5.1 Evénements thrombotiques cardiovasculaires
Les essais cliniques de plusieurs AINS sélectifs et non sélectifs de la COX-2 d’une durée allant jusqu’à trois ans ont montré un risque accru d’événements thrombotiques cardiovasculaires (CV) graves, y compris l’infarctus du myocarde (IM) et l’accident vasculaire cérébral (AVC), qui peuvent être mortels. Sur la base des données disponibles, il n’est pas certain que le risque d’événements thrombotiques CV soit similaire pour tous les AINS. L’augmentation relative du nombre d’événements thrombotiques CV graves par rapport aux valeurs de base, conférée par l’utilisation d’AINS, semble être similaire chez les personnes atteintes ou non d’une maladie CV connue ou de facteurs de risque de maladie CV. Cependant, les patients présentant une maladie CV ou des facteurs de risque connus avaient une incidence absolue plus élevée d’événements thrombotiques CV graves en excès, en raison de leur taux de base plus élevé. Certaines études d’observation ont montré que ce risque accru d’événements thrombotiques CV graves commençait dès les premières semaines de traitement. L’augmentation du risque thrombotique CV a été observée de façon plus constante à des doses plus élevées.
Pour minimiser le risque potentiel d’un événement CV indésirable chez les patients traités par NASAID, utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible. Les médecins et les patients doivent rester attentifs à l’apparition de tels événements, pendant toute la durée du traitement, même en l’absence de symptômes CV antérieurs. Les patients doivent être informés des symptômes d’événements CV graves et des mesures à prendre s’ils se produisent.
Il n’existe pas de preuves cohérentes que l’utilisation simultanée d’aspirine atténue le risque accru d’événements thrombotiques CV graves associés à l’utilisation d’AINS. L’utilisation concomitante d’aspirine et d’un AINS, tel que le diclofénac, augmente le risque d’événements gastro-intestinaux (GI) graves.
État après un pontage aorto-coronarien (PAC)
Deux grands essais cliniques contrôlés d’un AINS sélectif de la COX-2 pour le traitement de la douleur dans les 10 à 14 jours suivant un PAC ont trouvé une incidence accrue d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral .
Patients post-IM
Des études d’observation menées dans le registre national danois ont démontré que les patients traités par AINS dans la période post-IM présentaient un risque accru de réinfarctus, de décès liés au CV et de mortalité toutes causes confondues dès la première semaine de traitement. Dans cette même cohorte, l’incidence des décès au cours de la première année post-IAM était de 20 pour 100 années-personnes chez les patients traités par AINS, contre 12 pour 100 années-personnes chez les patients non exposés aux AINS. Bien que le taux absolu de décès ait quelque peu diminué après la première année post-IAM, le risque relatif accru de décès chez les utilisateurs d’AINS a persisté pendant au moins les quatre années suivantes de suivi.
Éviter l’utilisation de la solution topique de diclofénac sodique chez les patients ayant subi un IM récent, à moins que l’on s’attende à ce que les avantages l’emportent sur le risque d’événements thrombotiques CV récurrents. Si la solution topique de diclofénac sodique est utilisée chez des patients ayant subi un IM récent, surveiller les patients pour détecter des signes d’ischémie cardiaque.
5.2 Saignements, ulcérations et perforations gastro-intestinaux
Les AINS, y compris le diclofénac, provoquent des effets indésirables gastro-intestinaux (GI) graves, notamment des saignements inflammatoires, des ulcérations et des perforations de l’œsophage, de l’estomac, de l’intestin grêle ou du gros intestin, qui peuvent être mortels. Ces effets indésirables graves peuvent survenir à tout moment, avec ou sans symptômes annonciateurs, chez les patients traités par des AINS. Seul un patient sur cinq qui développe un événement indésirable gastro-intestinal supérieur grave sous traitement AINS est symptomatique. Des ulcères du tube digestif supérieur, des saignements importants ou des perforations causés par les AINS sont survenus chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois, et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Cependant, même un traitement AINS de courte durée n’est pas sans risque.
Facteurs de risque d’hémorragie, d’ulcération et de perforation digestive
Les patients ayant des antécédents d’ulcère gastroduodénal et/ou d’hémorragie digestive qui utilisaient des AINS avaient un risque plus de 10 fois supérieur de développer une hémorragie digestive par rapport aux patients ne présentant pas ces facteurs de risque. D’autres facteurs augmentent le risque d’hémorragie gastro-intestinale chez les patients traités par AINS, notamment la durée prolongée du traitement par AINS, l’utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux, d’aspirine, d’anticoagulants ou d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), le tabagisme, la consommation d’alcool, l’âge avancé et un mauvais état de santé général. La plupart des rapports de post-commercialisation d’événements GI mortels sont survenus chez des patients âgés ou affaiblis.
