Métamizole versus ibuprofène à domicile après une chirurgie de jour : protocole d’étude pour un essai contrôlé randomisé

Design de l’étude

Il s’agit d’un essai de non-infériorité, en double aveugle, contrôlé randomisé, initié par un investigateur. L’étude est réalisée conformément à la Déclaration d’Helsinki et a été approuvée par le comité d’éthique de l’hôpital JESSA de Hasselt (numéro d’enregistrement 15.105/pijn15.02) et par les autorités de réglementation des médicaments de l’Union européenne pour les essais cliniques (numéro EudraCT 2015-003987-35). Le consentement éclairé sera obtenu de tous les participants. Le rapport final suivra les directives CONSORT 2010 ainsi que l’extension aux essais de non-infériorité.

Population

Les patients adultes consécutifs subissant une chirurgie hémorroïdaire élective, une chirurgie arthroscopique de l’épaule ou du genou, ou une réparation de hernie inguinale dans un établissement de soins de jour seront informés de l’étude lors de leur visite préopératoire par le chirurgien et ils recevront une fiche d’information du patient.

Les patients seront évalués pour l’éligibilité à leur arrivée à la clinique externe. Les critères d’éligibilité détaillés sont énumérés dans le tableau 1. L’objectif, les procédures, les risques et les avantages potentiels de l’étude seront expliqués en détail à tous les participants qui répondent aux critères d’éligibilité par un médecin résident ou une infirmière de l’étude ayant reçu une formation. S’ils sont intéressés, un consentement éclairé écrit sera obtenu de chaque participant avant la randomisation. Les participants pourront se retirer de l’étude à tout moment sans conséquences pour le traitement. Cet essai sera réalisé dans une institution à fort volume (Hôpital JESSA, Hasselt, Belgique). Sur la base du nombre de procédures sélectionnées effectuées annuellement à l’hôpital JESSA, on estime que l’essai sera exécuté du 28 janvier 2016 à janvier 2017, y compris le recrutement et le suivi.

Interventions

Après obtention du consentement éclairé écrit, les patients seront randomisés dans un rapport 1:1 dans l’un des deux groupes d’étude : une combinaison de métamizole et de paracétamol (MP) ou une combinaison d’ibuprofène et de paracétamol (IP). Les patients du groupe MP (groupe expérimental) devront prendre 1 g de métamizole par voie orale trois fois par jour pendant 4 jours et les patients du groupe IP (groupe témoin) devront prendre 600 mg d’ibuprofène par voie orale trois fois par jour pendant 4 jours. Tous les patients recevront également du paracétamol à raison de 1 g par voie orale quatre fois par jour pendant toute la durée de l’étude. La première dose du médicament étudié (métamizole et paracétamol (MP) ou ibuprofène et paracétamol (IP) sera administrée 30 minutes avant l’intervention chirurgicale. Le médicament de secours consiste en 50 mg de tramadol par voie orale et sera pris jusqu’à trois fois par jour uniquement si le soulagement de la douleur n’était pas satisfaisant avec le médicament de l’étude. Les patients auront pour instruction de prendre leur médicament d’essai comme prescrit et recevront un calendrier détaillé des médicaments. En outre, ils seront appelés par téléphone tous les jours et on leur demandera s’ils ont pris leur médicament d’essai comme prescrit.

Procédure préopératoire

Tous les patients prévus pour une procédure d’épaule arthroscopique recevront un bloc interscalénique avant l’opération.

En outre, une anesthésie générale sera induite avec de l’alfentanil intraveineux (IV) 10 mcg/kg IV sufentanil 0,15 mcg/kg et IV propofol 2 mg/kg. Les patients subissant une chirurgie arthroscopique de l’épaule ou une réparation laparoscopique d’une hernie inguinale recevront également 20-40 mg de rocuronium avant l’intubation endotrachéale. Un masque laryngé sera inséré chez tous les autres patients. L’anesthésie sera maintenue avec du sevoflurane dans un mélange air/oxygène 50:50. Avant la fin de l’opération, tous les patients recevront 4 mg d’ondansétron par voie IV. En outre, une infiltration de la plaie avec une anesthésie locale (bupivacaïne 0,5 %) sera réalisée chez tous les patients, sauf ceux recevant un bloc interscalénique. La durée de la chirurgie sera enregistrée.

