Sacramento Kings (2011-2014)
Avant la draft NBA 2011, Thomas a participé à son propre documentaire pré-draft intitulé « Road To The NBA-The Isaiah Thomas Story ». Thomas a été sélectionné au deuxième tour de la draft NBA 2011 avec le 60e et dernier choix par les Sacramento Kings. Le 19 février 2012, Thomas a enregistré son premier double-double avec 23 points et 11 passes contre les Cleveland Cavaliers.
Le 1er mars 2012, Thomas a été nommé recrue du mois de février de la NBA de la Conférence de l’Ouest après avoir enregistré une moyenne de 12,2 points et 4,4 passes par concours en février. Aucun joueur n’avait auparavant remporté les honneurs de Rookie of the Month après avoir été choisi en dernier dans la draft NBA. Le 2 avril 2012, Thomas a de nouveau été nommé recrue du mois de la Conférence Ouest de la NBA après avoir affiché des moyennes de 13,6 points et 4,9 passes décisives par match en mars. Thomas a également été nommé dans la deuxième équipe All-Rookie de la NBA et a terminé septième dans le vote pour le titre de recrue de l’année de la NBA.
Le 19 janvier 2014, Thomas a marqué un record de carrière de 38 points lors d’une défaite contre le Thunder d’Oklahoma City. Cinq jours plus tard, il a égalé ce même total de points contre les Indiana Pacers. Le 18 mars 2014, il enregistre son premier triple-double en carrière avec 24 points, 11 passes et 10 rebonds lors d’une victoire en prolongation 117-111 contre les Washington Wizards ; ce qui lui confère la distinction d’être le joueur le plus petit à avoir enregistré un triple-double en NBA. Au cours de la saison 2013-14, Thomas a rejoint Calvin Murphy (deux fois), Dana Barros, Damon Stoudamire et Michael Adams en tant que seuls joueurs de moins de 1,8 m à avoir une moyenne supérieure à 20 points par match et 6 passes décisives par match au cours d’une saison.
Thomas a été immensément populaire au cours de ses trois saisons à Sacramento ; sa démonstration de solidarité et ses fréquentes apparitions aux réunions du conseil municipal pendant la saga de la relocalisation des Kings, en particulier, l’ont fait aimer de nombreux fans.
Phoenix Suns (2014-2015)
Le 12 juillet 2014, Thomas a été acquis par les Phoenix Suns dans un accord de signature et d’échange qui a également envoyé les droits d’Alex Oriakhi aux Kings. Le 14 août 2014, Thomas a subi avec succès une arthroscopie du poignet gauche, pour une blessure subie la saison précédente. Il fait ses débuts avec les Suns lors du match d’ouverture de la saison victorieux 119-99 contre les Los Angeles Lakers, au cours duquel il enregistre 23 points, 3 passes et 1 rebond. Lors du match suivant des Suns, le 31 octobre, Thomas a de nouveau inscrit 23 points lors d’une victoire 94-89 contre les San Antonio Spurs, rejoignant ainsi Tom Chambers, A.C. Green et Tom Gugliotta en tant que quatrième Sun à marquer au moins 23 points lors de leurs deux premiers matchs avec l’équipe.
Après avoir manqué huit matchs en raison d’une blessure à la cheville, Thomas est revenu à l’action le 12 décembre en inscrivant 10 points lors de la défaite 103-105 des Suns contre les Detroit Pistons. Le 21 janvier 2015, il a enregistré un record de saison de 27 points en sortie de banc lors d’une victoire 118-113 sur les Trail Blazers de Portland. Le 5 février, Thomas a été annoncé comme participant au NBA Skills Challenge, ce qui fait de lui le plus petit participant à l’événement.
Boston Celtics (2015-2017)
Saison 2014-15
Le 19 février 2015, Thomas a été échangé aux Boston Celtics en échange de Marcus Thornton et d’un choix de premier tour 2016. Il fait ses débuts avec les Celtics trois jours plus tard lors d’une défaite 118-111 en prolongation contre les Los Angeles Lakers, marquant 21 points en sortie de banc. Le 2 mars 2015, il a été nommé joueur de la semaine de la conférence Est pour les matchs joués du lundi 23 février au dimanche 1er mars. Il a ensuite manqué huit matchs en mars en raison d’une contusion au bas du dos. Le 8 avril 2015, il a marqué 34 points, son record de la saison, lors d’une victoire 113-103 contre les Pistons de Détroit. Il a ensuite été élu joueur de la semaine de la Conférence de l’Est pour les matchs joués du lundi 6 avril au dimanche 12 avril. Lors de son premier match de playoffs en carrière, le 19 avril, Thomas a inscrit 22 points et délivré 10 passes décisives lors d’une défaite au premier tour contre les Cleveland Cavaliers. Les Celtics se sont ensuite inclinés face aux Cavaliers lors d’une série de quatre matchs, et Thomas a enregistré une moyenne de 17,5 points et 7 passes décisives au cours de la série. En raison de son rôle de sixième homme à la fois avec Phoenix et Boston en 2014-15, Thomas a terminé deuxième dans le vote du NBA Sixth Man of the Year Award avec 324 points, dont 33 votes de première place.