En outre, les patients atteints d’une maladie hépatique avancée et/ou d’une coagulopathie présentent un risque accru de saignement GI.
Stratégies pour minimiser les risques GI chez les patients traités par AINS
Utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible.
Éviter l’administration de plus d’un AINS à la fois.
Éviter l’utilisation chez les patients à risque plus élevé, à moins que les bénéfices ne soient censés l’emporter sur le risque accru de saignement. Pour ces patients, ainsi que pour ceux présentant des saignements gastro-intestinaux actifs, envisager des traitements alternatifs autres que les AINS.
Rester attentif aux signes et symptômes d’ulcération et de saignement GI pendant le traitement par AINS.
Si un effet indésirable GI grave est suspecté, initier rapidement une évaluation et un traitement, et interrompre la solution topique de diclofénac sodique jusqu’à ce qu’un effet indésirable GI grave soit exclu.
Dans le cadre d’une utilisation concomitante d’aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, surveiller plus étroitement les patients pour détecter des signes de saignement GI .
5.3 Hépatotoxicité
Dans les essais cliniques, de produits oraux contenant du diclofénac, des élévations significatives (c’est-à-dire plus de 3 fois la LSN) de l’AST (SGOT) ont été observées chez environ 2 % des quelque 5 700 patients à un moment donné pendant le traitement par le diclofénac (l’ALT n’a pas été mesurée dans toutes les études).
Dans un vaste essai contrôlé en ouvert portant sur 3 700 patients traités par diclofénac oral pendant 2 à 6 mois, les patients ont été contrôlés une première fois à 8 semaines et 1 200 patients ont été contrôlés à nouveau à 24 semaines. Des élévations significatives de l’ALT et/ou de l’AST sont survenues chez environ 4 % des 3 700 patients et comprenaient des élévations marquées (supérieures à 8 fois la LSN) chez environ 1 % des 3 700 patients. Dans cette étude ouverte, une incidence plus élevée d’élévations marginales (moins de 3 fois la limite supérieure de la normale), modérées (3 à 8 fois la limite supérieure de la normale) et marquées (plus de 8 fois la limite supérieure de la normale) de l’ALT ou de l’AST a été observée chez les patients recevant du diclofénac par rapport aux autres AINS. Les élévations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients atteints d’arthrose que chez ceux atteints de polyarthrite rhumatoïde.
La quasi-totalité des élévations significatives des transaminases ont été détectées avant que les patients ne deviennent symptomatiques. Des tests anormaux sont apparus au cours des 2 premiers mois de traitement par le diclofénac chez 42 des 51 patients de tous les essais qui ont développé des élévations marquées des transaminases.
Dans les rapports de post-commercialisation, des cas d’hépatotoxicité induite par le médicament ont été rapportés au cours du premier mois, et dans certains cas, des 2 premiers mois de traitement, mais ils peuvent survenir à tout moment du traitement par le diclofénac. La surveillance post-commercialisation a rapporté des cas de réactions hépatiques sévères, incluant une nécrose hépatique, un ictère, une hépatite fulminante avec et sans ictère, et une insuffisance hépatique. Certains de ces cas rapportés ont entraîné des décès ou une transplantation hépatique.
Dans une étude rétrospective européenne basée sur la population et contrôlée par cas, 10 cas de lésions hépatiques médicamenteuses associées au diclofénac avec utilisation actuelle par rapport à la non-utilisation du diclofénac ont été associés à un odds ratio ajusté statistiquement significatif de 4 fois les lésions hépatiques. Dans cette étude particulière, basée sur un nombre total de 10 cas de lésions hépatiques associées au diclofénac, le rapport de cotes ajusté augmentait encore avec le sexe féminin, des doses de 150 mg ou plus, et une durée d’utilisation de plus de 90 jours.
Les médecins doivent mesurer les transaminases au départ et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme par le diclofénac, car une hépatotoxicité grave peut se développer sans prodrome de symptômes distinctifs. On ne connaît pas le moment optimal pour effectuer le premier dosage des transaminases et les suivants. Sur la base des données des essais cliniques et des expériences de post-commercialisation, les transaminases doivent être contrôlées dans les 4 à 8 semaines suivant l’initiation du traitement par le diclofénac. Cependant, des réactions hépatiques sévères peuvent survenir à tout moment au cours du traitement par le diclofénac. Si des tests hépatiques anormaux persistent ou s’aggravent, si des signes cliniques et/ou des symptômes compatibles avec une maladie hépatique se développent, ou si des manifestations systémiques apparaissent (par ex, éosinophilie, éruption cutanée, douleur abdominale, diarrhée, urine foncée, etc.), la solution topique de diclofénac sodique doit être arrêtée immédiatement.