Postopératoirement, tous les patients seront traités par des injections bolus ultérieures de piritramide 2 mg par voie intraveineuse jusqu’à ce qu’une échelle d’évaluation numérique (NRS) ≤3 soit atteinte/réalisée dans l’unité de soins post-anesthésiques (PACU). Avant la sortie de l’hôpital, les patients recevront le médicament de l’étude et les instructions d’utilisation. Les critères d’abandon sont les complications chirurgicales conduisant soit à une reprise chirurgicale, soit à une admission hospitalière non anticipée.

Mesures des résultats

Les mesures des résultats seront évaluées au départ et par appel téléphonique aux jours 0, 1, 2, 3, 4, 7, 14 et 28 postopératoires. Plusieurs tentatives à différents moments seront répétées en cas d’échec de la première tentative d’appel. Les résultats dans les domaines de la douleur, du QOR, de l’observance des médicaments de l’étude et de la satisfaction du patient seront évalués (Fig. 1).

Mesures de résultats primaires

Les paramètres primaires sont :

1. Intensité moyenne de la douleur postopératoire mesurée par une échelle d’évaluation numérique (NRS ; où 0 = aucune douleur, et 10 = la pire douleur imaginable) à la journée postopératoire 1.

2. Profil de QOR mesuré par l’indice de récupération fonctionnelle (FRI) , l’indice de récupération chirurgicale globale (GSR) à 1 item et le questionnaire de qualité de vie européenne (EQ-5D) à 5 dimensions aux jours 1, 2, 3, 4, 7, 14 et 28 postopératoires.

   • L’indice GSR, pratique et également validé, représente une seule question sur la mesure dans laquelle les patients se considèrent rétablis de la chirurgie (0-100 %) .

   • Le FRI est un instrument basé sur un questionnaire spécifiquement développé pour évaluer la QOR fonctionnelle après la sortie de l’hôpital après une chirurgie d’un jour et couvre 14 items regroupés sous trois facteurs (douleur et activité sociale, activité du membre inférieur et activité physique générale) .

   • L’EQ-5D à 5 dimensions est un instrument non spécifique à une maladie développé pour décrire et évaluer la qualité de vie liée à la santé et a déjà été utilisé pour évaluer la qualité de récupération intermédiaire (4 jours) et tardive (2 semaines à 6 mois) après une chirurgie d’un jour .

Mesures de résultats secondaires

Les résultats suivants seront également évalués (voir également Fig. 1) :

• Intensité de la douleur postopératoire au mouvement et au repos mesurée par une échelle d’évaluation numérique (NRS ; où 0 = aucune douleur, et 10 = la pire douleur imaginable) à la sortie et aux jours 1, 2, 3, 4, 7, 14 et 28 postopératoires.

• Intensité moyenne de la douleur postopératoire mesurée par une échelle d’évaluation numérique (NRS ; où 0 = aucune douleur, et 10 = la pire douleur imaginable) à la sortie et aux jours 0, 2, 3, 4, 7, 14 et 28 postopératoires.

• Adhésion au médicament de l’étude aux jours 1, 2, 3 et 4 postopératoires.

  • Définition de l’observance : observance totale : utilisation de l’analgésie selon la prescription « Oui », pas d’observance : utilisation de l’analgésie selon la prescription « Non ».

• Effets indésirables de la médication de l’étude (ex. pyrosis, signes d’agranulocytose ou de thrombocytopénie)

• Consommation totale de piritramide intraveineux postopératoire à l’USPA (milligramme)

• Utilisation d’un médicament de secours (tramadol à domicile) aux jours 1, 2, 3 et 4 postopératoires (oui/non).

