Au cours des 15 dernières années, il est devenu évident que chez l’homme, l’œstradiol est responsable d’un certain nombre d’effets initialement attribués à la testostérone. L’estradiol joue un rôle important dans le gain et le maintien de la masse osseuse, la fermeture des épiphyses et la rétroaction sur la sécrétion de gonadotrophines. Ce fait est devenu particulièrement évident chez les hommes présentant un déficit en aromatase. L’aromatase est l’enzyme responsable de la conversion des androgènes en œstrogènes. Les hommes présentant un déficit en œstrogènes dû à une mutation du gène CYP19 souffrent d’une faible densité minérale osseuse (DMO) et d’épiphyses non soudées, et ont des taux élevés de gonadotrophine et de testostérone. L’excès d’œstrogènes, quant à lui, a été associé à une fermeture prématurée des épiphyses, à la gynécomastie et à de faibles taux de gonadotrophine et de testostérone. L’abaissement des taux d’œstrogènes chez l’homme est donc apparu comme un traitement potentiel pour un certain nombre de troubles, notamment la puberté précoce, l’andropause (également appelée hypogonadisme tardif) et la gynécomastie. Les inhibiteurs de l’aromatase se sont avérés sûrs, pratiques et efficaces pour le traitement du cancer du sein hormono-sensible chez la femme, bien que leur utilisation soit associée à une modeste augmentation de la résorption osseuse. Cette revue discutera des cibles potentielles et des preuves de l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase chez les hommes et ajoute des données plus récentes au texte d’une revue antérieure sur ce sujet.
Métabolisme des œstrogènes chez les hommes
L’aromatase, également connue sous le nom d’œstrogène synthétase, est l’enzyme clé de la biosynthèse des œstrogènes. L’enzyme, localisée dans le réticulum endoplasmique de la cellule productrice d’œstrogènes, est codée par le gène CYP19A1. Ce gène est un membre de la famille des gènes CYP, codant pour une classe d’enzymes actives dans l’hydroxylation de substances endogènes et exogènes. Le gène CYP19A1 est localisé sur le chromosome 15 et comprend neuf exons ; le codon de départ de la traduction est situé sur l’exon 2. La transcription du gène de l’aromatase est régulée par plusieurs promoteurs spécifiques des tissus. Ces promoteurs sont sous l’influence de différentes hormones et de facteurs de croissance tels que les gonadotrophines (promoteur gonadique II) et l’interleukine-6, l’interleukine-11 et le facteur de nécrose tumorale-a (promoteur adipeux/osseux I.4 ; pour une revue, voir ). L’activité de l’aromatase n’a pas seulement été démontrée dans les gonades et le placenta, mais aussi dans le cerveau, les tissus adipeux, les muscles, les cheveux, les os et les tissus vasculaires.
L’estradiol est l’œstrogène le plus puissant produit dans le corps. Il est synthétisé à partir de la testostérone ou de l’estrone via l’aromatase ou la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase, respectivement. Le taux de production total d’estradiol chez l’homme a été estimé à 35-45 μg (0,130-0,165 μmol) par jour, dont environ 20 % sont directement produits par les testicules . Environ 60 % de l’estradiol circulant provient de la sécrétion testiculaire directe ou de la conversion des androgènes testiculaires. La fraction restante est dérivée de la conversion périphérique des androgènes surrénaliens. La concentration plasmatique moyenne d’estradiol chez l’homme ne représente qu’environ 1/200 de la concentration plasmatique moyenne de testostérone et est comparable aux taux d’estradiol trouvés chez la femme au début de la phase folliculaire du cycle menstruel.
