Les fondements pathologiques de la sclérose en plaques : Considérations actuelles

Mécanismes de la sclérose en plaques

La pathogenèse de la SEP implique l’initiation et la perpétuation de médiateurs inflammatoires, ce qui conduit à l’apoptose des oligodendrocytes et à la détérioration de la gaine de myéline de l’axone.2 La myéline est essentielle à la conduction de l’impulsion d’un corps cellulaire nerveux à un autre.7 La réduction de la capacité de conduction entraîne des déficiences au niveau de la sensation, du mouvement, de la cognition ou d’autres fonctions selon les nerfs qui sont endommagés.8 La remyélinisation se produit ; cependant, des attaques répétées de la myéline entraînent une remyélinisation de moins en moins efficace jusqu’à ce qu’une lésion cicatricielle, une plaque, se forme autour de l’axone endommagé.2,8

Une lésion active est une zone focale de perte de myéline qui a été infiltrée par des composants inflammatoires variables, des produits de dégradation de la myéline, des cicatrices (gliose) et une préservation axonale relative.9 L’inflammation qui est observée dans les lésions aiguës change avec le temps et diminue avec l’âge du patient et la durée de la maladie.9 Au début de l’évolution de la maladie, ces lésions focales sont principalement localisées dans la MW,2 et au fur et à mesure que la maladie progresse, une démyélinisation généralisée avec perte axonale entraîne une profonde atrophie tissulaire dans le cerveau et la moelle épinière2.

On pense que l’immunopathogénie de la SEP implique de multiples événements complexes, dont l’activation des lymphocytes T réactifs à la myéline. Le système immunitaire adaptatif a besoin de lymphocytes, tels que les lymphocytes T CD4+ et CD8+ et les lymphocytes B, pour détecter les antigènes étrangers et y répondre.8,10 Dans la SEP, les lymphocytes B peuvent être capables de présenter des antigènes peptidiques de la myéline aux lymphocytes T autoréactifs, ce qui entraîne leur activation et leur prolifération.10 Plus récemment, il semble qu’il y ait un potentiel d’échanges bidirectionnels plus dynamiques de lymphocytes B entre le SNC et la périphérie, comme une expansion clonale, qui se produit dans les deux cas.11 Les lymphocytes accèdent au SNC par une rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE), vraisemblablement par un facteur incitatif, tel qu’un virus1,8. Historiquement, le déclenchement de la cascade inflammatoire a été attribué aux lymphocytes T CD4+ restreints au complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II2,8 ; cependant, les populations de lymphocytes T CD8+ restreints au CMH de classe I présentent en fait une expansion clonale dominante dans les lésions de SP2

Les lymphocytes pénètrent dans le SNC et déclenchent une cascade inflammatoire, entraînant la libération de cytokines et de chimiokines. Certains exercent des effets pro-inflammatoires qui causent des lésions directes aux neurones et aux oligodendrocytes et d’autres appliquent des effets anti-inflammatoires qui limitent les lésions.1 De plus, les lymphocytes B peuvent contribuer aux lésions du SNC par la sécrétion d’anticorps réactifs à la myéline qui, après s’être fixés aux surfaces des tissus, favorisent les lésions des structures neuronales10. Les lésions tissulaires initiales dans le SNC sont également associées au recrutement d’autres médiateurs immunitaires, notamment la microglie, les macrophages et les astrocytes, et peuvent exercer des effets délétères et des effets protecteurs sur la myéline et les axones1,12. Les macrophages, lorsqu’ils sont activés, sécrètent des médiateurs pro-inflammatoires tels que l’oxyde nitrique, les cytokines, le glutamate et les espèces réactives de l’oxygène.12 Inversement, pour que la croissance axonale et la remyélinisation aient lieu, il faut que les macrophages/microglie phagocytent les débris de myéline.11 Les astrocytes libèrent des médiateurs pro-inflammatoires1,9 tout en contribuant aux fonctions homéostatiques cellulaires, comme le maintien de la BHE.Les doubles mécanismes et le rôle de nombre de ces composants inflammatoires dans la SEP n’ont pas été entièrement élucidés1.