• Satisfaction à l’égard des médicaments de l’étude, de la chirurgie et des soins hospitaliers et du suivi téléphonique mesurée au septième jour postopératoire par une échelle d’évaluation numérique (NRS) à 11 points.

Mesures d’évaluation de base

En plus des mesures de résultats primaires et secondaires, le chercheur enregistrera également les participants : l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), la classification ASA, le statut professionnel, le plus haut niveau d’éducation, la peur de la procédure chirurgicale (à l’aide d’un questionnaire de peur chirurgicale en 8 points) , la douleur préopératoire (le score NRS de base), la douleur attendue (score NRS), le GSR de base, le FRI et l’EQ-5D, et les antécédents de chirurgie (connexe).

Évaluations de la sécurité

Tous les effets indésirables (EI) possibles des médicaments de l’étude seront expliqués en détail à tous les patients qui répondent aux critères d’éligibilité. Tous les participants seront interrogés sur les effets indésirables à chaque appel téléphonique (jour 1, 2, 3, 4, 7, 14 et 28 postopératoires). On demandera spécifiquement aux patients s’ils ont eu des nausées et des vomissements postopératoires, un pyrosis ou des maux d’estomac, une obstipation, une anaphylaxie, de la fièvre, des frissons, des aphtes, un mal de gorge ou des signes d’infection, des pétéchies et une diathèse hémorragique. En outre, les patients sont priés de contacter immédiatement par téléphone un assistant de recherche s’ils présentent des signes modérés à graves d’infection et/ou de diathèse hémorragique. Une numération sanguine complète sera alors effectuée pour exclure une leucopénie, une anémie et une thrombocytopénie et le médicament de l’essai sera retiré au patient. Un tel événement sera signalé comme un événement indésirable grave (EIG).

Randomisation et insu

Les participants seront assignés de manière aléatoire au groupe MP ou au groupe IP en utilisant une séquence d’allocation aléatoire générée par ordinateur, créée par le statisticien de l’étude. La randomisation sera stratifiée en fonction du type de chirurgie. Chaque patient recevra un numéro d’essai unique randomisé correspondant au médicament spécifié, selon l’allocation du groupe. La liste de randomisation est conservée par le statisticien de l’étude et la pharmacie de l’hôpital pendant toute la durée de l’étude. Par conséquent, les patients participant à l’essai, les médecins traitants, les chercheurs qui distribuent les médicaments et évaluent les résultats (c’est-à-dire quatre médecins résidents formés et une infirmière de l’étude) et les gestionnaires de données seront aveuglés pour l’attribution des groupes. Pour l’aveuglement du médicament testé, les comprimés de métamizole et les comprimés d’ibuprofène seront rendus visuellement semblables. En outre, la pharmacie de l’hôpital conditionnera les médicaments de l’étude dans des blisters identiques. Chaque récipient sera numéroté selon la liste de randomisation. Seuls les événements indésirables (EI) considérés comme graves, inattendus et au moins possiblement liés au médicament devront être levés de l’insu.

Taille de l’échantillon

Les mesures des résultats primaires sont l’intensité moyenne de la douleur postopératoire mesurée par une échelle d’évaluation numérique (NRS) de 11 points le premier jour postopératoire ainsi que le profil QOR. Comme le profil QOR est fortement influencé par l’intensité de la douleur postopératoire, le calcul de la taille de l’échantillon sera basé sur l’intensité attendue de la douleur postopératoire. Sur la base d’études antérieures, nous supposons un écart type des scores NRS de 2,5 le premier jour postopératoire et de 1,7 le quatrième jour postopératoire. Une différence dans le score NRS moyen de 1 point ou moins est considérée comme non-inférieure. Par conséquent, la présente étude doit avoir la puissance nécessaire pour détecter une différence de plus de 1 point afin de rejeter l’hypothèse nulle selon laquelle le pouvoir analgésique d’une combinaison de métamizole et de paracétamol est inférieur à celui d’une combinaison d’ibuprofène et de paracétamol. Sur la base de ces hypothèses, nous aurons besoin de 78 patients dans chaque groupe pour avoir une puissance d’au moins 80 % (β = 0,2). Pour déterminer la non-infériorité, nous calculerons des intervalles de confiance à 95 % pour la différence dans les critères d’évaluation primaires. La taille de l’échantillon sera gonflée à 100 participants par groupe (200 au total) pour tenir compte d’une possible perte de suivi de 22 %.