Phénotype du déficit et de l’excès d’aromatase
À ce jour, huit hommes présentant un déficit en aromatase ont été décrits : sept adultes et un nouveau-né . Les taux d’estradiol chez ces mâles étaient extrêmement faibles. Tous les hommes adultes présentant un déficit en aromatase ont montré une masse osseuse remarquablement faible et des épiphyses non fusionnées, ce qui a conduit à une croissance linéaire à l’âge adulte et à une longueur corporelle supérieure à la moyenne. La taille des testicules chez ces hommes allait de la micro-orchidie à la macro-orchidie et les taux de testostérone plasmatique variaient à peu près en fonction de la taille des testicules. Les taux de l’hormone lutéinisante (LH) étaient soit normaux, soit élevés. Quatre hommes étaient infertiles, chez un homme plus jeune la fertilité n’a pas été décrite. Deux hommes présentant un déficit en aromatase avaient un frère qui souffrait également d’infertilité malgré un génotype d’aromatase normal, ce qui suggère une seconde pathologie non liée. Une fois traités par œstradiol, les épiphyses se sont refermées, la DMO a augmenté et les perturbations du profil lipidique se sont améliorées chez la plupart de ces patients.
En revanche, plusieurs cas, essentiellement familiaux, d’excès d’aromatase ont été rapportés. Le tableau clinique consiste en une gynécomastie, une croissance accélérée et une maturation osseuse prématurée dues à une synthèse périphérique excessive d’œstrogènes. Stratakis et al. ont décrit une famille présentant un syndrome d’excès d’aromatase dans laquelle le syndrome semblait être causé par une expression élevée inappropriée d’un premier exon alternatif. Shozu et al. ont décrit un père, son fils et un patient non apparenté présentant un excès d’aromatase causé par un réarrangement chromosomique qui a placé le gène de l’aromatase à côté de promoteurs cryptiques. En conséquence, une quantité inappropriée d’aromatase était exprimée dans le tissu adipeux des sujets affectés.
Ces rapports de cas illustrent l’importante contribution des estrogènes à la santé masculine et identifient les indications et les risques possibles d’un traitement par inhibiteur d’aromatase chez les hommes. Les inhibiteurs de l’aromatase peuvent être utilisés pour traiter ou prévenir la gynécomastie. Ils peuvent être utilisés pour augmenter la sécrétion de gonadotrophines et ainsi stimuler la fonction des cellules de Leydig et de Sertoli. Les inhibiteurs de l’aromatase peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder la fermeture épiphysique et ainsi augmenter la taille adulte. Une préoccupation majeure de l’inhibition de l’aromatase est l’effet néfaste possible sur la minéralisation osseuse.
Inhibiteurs de l’aromatase
Les inhibiteurs de l’aromatase sont classés en stéroïdiens ou non stéroïdiens, ou en première, deuxième ou troisième génération. Les inhibiteurs stéroïdiens tels que le formestane et l’exémestane inhibent l’activité de l’aromatase en mimant le substrat androstènedione. Les inhibiteurs enzymatiques non stéroïdiens tels que l’anastrozole et le létrozole inhibent l’activité enzymatique en se liant au fer héminique de l’enzyme. Les inhibiteurs de l’aromatase de première génération, comme l’aminoglutéthimide, sont relativement faibles et non spécifiques ; ils peuvent également bloquer d’autres enzymes stéroïdogènes, ce qui nécessite une supplémentation en stéroïdes surrénaliens. Les inhibiteurs de troisième génération tels que le létrozole et l’anastrozole sont puissants et n’inhibent pas les enzymes apparentées. Ils sont bien tolérés et, hormis leurs effets sur le métabolisme des oestrogènes, leur utilisation ne semble pas être associée à des effets secondaires importants chez les femmes ménopausées. Bien que l’inhibition de l’aromatase par l’anastrozole et le létrozole soit, selon les rapports, proche de 100 %, l’administration de ces inhibiteurs aux hommes ne supprime pas complètement les taux plasmatiques d’estradiol. Chez l’homme, les inhibiteurs de l’aromatase de troisième génération diminuent le rapport plasmatique moyen estradiol/testostérone de 77 %. Ce résultat est probablement lié aux concentrations plasmatiques élevées de testostérone, un précurseur majeur de la synthèse de l’estradiol chez l’homme adulte. Comme l’inhibition de l’aromatase dépend de la dose, il a été suggéré que l’aromatase est moins supprimée dans les testicules que dans les tissus adipeux et musculaires, ce qui explique l’efficacité incomplète de l’inhibition de l’aromatase chez les hommes. L’activité de l’aromatase est élevée dans les testicules et le rapport molaire de la testostérone au létrozole est beaucoup plus élevé dans les testicules que dans les tissus adipeux et musculaires. Toutefois, lorsque la synthèse de la testostérone et de l’estradiol dans les testicules est supprimée et que la testostérone est administrée de façon exogène en association avec le létrozole, le rapport estradiol/testostérone est supprimé à 81 %, ce qui ne diffère que marginalement de la suppression de ce rapport chez les hommes intacts après un traitement au létrozole. Cette suppression incomplète peut être considérée comme avantageuse car elle permet d’éviter une réduction excessive des taux d’estrogènes chez l’homme et les éventuels effets indésirables associés. Chez les femmes ménopausées atteintes d’un carcinome mammaire, l’utilisation à long terme d’inhibiteurs puissants de l’aromatase réduit les taux d’estradiol circulant de 88 % et est associée à des effets indésirables sur les os. En raison des taux d’œstrogènes beaucoup plus élevés chez les hommes traités, il reste à déterminer si cela est également vrai pour les hommes.
