Fonctions physiologiques des glucocorticoïdes dans le stress et leur relation avec les actions pharmacologiques

Presque tout type de menace pour l’homéostasie ou le stress provoquera une augmentation des niveaux de glucocorticoïdes plasmatiques. On attribue traditionnellement à cette augmentation des taux la fonction physiologique de renforcer la résistance de l’organisme au stress, un rôle bien reconnu dans la glucocorticothérapie. Cependant, la manière dont les effets physiologiques et pharmacologiques connus des glucocorticoïdes peuvent remplir cette fonction reste un mystère. Une généralisation qui commence à émerger est que beaucoup de ces effets peuvent être secondaires à la modulation par les glucocorticoïdes des actions de nombreux médiateurs intercellulaires, y compris les hormones établies, les prostaglandines et autres métabolites de l’acide arachidonique, certaines protéinases neutres sécrétées, les lymphokines et une variété de peptides bioactifs. Ces médiateurs participent aux mécanismes physiologiques – endocriniens, rénaux, immunitaires, neuronaux, etc. – qui constituent une première ligne de défense contre des défis à l’homéostasie tels que les hémorragies, les perturbations métaboliques, les infections, l’anxiété, etc. Contrairement à l’idée traditionnelle selon laquelle les glucocorticoïdes renforcent ces mécanismes de défense, il est de plus en plus clair que les glucocorticoïdes, à des niveaux modérés à élevés, les suppriment généralement. Ce paradoxe, qui est apparu lorsque l’on a découvert que les glucocorticoïdes étaient des agents anti-inflammatoires, reste un obstacle majeur à une vision unifiée de la fonction des glucocorticoïdes. Nous proposons que les augmentations des niveaux de glucocorticoïdes induites par le stress protègent non pas contre la source de stress elle-même, mais plutôt contre les réactions normales de l’organisme au stress, en empêchant ces réactions de dépasser les limites et de menacer elles-mêmes l’homéostasie. Cette hypothèse, dont on trouve les germes dans de nombreuses discussions sur les effets particuliers des glucocorticoïdes, explique immédiatement le paradoxe mentionné ci-dessus. De plus, elle fournit à la physiologie des glucocorticoïdes un cadre conceptuel unifié qui peut s’adapter à des effets physiologiques et pharmacologiques apparemment sans rapport, comme ceux sur le métabolisme des glucides, les processus inflammatoires, le choc et l’équilibre hydrique. Elle nous amène également à suggérer que certaines des enzymes rapidement induites par les glucocorticoïdes, comme la glutamine synthétase, détoxifient les médiateurs libérés lors de l’activation des mécanismes de défense primaire induite par le stress. Ces médiateurs conduiraient eux-mêmes à des dommages tissulaires s’ils n’étaient pas contrôlés.