Saison 2015-16
Le 16 décembre 2015, Thomas a égalé son record de carrière de 38 points dans une défaite 119-116 contre les Pistons de Détroit. Le 28 janvier 2016, il a été nommé réserviste de la conférence Est pour le match des étoiles de la NBA 2016. Thomas est devenu le plus faible choix de draft à être nommé All-Star depuis que la draft NBA a été réduite à deux tours en 1989. Il est également devenu seulement le neuvième joueur de moins de 1,8 m à être nommé All-Star, tout en égalant Calvin Murphy en tant que joueur le plus petit à être sélectionné pour le All-Star Game. Le 8 février 2016, il est nommé joueur de la semaine de la conférence Est pour les matchs joués du lundi 1er février au dimanche 7 février. Thomas a mené les Celtics à une semaine de 4-0, dont une victoire sur la route contre les Cleveland Cavaliers, leaders de la Conférence Est, tout en affichant une moyenne de 20,3 points (12e à l’Est), 7,0 passes décisives (à égalité avec la quatrième de la conférence) et 4,5 rebonds. Alors que les Celtics étaient menés 2-0 par les Hawks d’Atlanta au premier tour des séries éliminatoires de 2016, Thomas a marqué 42 points, un record à l’époque dans sa carrière, lors du troisième match à Boston pour porter les Celtics à une victoire 111-103. Il est devenu seulement le neuvième Celtic à marquer 40 points dans un match de playoffs. Avec 28 points dans le quatrième match, Thomas a aidé les Celtics à égaliser la série à 2-2 avec une victoire en prolongation 104-95. Cependant, les Celtics ont continué à perdre la série 4-2.
Saison 2016-17
Sur les 21 premiers matchs de la saison 2016-17, Thomas a marqué 20 points ou plus dans chaque concours sauf un. Après être revenu d’une absence de quatre matchs au début du mois de décembre en raison d’une entorse à l’aine, Thomas a continué à afficher de gros chiffres. Le 20 décembre, il a marqué un total de 44 points, le plus haut de sa carrière, dont 36 après la mi-temps, lors d’une victoire 112-109 en prolongation contre les Memphis Grizzlies. Il a également égalé son meilleur score en carrière pour les tirs à trois points, avec 7 tirs sur 10. Il a ensuite été élu joueur de la semaine de la conférence Est pour les matchs joués du lundi 19 au dimanche 25 décembre. Le 30 décembre contre Miami, il a marqué 29 des 52 points de sa carrière dans le quatrième quart-temps, établissant un record de franchise pour les points dans une période et menant Boston à une victoire de 117-114 sur le Heat. Thomas a réussi six de ses neuf tirs à trois points dans le quatrième quart-temps et a battu le record de franchise de 24 points dans un quart-temps établi par Larry Bird en 1983 et égalé par Todd Day en 1995. Les 52 points de Thomas étaient le quatrième plus haut total de points dans l’histoire des Celtics – Bird détient le record avec 60 points en mars 1985.
Le 3 janvier 2017, Thomas a enregistré 29 points et un record de carrière de 15 passes dans une victoire 115-104 sur le Utah Jazz. Le 21 janvier, il a marqué 41 points dans une défaite de 127-123 en prolongation contre les Trail Blazers de Portland, marquant son 14e match de plus de 30 points de la saison. Le 26 janvier, il a été nommé réserviste de la Conférence de l’Est pour le Match des étoiles de la NBA 2017. Thomas a marqué 32,9 points en moyenne en janvier, ce qui constitue la troisième meilleure moyenne mensuelle de l’histoire de l’équipe – Paul Pierce a marqué 33,5 points en février 2006 et Larry Bird 33,1 points en février 1988. Le 2 février, il a été nommé joueur du mois de janvier de la conférence Est. Il a été le meilleur marqueur de la NBA (32,9 points par match) et cinquième à égalité avec les autres joueurs de l’Est pour les passes décisives (6,9 points par match) au cours du mois, les Celtics ayant enregistré une série de 10 victoires et 4 défaites et s’étant emparés de la première place de la division Atlantique. Le 15 février, il a marqué 33 points lors d’une victoire 116-108 sur les 76ers de Philadelphie. Il s’agit de son 40e match consécutif à 20 points, égalant le record de l’équipe établi par John Havlicek lors de la saison 1971-72. Le lendemain, il a marqué 29 points lors d’une défaite 104-103 contre les Bulls de Chicago, avec un taux de réussite de 8 sur 18, pour son 41e match consécutif avec au moins 20 points, battant ainsi le record de Havlicek. Avec 19 points contre les Hawks d’Atlanta le 27 février, la série de matchs consécutifs à 20 points de Thomas, record de la franchise, s’est terminée à 43. C’était seulement la deuxième fois cette saison qu’il n’a pas inscrit au moins 20 points dans un match. Le 12 mars contre Chicago, Thomas a réussi son 200e tir à trois points de la saison, devenant ainsi le troisième joueur des Celtics de tous les temps à atteindre cette marque avec Antoine Walker et Paul Pierce. Avec 32 points contre les Bucks de Milwaukee le 29 mars, Thomas est devenu le sixième Celtic seulement à marquer 2 000 points en une saison. Il a également prolongé sa série avec au moins un trois-points à un record de franchise de 50 matchs consécutifs.
