Tableau II.
| Facteurs de risque intermédiaire | Facteurs de risque élevé | |
| Invasion profonde du stroma | . | Métastase du ganglion lymphatique |
| Taille de la tumeur cible | Introduction du paramètre | |
| Invasion de l’espace lymphovasculaire | Marge de résection positive de la tumeur |
GOG 71 était un essai clinique randomisé comparant l’hystérectomie extrafaciale à l’observation dans les cancers volumineux (>4 cm) de stade IB après radiothérapie (RT) définitive. L’étude a montré que les tumeurs volumineuses bénéficiaient de l’hystérectomie extrafaciale et que l’approche combinée (RT + chirurgie) permettait un meilleur contrôle local, mais qu’il n’y avait pas d’avantage en termes de survie.
GOG 92 (6) a étudié le rôle de la radiothérapie adjuvante après le débulking chirurgical. Les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus de stade IB qui avaient subi une hystérectomie radicale préalable avec lymphadénectomie pelvienne et des ganglions lymphatiques négatifs ainsi que deux ou plus des éléments suivants : invasion stromale profonde, implication de l’espace lymphatique capillaire ou taille de la tumeur supérieure ou égale à 4 cm ont été incluses dans l’étude. Le bras radiothérapie a démontré une réduction statistiquement significative (46%) du risque de récidive (HR = 0,54, 90% CI 0,35-0,81, p=0,007) par rapport au bras contrôle. Cependant, l’amélioration de la survie globale (OS) avec la radiothérapie n’a pas été statistiquement significative (HR = 0,70, 90%CI = 0,45-1,05, p=0,074). Voir Figure 1. et Figure 2.
Figure 1.
Survie sans progression (SSP) par groupe de traitement. 30 patients traités par radiothérapie (RT) et 49 patients observés (OBS) ont récidivé ou sont décédés. La RT a significativement augmenté la PFS (p=0,009).
Figure 2.
Survie par groupe de traitement (p=0,074). 27 patients RT et 40 patients OBS sont décédés. Au-delà de 6 ans, seuls quatre décès liés à la maladie (2 RT, 2 OBS) sont survenus. Par conséquent, la convergence des courbes est le résultat d’autres causes.
Bien que la RT pelvienne continue d’être un traitement standard des cancers du col de l’utérus invasifs précoces et localement avancés, les résultats du traitement sont encore sous-optimaux. De multiples essais GOG ont examiné la possibilité de renforcer l’irradiation par une chimiothérapie. L’essai GOG 4 a étudié les effets de l’hydroxyurée (HU) associée à la RT sur les stades localement avancés (stades IIIB et IVA). Cette étude a montré une amélioration de la survie sans progression (PFS) et de la survie globale (OS), ce qui a permis à l’HU d’être une comparaison standard avec les nouvelles approches thérapeutiques. Le GOG 56 a montré des résultats significatifs (p=0,006) lorsque l’HU a été comparé au misonidazole et à la RT pelvienne simultanée.
Le GOG 26 a démontré que le cisplatine était l’agent de choix pour les cancers du col de l’utérus avancés ou récurrents. Ceci a ensuite été étendu au traitement du cancer du col de l’utérus invasif précoce. Le GOG 120 a démontré un schéma posologique tolérable de cisplatine + RT qui pourrait éventuellement être appliqué au stade IA-IB.
De nombreux essais intergroupes ont comparé le cisplatine au 5FU ou au HU avec une RT simultanée, comme les GOG 85, 123 et 109. Cependant, le GOG 109 a eu la plus grande contribution au GOG. Cette étude a évalué des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus de stade IA2, IB et IIA, traitées chirurgicalement par hystérectomie radicale et lymphadénectomie pelvienne, et présentant des ganglions pelviens positifs, des marges de résection positives ou une atteinte paramétriale. Les deux bras de l’étude étaient la radiothérapie seule versus la radiothérapie avec une chimiothérapie concomitante au cisplatine.
La PFS et la OS ont montré des résultats significatifs dans le bras RT+ traitement par chimiothérapie (CT). La PFS projetée à 4 ans était de 63% pour le bras RT et de 80% pour le bras RT+CT. La survie globale projetée à 4 ans était de 71% pour le groupe RT et de 81% pour le groupe RT+CT. Une étude de suivi a été réalisée et l’analyse des sous-groupes a examiné le rôle de divers facteurs pronostiques, tels que la taille de la tumeur, la profondeur de l’invasion, la LVSI, le statut de la marge, l’implication paramétriale et le statut ganglionnaire. Les résultats de l’étude ont démontré que l’âge, le type histologique et le grade de la tumeur n’étaient pas des facteurs pronostiques dans les deux groupes de traitement, mais que le bénéfice du CT était similaire dans les deux bras.