Les lésions de la SEP évoluent différemment au cours des phases précoces de la maladie par rapport aux phases chroniques.9 Les lésions actives aiguës qui sont caractéristiques de la maladie précoce ou récurrente sont infiltrées par des macrophages qui contiennent des débris de myéline.9 Dans la maladie progressive, des lésions chroniques se développent et consistent en des axones complètement démyélinisés et une perte substantielle d’oligodendrocytes, ce qui les rend vulnérables aux médiateurs inflammatoires.9 Les microphages et la microglie diminuent avec le temps tandis que les astrocytes produisent des fibres gliales pour combler la lésion démyélinisée, ce qui laisse une cicatrice gliale (plaque).9 Cette cicatrice astrocytaire a incité Charcot, la première personne à identifier la lésion de la SEP, à nommer la maladie sclérose en plaque.9 L’inflammation, caractéristique de la pathologie de la SEP, est présente, mais sa gravité diminue avec l’âge avancé et la durée de la maladie.9 De plus, des agrégats denses de cellules inflammatoires, qui peuvent être facilités par les cellules B, s’organisent dans le SNC dans des structures qui ressemblent aux caractéristiques des follicules lymphatiques. Ces structures compartimentées, appelées organes lymphoïdes tertiaires, continuent de contribuer à la destruction axonale neuronale et synaptique inflammatoire dans le cortex cérébral des patients atteints de SEP, même après la diminution de l’inflammation des cellules T et B.2,9-11 L’inflammation peut être en partie piégée derrière une BHE fermée ou réparée, car des infiltrats inflammatoires périvasculaires sont parfois identifiés dans les lésions chroniques.9 La poursuite des dommages axonaux et de la neurodégénérescence qui se produisent après la diminution de la réponse inflammatoire implique que d’autres mécanismes, tels que la défaillance mitochondriale, jouent un rôle important dans la perpétuation des dommages neuronaux dans la maladie avancée.9

Pathologie de la matière grise et de la matière blanche

La SEP a été classiquement considérée comme une maladie de la matière blanche13. Bien qu’il soit maintenant connu que la MG joue un rôle important dans l’évolution de la maladie, la compréhension de la progression des lésions de la MW fournit un aperçu précieux de la variabilité pathologique des lésions.

À l’heure actuelle, les lésions actives de la MW sont classées en 4 schémas immunologiques, chacun représentant une cible différente de la lésion (tableau 2).9 Chaque schéma représente un mécanisme physiopathologique distinct qui implique l’activation des macrophages et la dégradation concomitante de la myéline.9 Dans les schémas lésionnels I et II, la démyélinisation est déclenchée principalement par une atteinte directe des composants de la myéline, tandis que les schémas lésionnels III et IV sont marqués par la perte des composants périaxonaux de la myéline et la mort des oligodendrocytes9. Les 4 types de lésions finissent par être complètement démyélinisés et se convertissent en un état inactif commun.7

Depuis l’introduction de l’immunohistochimie de la myéline, les connaissances sur la pathologie de la GM associée à la SEP se sont considérablement développées.13,14 De plus, de nouvelles méthodes d’imagerie par résonance magnétique (IRM) ont amélioré la détection in vivo, bien que la majorité des lésions corticales ne soient toujours pas visibles par aucune technique d’IRM.9 L’apparition de la neurodégénérescence de la MG et de la substance grise profonde (MGP) corticale est un événement précoce important dans la pathogenèse de la SEP.9,15,16 Non seulement la pathologie de la MG est très hétérogène d’un patient à l’autre,15 mais la démyélinisation et la neurodégénérescence corticales sont étendues et se manifestent à toutes les phases de la maladie rémittente.9,17-19 Dans des études portant sur des patients atteints de SCI et de SEP-RR, seule une atrophie de la GM a été détectée au début de l’évolution de la maladie.16,20 De plus, des études IRM post-mortem et cliniques n’ont trouvé aucune corrélation entre le volume des lésions corticales et le volume des lésions de la MW.21,22 On a constaté que les lésions de la GM différaient significativement des lésions de la MW et présentaient une immunoactivation moindre ou absente.14 Ainsi, la démyélinisation et la dégénérescence axonale du GM peuvent être causées par un processus pathologique primaire indépendant qui se produit dans le GM ou par un processus pathologique secondaire causé par des lésions de la MW.9,13