Effets de l’inhibition de l’aromatase sur la libération de l’hormone lutéinisante et la production de testostérone
Il est bien connu, d’après les preuves expérimentales et les observations cliniques, que l’œstradiol a des effets puissants sur la libération de la gonadotrophine chez les hommes. La modulation des taux plasmatiques d’estradiol dans la fourchette physiologique masculine est associée à de forts effets sur les taux plasmatiques de LH par un effet au niveau de l’hypophyse . La diminution des taux d’estradiol, par l’administration d’un inhibiteur de l’aromatase, est associée à une augmentation des taux de LH, d’hormone folliculo-stimulante (FSH) et de testostérone. Les inhibiteurs de l’aromatase ont donc été suggérés comme un outil permettant d’augmenter le taux de testostérone chez les hommes présentant un faible taux de testostérone. En raison de leur mode d’action, l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase est limitée aux hommes ayant au moins une fonction résiduelle de l’axe hypothalamo-pituitaire-gonadique. C’est pourquoi les inhibiteurs de l’aromatase ont été testés chez des hommes plus âgés souffrant d’un hypogonadisme dit tardif ou d’une carence androgénique partielle. Chez l’homme, le vieillissement est associé à une baisse progressive des taux de testostérone totale et libre, conséquence d’un dysfonctionnement testiculaire et hypothalamique combiné. Le déclin des taux de testostérone a été impliqué dans la pathogenèse de la fragilité physique chez les hommes âgés. Le traitement androgénique a donc été préconisé pour les hommes âgés présentant des signes et des symptômes de carence androgénique et des taux plasmatiques de testostérone clairement bas.
Les inhibiteurs de l’aromatase peuvent constituer une alternative intéressante à la substitution traditionnelle de la testostérone chez les hommes âgés car ces composés peuvent être administrés par voie orale une fois par jour et peuvent donner lieu à des profils de testostérone physiologiques sur 24 heures. De plus, il est peu probable que les inhibiteurs de l’aromatase soient utilisés à mauvais escient puisque les taux de testostérone ne seront pas stimulés à des niveaux largement supérieurs à la normale. Une petite étude contrôlée a démontré que l’anastrozole à la dose de 1 mg par jour pendant 12 semaines entraîne un doublement du taux moyen de testostérone biodisponible chez les hommes âgés. Une étude plus récente a également montré un effet modéré mais significatif de l’inhibition de l’aromatase sur les taux d’estradiol et de testostérone chez les hommes âgés. Le traitement par l’atamestane à 100 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de 40 % du taux de testostérone totale après 36 semaines. Cependant, aucun effet bénéfique n’a été observé sur la force musculaire, la composition corporelle ou les scores de qualité de vie. Une augmentation similaire des taux de testostérone en l’absence d’effets sur la composition corporelle et la force musculaire a été rapportée dans une étude dans laquelle des hommes âgés présentant des taux de testostérone sérique à la limite du bas ont été traités par anastrozole pendant un an. Il existe un certain nombre d’explications possibles à l’absence d’un effet clair du traitement. Tout d’abord, le nombre de sujets étudiés était relativement faible. De plus, les taux de testostérone moyens de départ dans les groupes traités se situaient dans la fourchette normale des jeunes hommes adultes, ou légèrement en dessous, et l’augmentation relative des taux de testostérone peut avoir été trop faible. Il a été suggéré que les hommes ayant les taux de testostérone de base les plus bas bénéficient le plus de la substitution de testostérone. Enfin, la diminution des taux d’œstradiol peut avoir affecté l’augmentation attendue de la masse corporelle maigre. Ces observations esquissent une limitation sérieuse de l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase chez les hommes âgés ; l’effet stimulant sur les niveaux de testostérone peut être trop faible, en particulier chez les hommes ayant les niveaux de testostérone de base les plus bas qui en bénéficieraient potentiellement le plus.