En revanche, la taille de la tumeur et les métastases ganglionnaires ont été notées comme des facteurs pronostiques significatifs. Le bénéfice de l’ajout du CT était plus évident lorsque la tumeur était supérieure à 2 cm (p=0,17 pour une taille inférieure à 2 cm, p=0,009 pour une taille supérieure à 2 cm). Lorsque la taille de la tumeur était supérieure à 2 cm, l’ajout de la tomodensitométrie a permis d’améliorer de 19 % la survie à 5 ans. Il a été postulé que la taille pouvait être un substitut pour prédire le risque de métastases ganglionnaires. En ce qui concerne les métastases ganglionnaires, les patients s’en sortent moins bien dans le groupe RT seule s’il y a deux métastases ganglionnaires pelviennes ou plus, ou si la tumeur est supérieure à 2 cm. Le bénéfice de la TDM chez les patients ayant des ganglions lymphatiques de 2+ a été démontré par une amélioration estimée à 20% de la survie à 5 ans (p=0,006). Voir la figure 3, la figure 4 et la figure 5.
Figure 3.
Survie des femmes ayant des tumeurs supérieures à 2 cm par bras de traitement
Figure 4.
Survie des femmes avec une métastase ganglionnaire par bras de traitement.
Figure 5.
Survie des femmes ayant plus de deux métastases ganglionnaires par bras de traitement.
Le GOG 0263 est un essai randomisé de phase III en cours dont l’objectif est d’étudier s’il y aurait ou non une amélioration de l’intervalle sans récidive à 3 ans chez les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus de stade I-IIA postopératoire présentant des facteurs de risque intermédiaires par l’ajout d’un CT hebdomadaire au cisplatine à la RT. Les facteurs de risque intermédiaires sont définis comme une invasion stromale profonde, une tumeur de grande taille et une LVSI. Cette étude se justifie par le fait qu’il a été démontré que les patientes présentant des facteurs intermédiaires ont un taux de récidive de 30 %, similaire à celui des patientes présentant un facteur de risque élevé. Les patients participant à cette étude doivent avoir des ganglions lymphatiques négatifs, une atteinte paramétriale ou des marges de résection positives. Pour les patients présentant une invasion positive de l’espace lymphovasculaire (LVSI), l’un des critères suivants doit être présent : pénétration profonde du 1/3, pénétration moyenne du 1/3, tumeur clinique supérieure ou égale à 2 cm, ou pénétration superficielle du 1/3, tumeur clinique supérieure ou égale à 5 cm. Pour celles qui présentent une atteinte négative de l’IVAV, la tumeur doit concerner la pénétration du tiers moyen ou profond, ou la tumeur clinique doit être supérieure ou égale à 4 cm.
Essais adjuvants
Le GOG continue d’étudier l’effet de la chimiothérapie adjuvante afin de standardiser les traitements du cancer du col de l’utérus invasif précoce.
Le GOG 0724 continue de recruter des participants en étudiant des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus de stade postopératoire IA2, IB ou IIA présentant des caractéristiques à haut risque (ganglions pelviens positifs, atteinte paramétriale, ganglions para-aortiques positifs), dont les tumeurs ont été complètement réséquées (TEP/CT négatif). Les patientes reçoivent simultanément du cisplatine et une RT +/- curiethérapie hebdomadaires, ou du cisplatine et une RT +/- curiethérapie hebdomadaires suivies de carboplatine et de paclitaxel.
Cette étude évaluera l’ajout d’un traitement adjuvant systémique avec du paclitaxel et du carboplatine après une chirurgie radicale et une chimioradiation au stade précoce ; tout en évaluant les patientes à haut risque pour la réduction du risque de récidive et l’amélioration de la survie sans maladie et de la survie globale.
GOG 9926 est un essai de phase I en cours qui vise à déterminer la dose maximale tolérée (MTD) et les toxicités limitant la dose (DLT) d’une chimiothérapie adjuvante à base de carboplatine et de paclitaxel après une chimiothérapie hebdomadaire concomitante à base de cisplatine et une radiation à champ étendu chez les femmes atteintes d’un cancer du col de l’utérus de stade IB-IVA nouvellement diagnostiqué, avec des ganglions para-aortiques positifs confirmés, par TEP/CT scan, biopsie à l’aiguille fine, biopsie extra-péritonéale, biopsie laparoscopique ou lymphadénectomie. Les patients sont désignés pour recevoir du cisplatine avec une RT quotidienne simultanée suivie d’une curiethérapie. Après la fin de la chimioradiation, les patients reçoivent un traitement adjuvant +carboplatine.