Ces dernières années, le GM est devenu un point central de la recherche sur la SEP. La neurodégénérescence GM peut être plus pertinente pour comprendre le handicap de la SEP que la neurodégénérescence WM. Une première étude sur la relation entre le volume du cerveau entier et le handicap a révélé que les patients atteints de SEP avaient un faible volume cérébral total (P = 0,003) et un faible volume GM (P = 0,003). Il y avait une tendance non significative à un faible volume de la MM (P = 0,052) par rapport au groupe témoin.23 Le volume de la MM était associé à une atteinte clinique progressive de la SEP et à un score élevé sur l’échelle EDSS (expanded disability status scale) (P <.01), ce qui indique que l’atrophie de la MM peut être plus pertinente pour la progression clinique que l’atrophie de la MM.23 Les études évaluant la charge lésionnelle de la MW ont donné des résultats similaires.

Les résultats d’une revue systématique et d’une méta-analyse des recherches primaires qui mettent en relation la fonction cognitive et la charge lésionnelle de la MW ont identifié une corrélation modeste des patients atteints de SEP (r = -0,30 ; IC 95 %, -0,34 à -0,26) à partir des mesures IRM des lésions totales de la MW et de la fonction cognitive. Aucune étude portant sur plus de 100 patients n’a donné de résultats démontrant une forte corrélation entre les lésions de la MW et la fonction cognitive.24 Dans une étude longitudinale par IRM de patients atteints de SEP, il n’y avait pas de différence considérable dans le volume des lésions de la MW au bout de 3 ans de suivi chez les patients dont l’état s’aggravait cliniquement par rapport à ceux qui étaient stables cliniquement.25 Le volume des lésions corticales au départ et au suivi était corrélé au score EDSS au départ (r = 0,36 ; P ≤.001) et au fil du temps (r = 0,51 ; P ≤.001).25 Les lésions de la MW peuvent être indépendantes des événements pathologiques de la GM, et les changements de la MW ne peuvent actuellement pas être utilisés pour discerner les patients présentant une maladie étendue de la GM dans la pratique clinique ou pour prédire les résultats cliniques à long terme22.

Les résultats de multiples études transversales et longitudinales qui ont évalué la relation entre les lésions GM et le handicap démontrent que les lésions corticales sont liées à une déficience physique et cognitive.25-28 La démyélinisation, l’atrophie neuronale, la perte neuronale et la perte axonale dans le DGM peuvent contribuer au handicap clinique et à la déficience à long terme chez les patients atteints de SEP.29 Nelson et al ont tenté de classer les lésions corticales en sous-types afin de mieux comprendre leur impact sur les résultats cognitifs.28 Ils ont découvert que la taille de la lésion, et non son tissu, peut mieux expliquer la corrélation avec la déficience cognitive.28

En raison de la mauvaise visualisation, le volume cérébral IRM, ou atrophie cérébrale, est souvent utilisé comme alternative à l’évaluation des lésions corticales dans les essais cliniques. Les résultats de plusieurs études transversales montrent une relation entre l’atrophie GM étendue et l’incapacité cognitive et physique.23-33 De plus, une association robuste entre l’atrophie GM et l’atrophie DGM sur plusieurs mesures de la progression de la maladie a été démontrée pour tous les phénotypes.34,35 De plus, l’atrophie GM s’est avérée être une variable IRM significative lorsqu’il s’agit de mesurer l’EDSS.31

