Les infections urinaires simples ne sont pas si simples après tout

Numéro : Juin 2011

La sensibilisation du public aux agents pathogènes multirésistants aux médicaments a augmenté presque aussi rapidement que le taux de développement de ces agents pathogènes. Les médias ont joué un rôle important en alertant et en éduquant le public sur l’émergence des superbactéries. Il a suffi des rapports d’une épidémie de staphylocoque doré résistant à la méthicilline au sein d’une équipe de lutte d’une école secondaire en 1993 pour que le public et les médias se mettent à délirer.

Kimberly D. Boeser

Vient ensuite l’augmentation alarmante du Clostridium difficile. Il a été considéré comme le prochain SARM. Peu après, l’entérocoque résistant à la vancomycine a fait la une des journaux. Au cours de l’année dernière, les bactéries gram-négatives se sont retrouvées sous les feux de la rampe. Les agents pathogènes gram-négatifs à spectre étendu (BLSE), les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE) et maintenant la métallo-bêta-lactamase-1 (NDM-1) de New Delhi sont considérés comme les nouvelles superbactéries. Si la plupart de ces bactéries constituent une menace importante pour les patients hospitalisés, leur émergence dans la communauté est alarmante. L’isolement de ces agents pathogènes multirésistants commence à compliquer le traitement d’une simple infection urinaire.

Options de traitement

Les options de traitement sont souvent limitées par le manque de sensibilité, les effets indésirables, le manque de disponibilité orale et le coût. La fosfomycine (Monurol, ForestLaboratories) est un agent ancien et oublié qui pourrait trouver sa place sous les projecteurs pour le traitement des infections urinaires.

L’inflammation de la vessie a été décrite chez les femmes dans les années 1800. Une approche conservatrice a été adoptée avec le repos au lit et laisser Mère Nature suivre son cours, qui dans la littérature précédente a été noté à prendre 4 semaines pour la résolution des symptômes. Dans les années 1900, le traitement avec des agents chimiothérapeutiques a été utilisé pour accélérer la résolution des symptômes. L’introduction des sulfonamides en 1937 a marqué le début de l’ère du traitement de la cystite ou des infections urinaires par thérapie antimicrobienne. En urologie, les infections urinaires ne sont considérées comme sérieuses que lorsqu’elles deviennent récurrentes, qu’elles sont identifiées chez une femme enceinte, qu’elles sont compliquées par une anatomie anormale, qu’elles touchent des femmes préménopausées ou que des agents pathogènes résistants sont isolés.Les infections urinaires sont à l’origine de plus de 7 millions de consultations médicales et de plus d’un million d’hospitalisations aux États-Unis chaque année. La littérature fait état d’une utilisation excessive d’antimicrobiens, avec un spectre trop large ou des durées de traitement plus longues que nécessaire, pour traiter les cystites asymptomatiques et même symptomatiques. L’émergence de la résistance est également clairement corrélée à cette surutilisation des antimicrobiens.

Utilisation hors AMM

La fosfomycine a été approuvée par la FDA en 1996 pour les infections urinaires non compliquées causées par Escherichia coli et Enterococcus faecalis chez les femmes. Depuis, elle a été utilisée de manière non indiquée pour les infections urinaires compliquées et la prostatite chez les hommes. C’est un anti-infectieux couramment prescrit au Japon et en Europe depuis plusieurs décennies, mais il est rarement utilisé en milieu hospitalier ou ambulatoire aux Etats-Unis. Il est actuellement disponible aux États-Unis comme agent oral ; 3 g dans 3 à 4 oz d’eau en dose unique pour une infection urinaire non compliquée ou une dose de 3 g tous les 2 à 3 jours pendant3 jours pour une infection urinaire compliquée chez les hommes.

La fosfomycine est un antimicrobien à large spectre avec une activité contre la plupart des bactéries aérobies gram-positives et gram-négatives. Certains des pathogènes urinaires les plus notables, dont E. coli, Citrobacter, Klebsiella,Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas, Enterococcus et Enterococcus résistant à la vancomycine, ont tous montré une sensibilité invitro à la fosfomycine. La fosfomycine utilise un système de transport par L-alpha-glycérophosphate comme entrée primaire dans les bactéries mais possède un système de transport secondaire par le système d’absorption de l’hexose phosphate. Elle inhibe de manière irréversible l’enzymepyruvyl transférase, qui initie la première étape de la biosynthèse du peptidoglycane et, finalement, inhibe la synthèse de la paroi cellulaire. Ces deux mécanismes rendent l’émergence de la résistance à la fosfomycine plus difficile. La résistance bactérienne déclarée à la fosfomycine est à médiation chromosomique et, dans de rares cas, à médiation plasmidique. Si des mutations doivent se produire, elles doivent surmonter les deux mécanismes de transport précédemment notés.