Thomas a conduit les Celtics à une victoire au premier tour contre les Bulls de Chicago après avoir appris la veille du début de la série que sa sœur cadette, Chyna Thomas, était décédée dans un accident de voiture à l’extérieur de sa ville natale de Tacoma, Washington. Après la victoire 4-2 des Celtics sur les Bulls, il a traversé le pays pour assister à ses funérailles. Il est revenu à Boston pour le premier match de la demi-finale de la Conférence de l’Est et a marqué 33 points et délivré neuf passes décisives pour aider les Celtics à battre les Wizards de Washington 123-111. Lors du deuxième match contre Washington, Thomas a marqué 53 points – le deuxième meilleur total de l’histoire des Celtics en séries éliminatoires – pour aider Boston à s’imposer 129-119 en prolongation et prendre une avance de 2-0 dans la série. Il est devenu seulement le cinquième Celtic à marquer 50 points ou plus dans un match de post-saison, manquant d’un point le record d’équipe de John Havlicek. Lors du septième match contre Washington, Thomas a marqué 29 points et délivré 12 passes décisives pour aider les Celtics à se qualifier pour la finale de la conférence Est pour la première fois depuis 2012, avec une victoire 115-105 et une victoire de la série 4-3. Après que les Celtics ont perdu les deux premiers matchs des finales de conférence contre les Cleveland Cavaliers, Thomas a été écarté pour le reste de la post-saison avec une blessure à la hanche.
Cleveland Cavaliers (2017-2018)
Le 22 août 2017, Thomas est échangé, ainsi que Jae Crowder, Ante Žižić et le choix de premier tour 2018 non protégé des Brooklyn Nets, aux Cleveland Cavaliers en échange de Kyrie Irving. Cependant, au cours de l’examen physique post-échange effectué par le personnel de Cleveland, des inquiétudes ont été soulevées quant à l’état de santé de la hanche précédemment blessée de Thomas. Par conséquent, huit jours après l’annonce de la transaction, les Celtics ont accepté d’envoyer aux Cavaliers un choix de deuxième tour de 2020 via le Heat de Miami pour conclure l’échange. Il a ensuite été rapporté que Thomas jouait avec un certain nombre de problèmes secondaires à la hanche, tels qu’une perte de cartilage et un peu d’arthrite, depuis plusieurs saisons. Le 25 septembre 2017, les Cavaliers ont déclaré que Thomas pourrait jouer d’ici la fin de l’année. Le 21 décembre 2017, Thomas a participé à une mêlée avec le Canton Charge de la NBA G League et s’est habillé pour la première fois depuis qu’il a rejoint les Cavaliers, s’habillant mais ne jouant pas contre les Chicago Bulls. Le 2 janvier 2018, Thomas a fait ses débuts tant attendus avec les Cavaliers, marquant 17 points en 19 minutes en sortie de banc lors d’une victoire 127-110 sur les Trail Blazers de Portland. Un jour plus tard, Thomas est retourné au TD Garden. Bien qu’il n’ait pas joué lors de la défaite des Cavaliers contre les Celtics (102-88), Thomas a reçu une ovation des fans des Celtics. Le 6 janvier, il a marqué 19 points et délivré quatre passes décisives pour sa deuxième apparition et sa première titularisation de la saison lors d’une victoire 131-127 sur le Magic d’Orlando. Le 20 janvier, il a marqué 24 points, son record de la saison, dans une défaite de 148-124 contre le Thunder d’Oklahoma City.
Les Lakers de Los Angeles (2018)
Le 8 février 2018, les Cavaliers ont échangé Thomas, Channing Frye et un choix de premier tour de 2018 aux Lakers de Los Angeles en échange de Jordan Clarkson et Larry Nance Jr. Pour ses débuts avec les Lakers deux jours plus tard, Thomas a marqué 22 points en sortie de banc lors d’une défaite 130-123 contre les Mavericks de Dallas. Le 1er mars, il a marqué 29 points, son record de la saison, lors d’une victoire 131-113 sur le Heat de Miami. Le 29 mars, il a été exclu pour le reste de la saison après avoir subi une chirurgie arthroscopique à la hanche droite.
Denver Nuggets (2018-2019)
Le 16 juillet 2018, Thomas a signé un contrat d’un an avec les Denver Nuggets. Il a fait ses débuts avec les Nuggets le 13 février 2019, marquant ses huit points dans le troisième quart-temps de la victoire de Denver sur les Kings de Sacramento (120-118). C’était son premier match depuis le 22 mars 2018, lorsqu’il était avec les Lakers.
Washington Wizards (2019-2020)
Le 10 juillet 2019, Thomas a signé avec les Washington Wizards.
Le 6 février 2020, Thomas a été échangé aux Los Angeles Clippers en tant qu’acquisition à la date limite des échanges. Il a été libéré deux jours plus tard.