La relation entre le fonctionnement cognitif et la neurodégénérescence GM est particulièrement intéressante. Le DGM (par exemple, les ganglions de la base, le caudate, le thalamus, le putamen, le claustrum, l’hypothalamus et l’amygdale) joue un rôle dans la fonction cognitive. L’atrophie de régions spécifiques est en corrélation avec les troubles cognitifs. La perte de volume du thalamus et du putamen contribue de manière significative à la vitesse de traitement de l’information,36 et les lésions de l’hippocampe sont fortement associées à une altération de la mémoire visuospatiale et de la vitesse de traitement.26 De nouvelles données suggèrent que la perte de volume du DGM pourrait être à l’origine de la progression de la SEP, en particulier à un stade avancé de la maladie. Les résultats d’une vaste étude multicentrique démontrent que la perte de volume dans le DGM était plus rapide que ce qui a été observé dans d’autres régions du cerveau dans tous les phénotypes cliniques, et que la perte de volume du DGM était la seule région associée à l’accumulation d’incapacités.35 Il est intéressant de noter que les taux d’atrophie des régions corticales dans des zones spécifiques et les phénotypes cliniques n’étaient pas associés les uns aux autres.35 La MW n’a pas montré un taux significatif de perte de volume chez les témoins sains ou dans tous les phénotypes cliniques.35

Azevedo et al ont rapporté des résultats indiquant que l’atrophie thalamique peut être utilisée comme biomarqueur potentiel pour évaluer la neurodégénérescence chez les patients atteints de SEP.37 L’atrophie thalamique se présente tôt dans l’évolution de la maladie et est bien corrélée avec la déficience physique et cognitive ; cela en fait un biomarqueur potentiel attrayant.37 L’atrophie neurodégénérative de la DGM continue de progresser tout au long de la maladie et peut avoir un fort potentiel prédictif de l’invalidité et de la déficience cognitive. La connaissance des mécanismes sous-jacents à la MG et l’identification de la progression de la maladie pourraient aider à identifier des biomarqueurs pronostiques et permettre une thérapie individualisée chez ceux qui développent une pathologie corticale.

La dégénérescence de la MG se produit non seulement dans le cerveau mais aussi dans tout le SNC, y compris la moelle épinière. La corrélation entre l’atrophie GM et WM dans la moelle épinière chez les patients atteints de SEP et le type de maladie a été évaluée.38 Indépendamment de l’atrophie GM, les zones GM de la moelle épinière sont en corrélation avec le handicap et y contribuent plus que le volume WM ou le volume GM.38 Les lésions de la moelle épinière sont plus prononcées dans la SEP progressive que dans la SEP récurrente, et elles contribuent au handicap des patients plus fréquemment que la MW de la moelle épinière ou l’atrophie GM du cerveau.38

Imagerie

L’IRM a joué un rôle important en contribuant à la compréhension de l’histoire naturelle de la SEP dans le cerveau et la moelle épinière. Bien que l’évaluation par IRM soit l’outil standard pour le diagnostic de la SEP, les méthodes d’IRM conventionnelles (T1, T2, récupération d’inversion atténuée par fluide) ont des limites lors de l’examen de la visualisation de la pathologie GM avec une faible sensibilité et des rapports signal/bruit faibles ; par conséquent, l’atrophie cérébrale est généralement mesurée.39,40 Les lésions GM pathologiques sont présentes dans le cerveau de manière précoce et ont une relation claire avec la déficience cognitive. Bien que la pathologie GM soit devenue plus évidente, principalement grâce à de nouvelles techniques d’imagerie, ces nouvelles méthodes n’ont pas encore été intégrées dans le cadre clinique des soins aux patients.40