Effets de l’inhibition de l’aromatase chez les hommes obèses
L’aromatisation périphérique des androgènes est renforcée chez les sujets ayant un indice de masse corporelle élevé . Les hommes massivement obèses présentent des concentrations plasmatiques d’estradiol nettement accrues et des concentrations de testostérone faibles . Dans trois petites études, le létrozole ou la testolactone ont été administrés à des hommes souffrant d’obésité morbide pour améliorer leur taux de testostérone . Le traitement a entraîné une normalisation des taux de testostérone chez tous les sujets, avec une suppression concomitante des taux d’estradiol initialement élevés. Cette normalisation du rapport oestradiol/testostérone pourrait être avantageuse, en raison des effets suppressifs de la testostérone sur l’expression du récepteur β des oestrogènes, qui lui-même, en présence de niveaux élevés d’oestradiol, peut supprimer l’expression du GLUT-4, conduisant à une insensibilité à l’insuline . Une étude de cas décrit un homme infertile souffrant d’obésité morbide, qui après un traitement similaire avec de l’anastrozole a montré une normalisation de l’axe hypophyse-testicule, de la spermatogenèse et de la fertilité . Cependant, les niveaux de testostérone s’amélioreront également lors de la perte de poids , qui est l’intervention de choix pour les hommes obèses avec ou sans faibles niveaux de testostérone.
Effets de l’inhibition de l’aromatase sur la libération de l’hormone folliculo-stimulante et la spermatogenèse
Bien que la libération de FSH soit principalement sous le contrôle de l’inhibine, l’estradiol circulant a un effet substantiel sur les niveaux de FSH chez les hommes . L’inhibition de l’aromatase entraîne une multiplication par trois des taux de FSH chez les hommes eugonadiques et peut potentiellement stimuler la production de sperme. Des études antérieures utilisant le tamoxifène ou le clomifène pour augmenter les niveaux de FSH n’ont pas montré de preuves sans équivoque de l’efficacité de cette approche. Des études non contrôlées utilisant l’anastrozole, la testolactone ou le létrozole ont montré certaines preuves d’un effet positif sur la concentration et la mobilité des spermatozoïdes. Cependant, un essai croisé en double aveugle utilisant la testolactone n’a pas montré d’amélioration significative de la qualité du sperme chez les hommes atteints d’oligospermie. Plus récemment, une étude dans laquelle l’anastrozole a été ajouté au traitement par le tamoxifène chez des hommes présentant une oligoasthénotératozoospermie idiopathique et une diminution du rapport testostérone/estradiol après un traitement par le tamoxifène seul a indiqué une augmentation du taux de grossesse par rapport au groupe sans ajout de l’inhibiteur de l’aromatase. Enfin, il a été décrit qu’un prétraitement avec des inhibiteurs de l’aromatase conduisait à des résultats positifs de l’extraction de sperme testiculaire chez les patients atteints du syndrome de Klinefelter ayant de faibles concentrations de testostérone avant le traitement : les hommes dont les spermatozoïdes des testicules ont été prélevés ont montré des niveaux de testostérone post-traitement et des rapports testostérone sur œstradiol plus élevés par rapport aux hommes chez qui aucun spermatozoïde n’a pu être obtenu, alors que les niveaux de testostérone, de LH et de FSH avant le traitement n’ont pas prédit le résultat du traitement .
