence ou de votre fellowship, car il s’agit d’une directive récente – vous devez plutôt faire un 24-2 pour ces patients », a-t-il déclaré.
Les tests de champ visuel prennent beaucoup de temps et peuvent être difficiles pour les patients. Un test traditionnel 10-2 prend au moins 15 minutes par œil, et si un 24-2 est ajouté, un patient passe les tests pendant une heure ou plus, a déclaré Marmor.
« Au moment où vous faites cela, les gens s’endorment, ils sont en colère, ils sont prêts à sortir. Cela ne marche pas. Cependant, il existe une variante du test de terrain appelée SITA Fast. Le SITA Fast prend moitié moins de temps, et même la plupart des personnes atteintes de glaucome se rendent compte que c’est un test tout aussi bon. Ainsi, pour mes patients asiatiques, je fais à la fois un 10-2 et un 24-2 SITA Fast ; faire les deux champs ne prend pas plus de temps que le 10-2 standard « , a déclaré Marmor.
Utilisation des dossiers médicaux électroniques
En raison de la nécessité de dépistages continus pour les patients qui prennent de l’HCQ, Toy a déclaré qu’il est important que les patients ne soient pas perdus pour être référés. Un dossier médical électronique peut être un outil intéressant pour suivre les dépistages et s’assurer que le dosage approprié est utilisé, a-t-il dit.
« Le système nous permet de faire un registre des patients prenant de l’HCQ pour garder une trace du moment où ils doivent venir pour leur dépistage. Je pense que cela est particulièrement utile pour mettre en œuvre la recommandation de l’AAO de reporter le dépistage pendant les 5 premières années, lorsqu’il y a peu de risque de développer une toxicité, mais nous ne voulons pas que les patients soient perdus de vue pendant 10 à 15 ans », a déclaré Toy.
Pour améliorer les taux de dépistage, Toy et ses collègues travaillent avec Cerner pour améliorer leurs DME. Les programmeurs travaillent à l’inclusion d’un vérificateur de dose automatique dans le DME d’un patient à qui l’on prescrit de l’HCQ afin de calculer automatiquement la dose appropriée du médicament en fonction du poids réel du patient.
La deuxième idée est de développer un registre des patients du système de santé du comté de Los Angeles qui sont actuellement sous HCQ afin de garder leur trace pour les besoins de dépistage futurs. Comme le registre IRIS, cela comprendrait un tableau de bord que les ophtalmologistes pourraient faire apparaître pour programmer automatiquement les patients pour les futurs dépistages, a-t-il dit.
« La troisième chose est de standardiser notre flux de travail. Je pense que pour toute clinique, mais particulièrement pour notre clinique de comté où nous avons des ressources limitées en termes de techniciens et d’équipements, nous devons optimiser notre utilisation des ressources. Nous avons donc adopté une approche de télémédecine dans laquelle un patient se présente pour un OCT, un test du champ visuel et une photographie, sans voir de prestataire lors de cette visite. Les résultats des tests sont interprétés par l’un de nos médecins rétiniens, et nous pouvons envoyer des recommandations sur la dose et le suivi à nos collègues médecins », a déclaré Toy.
Toy a déclaré que les dépistages seraient évalués et que des rendez-vous seraient pris pour les patients qui montrent des signes de développement de la toxicité de l’HCQ.
Une amélioration des dépistages de la rétinopathie due à l’HCQ peut être obtenue avec une meilleure éducation et une meilleure communication avec les rhumatologues et les internistes, a déclaré Kim.
« Nous devons faire passer notre message aux autres lors de leurs réunions et dans leurs magazines. Nous devons leur envoyer des lettres après avoir évalué leurs patients », a-t-elle dit.