La visualisation des lésions GM a toujours été considérée comme difficile à atteindre. Les lésions de GM sont généralement petites et ont une mauvaise résolution de contraste.25 Globalement, la sensibilité de l’IRM est beaucoup plus faible que l’évaluation histopathologique pour les lésions de GM.41 Au cours des dernières années, l’introduction de 2 séquences d’impulsions IRM, la double inversion-récupération (DIR) et l’inversion-récupération sensible à la phase (PSIR), a amélioré la détection des lésions corticales chez les patients atteints de SEP.28,39 Avec la DIR, il est possible de détecter 5 fois plus de lésions GM corticales, et la combinaison de la DIR et de la PSIR permet d’obtenir des détections plus fiables de ces lésions qu’avec la DIR seule.28,39 La détection des lésions corticales s’est améliorée et utilise maintenant l’IRM à ultra-haut champ ; cependant, elle n’est pas largement disponible.39 Malgré ces améliorations, l’évaluation des lésions corticales n’a pas été intégrée aux critères de diagnostic40 et n’est pas utilisée comme critère d’évaluation pour les essais de traitement.41 De plus, il y a une absence d’acquisitions et d’analyses d’imagerie standardisées pour les lésions corticales.

Progression de l’invalidité

Bien que d’abondantes informations aient été publiées sur le rôle de l’atrophie GM dans la progression de la maladie, l’atrophie WM peut encore s’avérer être un signe précieux dans l’évaluation des patients et la progression de l’invalidité. L’utilisation d’une combinaison de paramètres de la MW et de la GM peut fournir une vue plus complète de la pathologie de la SEP que les évaluations individuelles. Pour le démontrer, Moccia et al ont mené une étude de cohorte rétrospective sur 10 ans auprès de 149 patients atteints de SEP-RR nouvellement diagnostiquée42 et ont évalué le rapport en volume de la GM sur la MW d’apparence normale, la survenue de rechutes cliniques, la progression de l’invalidité et la conversion en SPMS.42 Les résultats de l’étude ont montré qu’un faible rapport GM sur WM normale est un facteur prédictif du risque à 10 ans de progression de l’invalidité et de conversion en SPMS dans les premiers stades de la SEP-RR. Cela suggère que le degré d’atteinte de la GM et de la MW normale varie et peut être déterminé par l’évolution de la maladie dès les premières phases de la SEP.42

Rudick et al ont évalué 70 patients atteints de SEP et 17 témoins sains pour déterminer les liens entre l’atrophie du cerveau entier, de la GM et de la MW avec la progression de l’invalidité de la SEP.43 Les résultats ont montré que l’atrophie du cerveau entier, du GM et de la MW prédisait la progression de l’invalidité au cours des 6,6 années suivantes, bien que les taux d’atrophie du GM au cours des 4 années de l’étude aient été associés au composite fonctionnel de la sclérose en plaques (MSFC), et non au score EDSS. Bien que l’EDSS soit connu pour être plus sensible à la déambulation, les données sur 4 ans montrent que l’atrophie GM était corrélée au MSFC mais pas à l’EDSS.43 Ces résultats suggèrent que l’atrophie GM est corrélée à la progression de l’invalidité et que le MSFC devrait être utilisé pour définir la progression de l’invalidité.

Maintien de la réserve neurologique

La réserve neurologique est la capacité du cerveau à conserver une fonction et à fournir une compensation fonctionnelle après l’atrophie causée par l’activité de la maladie de la SEP44 et comprend la réserve cérébrale et la réserve cognitive. Alors que de nouvelles données continuent d’articuler l’étendue des lésions de la GM et de la MW qui se produisent au début de l’évolution de la maladie de la SEP,15,20,34 la préservation du volume et de la fonction du cerveau est devenue de plus en plus importante. Avant le stade progressif de la maladie, le cerveau épuise sa réserve neurologique. Par conséquent, un diagnostic précoce est essentiel.44,45