Effets de l’inhibition de l’aromatase sur le métabolisme osseux et la fermeture épiphysique
Les estrogènes sont essentiels pour la maturation épiphysique chez les garçons. Les inhibiteurs de l’aromatase, par conséquent, peuvent être utilisés pour diminuer les niveaux d’estradiol et ainsi ralentir la maturation épiphysique. Cette approche s’est avérée efficace dans des conditions rares telles que le syndrome d’excès d’aromatase et les niveaux élevés d’œstrogènes dus aux tumeurs des cellules de Sertoli chez les garçons atteints du syndrome de Peutz-Jeghers . Chez les garçons atteints de puberté précoce masculine familiale due à des mutations activatrices du récepteur de la LH, également connue sous le nom de testotoxicose, le traitement avec un antiandrogène en combinaison avec un inhibiteur de l’aromatase pour prévenir les effets sur les os est le traitement de choix. Dans une étude antérieure, une combinaison de spironolactone et de testolactone s’est avérée efficace, tandis que dans des études ultérieures, la combinaison de bicalutamide et d’anastrozole a été utilisée.
L’inhibition de l’aromatase a également été étudiée chez des garçons présentant une petite taille idiopathique. Des garçons d’un âge moyen de 11 ans au début de l’étude ont été traités avec du létrozole 2,5 mg une fois par jour ou un placebo pendant 2 ans . Le traitement par létrozole a été associé à des taux plasmatiques plus élevés de gonadotrophines et de testostérone chez les garçons qui sont entrés en puberté pendant l’étude. Malgré cela, les taux plasmatiques d’estradiol étaient généralement plus faibles dans le groupe traité par le létrozole. Les deux groupes ont montré une vitesse de croissance similaire mais l’âge osseux a progressé significativement plus lentement dans le groupe létrozole, ce qui a entraîné un gain de 5,9 cm de la taille adulte prévue. Le fait que la vitesse de croissance n’ait pas été affectée est remarquable à la lumière de l’observation que, chez les hommes adultes traités par une combinaison de testostérone et d’anastrozole, les réponses aux sécrétagogues de la GH étaient plus faibles que chez les hommes traités par une combinaison de testostérone et d’un placebo ; les concentrations de GH et d’IGF-1 étaient positivement corrélées aux niveaux d’estradiol. De même, chez les garçons traités par létrozole et dont le traitement a débuté au début de la puberté, les taux d’IGF-1 étaient plus faibles que chez les témoins traités par placebo. Comme prévu, les garçons déficients en GH traités par la GH et l’anastrozole ont montré une augmentation plus importante de leur taille que leurs témoins traités par la GH seule .
Les garçons présentant un retard constitutionnel de la puberté sont généralement petits pour leur âge et la taille finale à l’âge adulte se situe souvent dans la fourchette basse de la normale. Ces garçons peuvent être traités avec des androgènes pour induire la puberté. Bien que la testostérone induise une vitesse de croissance, les œstrogènes aromatisés à partir de la testostérone vont accélérer la maturation épiphysique et, pour cette raison, réduire encore la taille adulte. L’association de la testostérone et du létrozole a donc été testée chez des garçons présentant un retard constitutionnel de la puberté. Ce traitement combiné a effectivement augmenté la vitesse de croissance, mais la maturation épiphysique était plus lente dans le groupe traité par le létrozole, ce qui a conduit à une augmentation significative de la taille adulte prédite .
Effets de l’inhibition de l’aromatase sur le sein masculin
Les inhibiteurs de l’aromatase sont largement prescrits pour le carcinome mammaire hormono-sensible chez les femmes ménopausées. Il est bien connu que l’inhibition de l’aromatase entraîne une réduction spectaculaire des concentrations tumorales d’œstrogènes . Comme la gynécomastie chez l’homme résulte vraisemblablement d’un déséquilibre entre l’action des œstrogènes et des œstrogènes, l’inhibition de l’aromatase a été testée comme traitement de la gynécomastie chez les garçons. Le traitement par l’anastrozole, administré quotidiennement pendant 6 mois, n’a cependant pas entraîné d’amélioration significative par rapport au placebo. Ces résultats sont conformes aux données résumées dans une revue récente, qui décrit des réponses similaires au placebo, au tamoxifène et à l’anastrozole dans un certain nombre d’études d’observation. L’anastrozole a également été étudié dans un groupe de patients atteints de cancer de la prostate et traités par le bicalutamide, un antagoniste des androgènes. Une dose de 1 mg par jour a semblé être légèrement efficace contre l’apparition de la gynécomastie. Le tamoxifène s’est toutefois révélé beaucoup plus efficace dans la prévention de la gynécomastie chez ces hommes. En raison de ces résultats décevants, les inhibiteurs de l’aromatase ne sont pas recommandés comme traitement de première intention de la gynécomastie chez les hommes.