Informer les patients des signes et symptômes d’alerte de l’hépatotoxicité (par exemple, nausées, fatigue, léthargie, diarrhée, prurit, ictère, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes » pseudo-grippaux « ). Si des signes cliniques et des symptômes compatibles avec une maladie du foie apparaissent, ou si des manifestations systémiques se produisent (par exemple, éosinophilie, éruption cutanée, etc.), arrêtez immédiatement la solution topique de diclofénac sodique et effectuez une évaluation clinique du patient.
Pour minimiser le risque potentiel d’un événement indésirable lié au foie chez les patients traités par le diclofénac sodique en solution topique, utilisez la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible. Faites preuve de prudence lorsque vous prescrivez la solution topique de diclofénac sodique avec des médicaments concomitants connus pour être potentiellement hépatotoxiques (par exemple, acétaminophène, antibiotiques, antiépileptiques).
5.4 Hypertension
Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent entraîner une nouvelle apparition de l’hypertension ou une aggravation de l’hypertension préexistante, l’un ou l’autre pouvant contribuer à l’augmentation de l’incidence des événements CV. Les patients prenant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de l’anse peuvent avoir une réponse altérée à ces traitements lorsqu’ils prennent des AINS .
Surveiller étroitement la pression artérielle (PA) lors de l’initiation du traitement AINS et tout au long du traitement.
5.5 Insuffisance cardiaque et œdème
La méta-analyse des essais contrôlés randomisés de la Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration a démontré une augmentation d’environ deux fois des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients traités par les COX-2 sélectifs et les patients traités par les AINS non sélectifs par rapport aux patients traités par placebo. Dans une étude du registre national danois portant sur des patients souffrant d’insuffisance cardiaque, l’utilisation d’AINS a augmenté le risque d’infarctus, d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de décès.
De plus, une rétention hydrique et un œdème ont été observés chez certains patients traités par AINS. L’utilisation du diclofénac peut émousser les effets CV de plusieurs agents thérapeutiques utilisés pour traiter ces conditions médicales (par exemple, diurétiques, inhibiteurs de l’ECA ou bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine ) .
Eviter l’utilisation de la solution topique de diclofénac sodique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, à moins que l’on s’attende à ce que les bénéfices soient supérieurs au risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque. Si la solution topique de diclofénac sodique est utilisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, surveiller les patients pour détecter les signes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque.
5.6 Toxicité rénale et hyperkaliémie
Toxicité rénale
L’administration à long terme d’AINS a entraîné une nécrose papillaire rénale et d’autres lésions rénales.
La toxicité rénale a également été observée chez des patients chez qui les prostaglandines rénales ont un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction dose-dépendante de la formation de prostaglandines et, secondairement, du débit sanguin rénal, ce qui peut précipiter une décompensation rénale manifeste. Les patients les plus exposés à cette réaction sont ceux qui présentent une altération de la fonction rénale, une déshydratation, une hypovolémie, une insuffisance cardiaque, un dysfonctionnement hépatique, ceux qui prennent des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA ou des ARA, et les personnes âgées. L’arrêt du traitement par AINS a généralement été suivi d’un retour à l’état antérieur au traitement.
On ne dispose pas d’informations issues d’études cliniques contrôlées concernant l’utilisation de la solution topique de diclofénac sodique chez les patients atteints de néphropathie avancée. Les effets rénaux du diclofénac sodique en solution topique peuvent accélérer la progression du dysfonctionnement rénal chez les patients présentant une maladie rénale préexistante.
Corriger le statut volumique chez les patients déshydratés ou hypovolémiques avant d’initier le diclofénac sodique en solution topique. Surveiller la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, une insuffisance cardiaque, une déshydratation ou une hypovolémie pendant l’utilisation de la solution topique de diclofénac sodique . Evitez l’utilisation de la solution topique de diclofénac sodique chez les patients atteints d’une maladie rénale avancée, à moins que les bénéfices attendus ne soient supérieurs au risque d’aggravation de la fonction rénale. Si la solution topique de diclofénac sodique est utilisée chez des patients atteints d’une maladie rénale avancée, surveiller les patients pour détecter les signes d’aggravation de la fonction rénale.
Hyperkaliémie
Des augmentations de la concentration de potassium sérique, y compris l’hyperkaliémie, ont été rapportées lors de l’utilisation d’AINS, même chez certains patients sans insuffisance rénale. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, ces effets ont été attribués à un état d’hyporéninémie-hypoaldostéronisme.
5.7 Réactions anaphylactiques
Le diclofénac a été associé à des réactions anaphylactiques chez des patients avec et sans hypersensibilité connue au diclofénac et chez des patients présentant un asthme sensible à l’aspirine .
Demandez une aide d’urgence si une réaction anaphylactique se produit.