Eduquer les patients qui présentent un risque plus élevé de toxicité sur l’importance des examens oculaires et du suivi peut également être utile. Alors que le suivi n’est généralement pas nécessaire au cours des 5 premières années, Kim a déclaré qu’elle fera évaluer les patients à plus haut risque, tels que ceux sous tamoxifène ou qui ont une maculopathie ou une maladie rénale, plus tôt que les 5 ans recommandés.
Maladie progressive
De nouvelles données présentées par Marmor lors de la réunion de l’Association pour la recherche en vision et en ophtalmologie de cette année montrent qu’une fois qu’un patient présente des lésions de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) dues à la toxicité de l’HCQ, la maladie ne cessera jamais de progresser. Pour les patients présentant une toxicité précoce, avant l’observation d’un œil de bœuf, la maladie se stabilise et le risque de perte visuelle est faible. Le médicament peut être arrêté et tout ira bien, a-t-il dit.
« Mais une fois qu’il y a des dommages à l’EPR, une fois qu’il y a des preuves d’un œil de bœuf, ces patients ne cessent de s’aggraver, et c’est quelque chose à quoi nous ne nous attendions pas. Nous pensions que cela prendrait peut-être quelques années, mais ce n’est pas le cas. C’est une maladie progressive. Quelque chose est déstabilisé, et cela ne cesse de s’aggraver », a déclaré Marmor.
La toxicité de l’HCQ peut être évitée en utilisant une dose appropriée et en effectuant un dépistage adéquat, a-t-il dit.
« La rétinopathie de l’œil de bœuf est un fléau qui devrait être éliminé au même titre que la lèpre et la variole. Si vous faites un dépistage des gens, vous ne devriez jamais la voir. C’est un dommage grave », a déclaré M. Marmor. – par Robert Linnehan
- Jorge AM, et al. Arthritis Res Ther. 2018;doi:10.1186/s13075-018-1634-8.
- Marmor MF, et al. Ophtalmologie. 2016;doi:10.1016/j.ophtha.2016.01.058.
- Melles RB, et al. JAMA Ophthalmol. 2014;doi:10.1001/jamaophthalmol.2014.3459.
- Melles RB, et al. Ophtalmologie. 2015;doi:10.1016/j.ophtha.2014.07.018.
- Modi YS, et al. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;doi:10.3928/23258160-20160229-02.
- Pandya HK, et al. Indian J Ophthalmol. 2015;doi:10.4103/0301-4738.167120.
- Pham B, et al. Progression à long terme de la rétinopathie due à l’hydroxychloroquine en dehors du médicament. Présenté à : Réunion annuelle de l’Association pour la recherche en vision et en ophtalmologie ; du 29 avril au 3 mai 2018 ; Honolulu.
- Saurabh K, et al. Indian J Ophthalmol. 2018;doi:10.4103/ijo.IJO_787_17.
- Pour plus d’informations :
- Judy E. Kim, MD, peut être contacté au Medical College of Wisconsin, 925 N. 87th St, Milwaukee, WI 53226 ; courriel : [email protected].
- Michael Marmor, MD, peut être joint à Byers Eye Institute, 2452 Watson Court, Palo Alto, CA 94303-3216 ; courriel : [email protected].
- Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA, peut être joint à USC Roski Eye Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, 1450 San Pablo St, 4th Floor, Los Angeles, CA 90033 ; email : [email protected].
- Brian Toy, MD, peut être joint à Keck Medicine of USC, Ophthalmology, HC4 4900 1450 San Pablo St., Health Sciences Campus, Los Angeles, CA 90033 ; email : [email protected].
Disclosions : Kim, Marmor, Moshfeghi et Toy ne signalent aucune divulgation financière pertinente.
Cliquez ici pour lire le 
, « Un patient présentant des signes de toxicité rétinienne devrait-il être retiré complètement de HCQ, ou une dose réduite et un dépistage supplémentaire sont-ils plus appropriés ? »
S’abonner
Cliquez ici pour gérer les alertes e-mail
Cliquez ici pour gérer les alertes e-mail
Retour à Healio
Retour à Healio