Les données sur le traitement des tumeurs mammaires masculines par les inhibiteurs de l’aromatase sont rares et indiquent que cette modalité de traitement a peu de chances de réussir en raison de l’effet indésirable de l’augmentation des taux de testostérone, rendant impossible l’atteinte des faibles taux d’estradiol obtenus chez les femmes ménopausées après ce traitement . L’association avec un analogue de la GnRH afin d’empêcher cette augmentation n’a pas non plus donné de résultats bénéfiques.
Sécurité et préoccupations concernant les inhibiteurs de l’aromatase chez l’homme
Une expérience étendue des inhibiteurs de l’aromatase de troisième génération chez les femmes ménopausées n’a pas révélé d’effets secondaires majeurs liés à leur utilisation. L’utilisation à long terme chez les femmes ménopausées est associée à une augmentation modérée de la résorption osseuse et à une diminution modeste de la DMO par rapport au placebo . Comme nous l’avons souligné plus haut, une faible DMO est un signe caractéristique du déficit en aromatase, mais chez les hommes normaux, la plupart des études transversales ont montré que les taux d’estradiol biodisponible ou total sont associés à la DMO. La principale préoccupation liée à l’inhibition de l’aromatase chez l’homme est donc l’effet négatif qu’elle peut avoir sur le métabolisme osseux. Dans la plupart des études utilisant des inhibiteurs de l’aromatase chez l’homme, les taux d’estradiol n’ont diminué que modérément. De plus, la suppression des taux plasmatiques d’estradiol chez l’homme est associée à une augmentation des taux de gonadotrophine, qui stimulent la production de testostérone, principal précurseur de la synthèse de l’estradiol. Khosla et al. ont proposé un seuil d’estradiol biodisponible de 30 pM, en dessous duquel la DMO semble être fortement et négativement associée à la concentration plasmatique d’estradiol biodisponible chez les hommes. Les seuils doivent être interprétés avec une grande prudence car ils dépendent fortement des méthodes utilisées pour mesurer les niveaux d’estradiol total ou biodisponible. Ces auteurs ont utilisé la précipitation au sulfate d’ammonium pour mesurer les niveaux d’œstradiol biodisponible, alors que s’ils avaient calculé les niveaux d’œstradiol biodisponible en utilisant l’équation populaire de Sodergard, leur seuil proposé aurait pu être aussi élevé que 75 pM. Dans un contexte expérimental, le retrait sélectif de l’estradiol chez les hommes a été associé à une augmentation des marqueurs de la résorption osseuse. Dans les études publiées jusqu’à présent, l’inhibition de l’aromatase chez l’homme ne semble pas être associée à des effets indésirables sur les os dans un certain nombre d’études, mais dans une étude plus récente, une diminution de la DMO de la colonne vertébrale a été observée après un an de traitement d’hommes âgés par l’anastrozole. En outre, une étude à court terme n’a pas montré d’effets indésirables de l’inhibition de l’aromatase chez les hommes âgés sur les marqueurs cardiovasculaires. Cependant, il n’est pas certain que cette conclusion s’applique également aux garçons : des déformations vertébrales ont été observées chez des garçons traités pour un retard de puberté . En outre, l’hyperandrogénie induite par le traitement par les inhibiteurs de l’aromatase peut entraîner une diminution du cholestérol HDL et une augmentation des taux d’hémoglobine, ce qui souligne la nécessité d’un suivi pendant le traitement. Le même groupe d’investigateurs a conclu qu’aucun effet du létrozole sur les performances cognitives n’a pu être détecté dans un groupe de garçons prépubères. Dans un groupe d’hommes âgés ayant reçu de l’énenthate de testostérone exogène, l’ajout d’anastrozole à l’androgène injecté a empêché l’amélioration de la mémoire verbale induite par l’androgène, mais n’a pas eu d’effet sur la mémoire spéciale.