Hépatotoxicité induite par la metformine

La metformine est l’antidiabétique oral de premier choix pour le diabète de type 2 et actuellement le plus consommé. Bien que les intolérances gastro-intestinales soient fréquentes, l’hépatotoxicité induite par la metformine est rare. Moins de 10 cas ont été rapportés (1). Dans tous ces cas, la metformine était associée à la prise concomitante d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Nous présentons ce que nous pensons être le premier cas documenté d’hépatotoxicité due à la metformine sans interférence d’autres médicaments.

Un homme de 61 ans a été admis à l’hôpital avec une histoire de trois jours d’ictère indolore. Il n’avait pas d’antécédents de maladie hépatique ou d’habitudes toxiques et a nié toute consommation antérieure de médicaments ou de produits à base de plantes, mais il prenait de la metformine (1 700 mg/jour pendant 6 semaines) après avoir reçu un diagnostic de diabète de type 2.

Les tests de laboratoire ont montré un schéma mixte de lésions hépatiques (bilirubine totale 2,9 mg/dL, bilirubine directe 2,4 mg/dL, aspartate aminotransférase 290 unités/L , alanine aminotransférase 861 unités/L , γ-glutamyltransférase 861 unités/L , et phosphatase alcaline 622 unités/L ). Le rapport international normalisé et la numération des éosinophiles étaient normaux. Le bilan diagnostique a exclu une hépatite virale A, B et C, ainsi qu’une maladie hépatique auto-immune et métabolique (anticorps antinucléaires, anticorps anti-mitochondriaux, anticorps anti-muscle lisse, anticorps microsomaux anti-foie/rénale négatifs ; céruloplasmine, α-1-antitrypsine, cuivre normaux). L’échographie abdominale et la cholangio-IRM n’ont montré aucun résultat pathologique. Le patient a refusé une biopsie du foie. Après avoir arrêté la metformine, l’état clinique du patient s’est progressivement amélioré et les enzymes hépatiques se sont normalisées en 30 jours. Il est sorti de l’hôpital avec pour seules recommandations de modifier son mode de vie.

Six semaines après sa sortie, le patient a de nouveau développé un malaise, des nausées et un ictère 24 heures après avoir décidé de lui-même de prendre une dose de 850 mg de metformine. Les tests de laboratoire ont révélé une bilirubine totale de 4,8 mg/dL, une bilirubine directe de 3,8 mg/dL, une AST de 237 unités/l, une ALT de 764 unités/l, une GGT de 3 318 unités/l et une ALP de 622 unités/l. La poursuite des tests de laboratoire a montré une amélioration progressive, atteignant des valeurs normales en 4 semaines. Il a depuis été traité avec la libération modifiée de gliclazide (60 mg/jour) et reste asymptomatique avec un bon contrôle métabolique (HbA1c 6,8%).

Le diagnostic de l’hépatotoxicité reste difficile en raison du manque de marqueurs fiables à utiliser dans la pratique clinique générale. Chez notre patient, l’exclusion d’autres alternatives diagnostiques, la séquence temporelle avec une reprise involontaire positive et l’absence d’autres médicaments soutiennent de manière convaincante le diagnostic de lésions hépatiques induites par la metformine.

Les échelles cliniques peuvent ajouter de la cohérence au processus diagnostique en traduisant la suspicion d’hépatotoxicité en un score quantitatif. L’instrument CIOMS/RUCAM (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (2) est actuellement considéré comme la meilleure méthode d’évaluation de la causalité dans l’hépatotoxicité d’origine médicamenteuse et énonce les taux suivants : ≤1 relation exclue, 1-2 improbable, 3-5 possible, 6-8 probable, >8 hautement probable. Notre patient a obtenu 13 points, ce qui indique un diagnostic certain ou très probable de toxicité hépatique induite par la metformine.

La metformine n’est pas considérée comme intrinsèquement hépatotoxique. En fait, la metformine peut être bénéfique chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (1) et d’hépatite C chronique (3). La metformine est uniquement contre-indiquée chez les patients atteints de cirrhose avancée car elle augmente le risque de développer une acidose lactique (4). Cependant, étant donné la prévalence croissante du diabète de type 2 et l’élargissement des indications de la metformine (5), il est important que les cliniciens soient attentifs à la survenue d’effets secondaires rares mais potentiellement graves de ce médicament, tels que l’hépatotoxicité idiosyncrasique.

• © 2012 par l’American Diabetes Association.

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