5.8 Exacerbation de l’asthme liée à la sensibilité à l’aspirine
Une sous-population de patients asthmatiques peut présenter un asthme sensible à l’aspirine qui peut inclure une rhinosinusite chronique compliquée par des polypes nasaux ; un bronchospasme sévère, potentiellement mortel ; et/ou une intolérance à l’aspirine et aux autres AINS. Comme une réactivité croisée entre l’aspirine et d’autres AINS a été rapportée chez ces patients sensibles à l’aspirine, la solution topique de diclofénac sodique est contre-indiquée chez les patients présentant cette forme de sensibilité à l’aspirine. Lorsque le diclofénac est utilisé chez des patients souffrant d’asthme préexistant (sans sensibilité connue à l’aspirine), surveiller les patients afin de détecter toute modification des signes et symptômes de l’asthme.
5.9 Réactions cutanées graves
Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent provoquer des effets indésirables cutanés graves tels qu’une dermatite exfoliative, un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent être fatals. Ces événements graves peuvent survenir sans avertissement. Informez les patients des signes et symptômes des réactions cutanées graves, et de cesser l’utilisation de la solution topique de diclofénac sodique à la première apparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité. Le diclofénac sodique en solution topique est contre-indiqué chez les patients ayant déjà eu des réactions cutanées graves aux AINS.
Ne pas appliquer la solution topique de diclofénac sodique sur des plaies cutanées ouvertes, des infections, des inflammations ou une dermatite exfoliative, car cela peut affecter l’absorption et la tolérance du médicament.
5.10 Fermeture prématurée du canal artériel du fœtus
Le diclofénac peut provoquer une fermeture prématurée du canal artériel du fœtus. Evitez l’utilisation des AINS, y compris la solution topique de diclofénac sodique, chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation (troisième trimestre) .
5.11 Toxicité hématologique
Une anémie est survenue chez des patients traités par AINS. Cela peut être dû à une perte de sang occulte ou brute, à une rétention d’eau ou à un effet incomplètement décrit sur l’érythropoïèse. Si un patient traité par la solution topique de diclofénac sodique présente des signes ou des symptômes d’anémie, surveiller l’hémoglobine ou l’hématocrite.
Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent augmenter le risque d’événements hémorragiques. Des états comorbides tels que des troubles de la coagulation, l’utilisation concomitante de warfarine, d’autres anticoagulants, d’agents antiplaquettaires (par exemple aspirine), d’inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et d’inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peuvent augmenter ce risque. Surveiller ces patients pour des signes de saignement .
Les effets du diclofénac sur la fonction plaquettaire ont été étudiés chez 10 sujets sains auxquels on a administré 80 gouttes quatre fois par jour pendant 7 jours. Il n’y a pas eu de changement significatif de l’agrégation plaquettaire après une semaine de traitement .
5.12 Masquage de l’inflammation et de la fièvre
L’activité pharmacologique du diclofénac dans la réduction de l’inflammation, et éventuellement de la fièvre, peut diminuer l’utilité des signes diagnostiques dans la détection des infections.
5.13 Surveillance des laboratoires
Parce que des hémorragies gastro-intestinales graves, une hépatotoxicité et des lésions rénales peuvent survenir sans symptômes ou signes avant-coureurs, envisager de surveiller les patients sous traitement AINS à long terme en effectuant périodiquement une numération formule sanguine et un profil chimique .
5.14 Exposition au soleil
Instruire les patients pour qu’ils évitent l’exposition au soleil naturel ou artificiel sur le(s) genou(x) traité(s) car des études chez l’animal ont indiqué que le traitement topique par le diclofénac entraînait une apparition plus précoce des tumeurs cutanées induites par les rayons ultraviolets. Les effets potentiels de la solution topique de diclofénac sodique sur la réponse de la peau aux dommages causés par les ultraviolets chez l’homme ne sont pas connus.
5.15 Exposition oculaire
Eviter tout contact de la solution topique de diclofénac sodique avec les yeux et les muqueuses. Prévenir les patients qu’en cas de contact avec les yeux, laver immédiatement l’œil avec de l’eau ou du sérum physiologique et consulter un médecin si l’irritation persiste pendant plus d’une heure.
5.16 Anti-inflammatoires non stéroïdiens oraux
L’utilisation concomitante d’AINS oraux avec la solution topique de diclofénac sodique a entraîné un taux plus élevé d’hémorragie rectale, des anomalies plus fréquentes de la créatinine, de l’urée et de l’hémoglobine. L’utilisation concomitante d’AINS oraux et de la solution topique de diclofénac sodique a entraîné un taux plus élevé d’hémorragie rectale, des anomalies plus fréquentes de la créatinine, de l’urée et de l’hémoglobine. Par conséquent, n’utilisez pas de traitement combiné avec la solution topique de diclofénac sodique et un AINS oral, à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque, et procédez à des évaluations de laboratoire périodiques.