La réserve cérébrale, ou volume cérébral, fait référence à la taille du cerveau et au nombre de neurones disponibles pour traiter l’information.44 Elle diminue avec le vieillissement du cerveau, mais ce processus est accéléré chez les patients atteints de SEP.44 Les changements de volume cérébral ont été évalués aux stades précoces et avancés de la maladie. Une perte de volume cérébral a été associée à la progression de l’invalidité et à la déficience cognitive.45

Bien que le concept de réserve cérébrale suggère que le cerveau peut gérer la pathologie avant d’atteindre un seuil critique pour que les symptômes cliniques soient apparents, la réserve cognitive propose qu’à travers les lésions cérébrales, le cerveau tente activement de faire face en utilisant le traitement cognitif, ce qui permet aux patients ayant une réserve cognitive élevée de mieux répondre aux lésions cérébrales que ceux ayant une réserve cognitive plus faible.46 La compréhension de la réserve cognitive a ouvert des possibilités d’analyse par le biais d’études d’imagerie fonctionnelle et d’autres investigations sur les changements de comportement du cerveau avec l’âge.46

Dans une étude longitudinale qui a surveillé la réserve cognitive chez les patients atteints de SEP, les chercheurs ont mesuré comment la réserve cérébrale et la réserve cognitive influencent l’atrophie de la substance grise sous-corticale (SCGM) et le déclin cognitif chez les patients.47 La population étudiée était composée de 71 patients atteints de SEP et de 23 témoins, qui ont tous subi une IRM et une évaluation cognitive au départ et lors d’une période de suivi de 3 ans. Bien qu’aucun effet n’ait été observé sur la mémoire, le volume du SCGM et les scores cognitifs étaient plus faibles chez les patients atteints de SEP par rapport au groupe témoin (P ≤.001). De plus, une faible réserve cognitive (P = 0,002) était associée à un déclin de la vitesse de traitement cognitif chez les patients atteints de SEP.47

Avec l’importance accrue de la réserve neurologique dans le cadre plus large de la prise en charge de la SEP, un accent plus marqué sur la santé du cerveau et la fonction cognitive pourrait conduire à des efforts accrus pour diagnostiquer la maladie plus tôt.

Conclusions

Des progrès significatifs ont été réalisés dans la compréhension des processus pathologiques de la SEP et le traitement de la maladie. Bien que l’IRM soit apparue comme un outil de diagnostic et de suivi utile, il reste encore beaucoup à apprendre concernant les corrélations entre l’IRM et le handicap clinique. Les IRM actuelles, utiles en clinique, ont une faible sensibilité pour la détection des lésions corticales et une sensibilité limitée, même dans la maladie de la MW. De plus, l’amélioration des techniques d’imagerie permettrait de visualiser la démyélinisation corticale inflammatoire précoce et de mieux comprendre la charge lésionnelle du cerveau entier. L’identification d’un biomarqueur de la maladie permettrait d’individualiser le traitement et, en fin de compte, d’améliorer les résultats fonctionnels.

Une meilleure compréhension de la pathologie associée à des technologies d’imagerie affinées pourrait permettre des interventions plus efficaces à partir de thérapies ciblées de modification de la maladie, dans le but de fournir une neuroprotection et de retarder la progression de la maladie et du handicap. Le maintien de la réserve neurologique et une stratégie de surveillance régulière peuvent aider à promouvoir la préservation du cerveau dans la SEP. Étant donné qu’un plus grand volume cérébral a été associé à une fonction cognitive positive, un mode de vie sain et des activités récréatives ont le potentiel de protéger contre toute perte lamentable du volume cérébral pour influencer la cognition.

De nouvelles recherches concernant les conditions de comorbidité et les interventions sur le mode de vie offrent une perspective supplémentaire et pourraient contribuer à une approche plus complète de la gestion de la SEP et à la réussite de la préservation du cerveau. Le prochain article de cette publication explore le rôle des comorbidités dans l’évolution de la maladie et le handicap de la SEP et les avantages potentiels des stratégies de bien-être du mode de vie dans la gestion.

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