Gestion des données et analyse statistique

Les données des participants seront enregistrées dans des livrets individuels de participants. Les données codées et dépersonnalisées seront saisies dans un questionnaire en ligne (Questback), puis exportées vers SPSS version 21 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). L’accès à la base de données sera limité à l’équipe de recherche autorisée. Les informations relatives à l’étude ne seront pas divulguées en dehors de l’étude sans l’autorisation écrite du participant.

Tous les critères d’évaluation primaires et secondaires seront analysés sur la base du protocole selon une conception de non-infériorité. En tant qu’analyse de sensibilité, nous comparerons ces résultats à une analyse en intention de traiter. Les données seront présentées sous forme de valeurs moyennes +/- SD, de nombres (n) et de pourcentages (%). Les valeurs P < 0,05 seront considérées comme statistiquement significatives. Les valeurs de base manquantes seront imputées en utilisant l’imputation multiple. Le nombre d’imputations sera fixé à 10. Pour déterminer la non-infériorité de la différence de score NRS le premier jour après la chirurgie, nous calculerons des intervalles de confiance à 95 %. Les profils QOR seront évalués à l’aide de modèles mixtes linéaires, en tenant compte du temps, du type de chirurgie et de l’affectation des groupes. Les différences entre les groupes en ce qui concerne les résultats secondaires seront analysées à l’aide du test t de Student pour les résultats continus, à l’exception des scores de douleur, car ceux-ci sont souvent fortement asymétriques. Pour ces résultats, nous utiliserons le test U de Mann-Whitney. Toutes les variables catégorielles seront comparées à l’aide du test χ2 de Pearson. Pour l’analyse multivariée, les facteurs de confusion potentiels suivants seront évalués : peur de l’opération, douleur préopératoire (NRS au départ), douleur attendue, FRI et EQ-5D au départ, âge, sexe, statut professionnel, niveau d’éducation, classification ASA, IMC, antécédents de chirurgie connexe, type de chirurgie et durée de la chirurgie. En outre, les changements dans les scores de QOR au fil du temps dans la période postopératoire seront analysés en utilisant des modèles mixtes linéaires et nous utiliserons la régression logistique pour explorer les prédicteurs possibles de QOR. Toutes les analyses seront effectuées à l’aide de SPSS version 21.

Surveillance

Comité de surveillance des données (DMC)

La principale tâche du DMC est la surveillance de la sécurité. Tout SAE ou toute suspicion d’effet indésirable grave inattendu susceptible de produire un handicap ou une déformation est une indication pour mettre en place une réunion du DMC. Les membres du DMC sont (1) le chef du département d’hématologie de l’hôpital JESSA de Hasselt et (2) le statisticien principal de l’essai. L’avis du DMC sera notifié par le comité de recherche au comité d’éthique du JESSA Hospital Hasselt qui a approuvé le protocole. Les analyses intermédiaires ne seront pas effectuées par le DMC afin d’atténuer les biais éventuels et de préserver l’intégrité de l’essai.

Procédures d’enregistrement et de rapport des événements indésirables

Les événements indésirables (EI) seront enregistrés et la gravité et la relation avec la participation à l’étude seront évaluées. Les données relatives aux EI seront collectées et traitées par le DMC.