La fosfomycine a également des propriétés pharmacocinétiques favorables. Le métabolisme ne se produit pas dans l’organisme et le médicament est principalement excrété sous forme inchangée dans la théurine. Après une dose unique de 3 g de fosfomycine, les taux urinaires sont supérieurs à 128 mg/l, ce qui se produit dans les 4 heures et se maintient pendant au moins 36 à 48 heures. Ces taux élevés et soutenus permettent à une dose unique d’être bactéricide contre les pathogènes urinaires. Des niveaux thérapeutiques de médicament ont également été notés dans les reins, la paroi de la vessie, la prostate et les vésicules séminales.

La fosfomycine a très peu d’effets indésirables documentés. Les plus notables sont les troubles gastro-intestinaux, généralement la diarrhée (10%), les maux de tête (4%) et la vaginite (6%). En 2008, le Center for Drug Evaluation and Research (CDER)a exigé une modification de l’étiquetage de sécurité pour inclure un avertissement de diarrhée associée à C.difficile à la fosfomycine.

Avec un profil pharmacocinétique favorable, un large spectre d’activité antibactérienne, une administration facile et un profil d’effets indésirables propre,pourquoi les cliniciens n’utilisent-ils pas la fosfomycine pour traiter les infections urinaires ? Le Bactrim et la nitrofurantoïne restent les médicaments de référence. Les études sur la fosfomycine sont relativement limitées, mais les données sur le bactrim et la nitrofurantoïne sont nombreuses. Une étude publiée en 1999 dans Clinical Therapeutics a montré que la nitrofurantoïne 100 mg par voie orale deux fois par jour pendant 7 jours par rapport à la fosfomycine 3 g par voie orale une fois par jour présentait une guérison clinique précoce (95% contre 90%) et une guérison bactérienne précoce (86% contre 78%) légèrement plus favorables. La guérison clinique tardive et les effets indésirables étaient similaires. Même s’il n’a pas l’indication approuvée, le spectre d’activité antimicrobien et le profil pharmacocinétique suggèrent qu’il pourrait être utile dans le traitement des infections urinaires plus compliquées.

Pourquoi devrions-nous reconsidérer la fosfomycine pour les infections urinaires non compliquées et éventuellement les infections urinaires compliquées ? Depuis 1999, la résistance aux antimicrobiens parmi les pathogènes urinaires normaux qui causent des cystites non compliquées a compliqué le traitement des cystites. La résistance à la fluroquinolone, aux bêta-lactamines et au bactrim est bien connue. En pratique, les cliniciens commencent à voir des patients qui présentent un cas de cystite relativement simple, mais les pathogènes urinaires isolés en culture sont alarmants : ERV, Pseudomonas, E.coli BLSE et Klebsiella résistant aux carbapénémases, pour n’en citer que quelques-uns. Dans ces cas, la nitrofurantoïne et le bactrim ne permettent pas de traiter ces microbes. Le clinicien est obligé d’envisager des agents à plus large spectre comme les fluroquinolones, mais la résistance est si élevée qu’ils constituent une option moins viable. Cela conduit à une admission à l’hôpital pour traiter avec une thérapie intraveineuse ou établir des soins à domicile pour une thérapie intraveineuse. Une simple infection urinaire est devenue compliquée.

La réémergence des tests in vitro de la fosfomycine contre des pathogènes tels que les Pseudomonas multirésistants, les E.coli BLSE, les KPC et les ERV est prometteuse. Les laboratoires de microbiologie ont la capacité de tester ces isolats contre la fosfomycine. Les options thérapeutiques actuelles pour ces pathogènes sont limitées par la voie d’administration (carbapénèmes IV, tigécycline ou colistine), les effets indésirables et les coûts élevés. Le linézolide est disponible par voie orale mais son coût est nettement supérieur à celui d’une dose unique de fosfomycine. Qu’il s’agisse de patients hospitalisés ou non, les médecins et les pharmaciens doivent se rappeler que la fosfomycine est une option viable. Le profil pharmacocinétique est optimal pour le traitement des infections urinaires non compliquées et même compliquées, la dose orale unique est une alternative raisonnable à l’admission à l’hôpital ou aux soins à domicile pour un traitement IV, les effets indésirables observés sont minimes et la fosfomycine est une alternative très rentable. Elle devrait être un agent que nous ajoutons de nouveau dans notre arsenal pour traiter les infections urinaires qui sont compliquées par la superbactérie V.

Pour plus d’informations:

• Gupta K. Clin Infect Dis. 2011;52:103-128.
• Hooton TM. Infect Dis Clin North Am. 1997;11:551581.
• Patton JP. Med Clin North Am. 1991;75:495-513.
• Schappert SM. Vital Health Stat. 1999;13:1-39.
• Stein G. Clin Ther. 1999;21:1864-1872.

Kimberly D. Boeser, PharmD, est un pharmacien clinicien spécialisé dans les maladies infectieuses à l’Université du Minnesota Medical Center-Fairview. Divulgation : Boeser ne rapporte aucune divulgation financière pertinente.

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