GOG 9929 est un autre essai de phase 1 en cours qui continue de recruter des femmes atteintes de stade IB2/IIA avec des ganglions para-aortiques positifs ou de stades IIB/IIIB/IVA avec des ganglions pelviens et/ou para-aortiques positifs. Le statut ganglionnaire a été confirmé par TEP/TDM, biopsie à l’aiguille fine, biopsie extra-péritonéale, biopsie laparoscopique ou lymphadénectomie. L’étude vise à maximiser la MTD et la DLT de l’ipilimumab adjuvant après l’administration simultanée de cisplatine hebdomadaire et d’une radiation à champ étendu suivie d’une curiethérapie intracavitaire.
GOG 0278, ConCerv et SHAPE sont trois études en cours évaluant une chirurgie moins radicale. Le GOG 0278 est une étude interventionnelle évaluant l’impact de la chirurgie non radicale sur la fonction vésicale, intestinale et sexuelle et examinant l’incidence et la sévérité du lymphœdème après une chirurgie non radicale. Les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus de stade 1A1 avec invasion par les LVSI et IA2-IB1 subissent soit une hystérectomie extrafasciale, soit une biopsie conique avec lymphadénectomie pelvienne, en fonction du désir de fertilité. Les patientes inscrites bénéficient d’une enquête préopératoire et postopératoire sur les fonctions vésicale, intestinale et sexuelle. Le suivi comprend 4 à 6 semaines après l’intervention, tous les 3 mois pendant la première année, puis tous les 6 mois pendant 2 ans.
Résumé
Les traitements des carcinomes cervicaux invasifs de stade précoce ont montré des résultats oncologiques équivalents. Une évaluation et une discussion plus approfondies sont nécessaires pour aider les patients à déterminer leur meilleure option de soins.
Pour les lésions de stade IA1, une biopsie conique avec des marges négatives ou une hystérectomie extrafaciale peuvent être réalisées. Les lésions de stade IA2 peuvent être traitées par une hystérectomie radicale modifiée et une lymphadénectomie pelvienne avec ou sans dissection ganglionnaire para-aortique. La radiothérapie peut être utilisée comme modalité de traitement primaire si les patients ne sont pas de bons candidats à la chirurgie. Une trachélectomie avec lymphadénectomie laparoscopique ou pelvienne peut être réalisée si la préservation de la fertilité est souhaitée.
L’hystérectomie radicale et la lymphadénectomie pelvienne avec un traitement adjuvant postopératoire adapté sont recommandées pour les lésions de stade IB1. La chimiothérapie concomitante à base de cisplatine, la radiothérapie pelvienne et la curiethérapie sont des formes alternatives de traitement qui ont montré des taux de guérison similaires à ceux de la chirurgie.
Les femmes présentant un cancer du col de l’utérus de stade IB et des ganglions lymphatiques négatifs avec des caractéristiques à haut risque (2 cm ou plus d’invasion stromale profonde, d’implication de l’espace lymphatique capillaire ou de taille de la tumeur >4 cm) l’ajout d’une radiothérapie adjuvante après le débulking chirurgical a montré une incidence réduite de récidive locale avec peu ou pas d’effet sur la survie globale.
On a constaté que la chimiothérapie concomitante au cisplatine et la radiothérapie entraînaient des taux de survie globale plus élevés chez les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus de stade IA2, IB et IIA qui présentaient des ganglions pelviens positifs, des marges de résection positives ou une atteinte paramétriale après une hystérectomie radicale avec lymphadénectomie pelvienne.
Les études en cours portent notamment sur les avantages potentiels de la radiothérapie avec une chimiothérapie concomitante au cisplatine pour les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus de stade I-IIA postopératoire présentant des facteurs de risque intermédiaires (invasion stromale profonde, taille importante de la tumeur et LVSI). Les effets de la chimiothérapie adjuvante pour les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus de stade IA2, IB ou IIA postopératoire présentant des caractéristiques à haut risque (ganglions pelviens positifs, atteinte paramétriale, ganglions para-aortiques positifs) sont également étudiés dans le cadre d’essais cliniques en cours.
Conclusion
Avec les programmes de dépistage du cancer du col de l’utérus établis en Amérique du Nord, les cancers invasifs du col de l’utérus sont généralement diagnostiqués à des stades précoces (stade IA1-IB1) et sont souvent traités de manière adéquate. Cependant, il semble y avoir une variation dans la pratique, un minimum de preuves de haute qualité afin de fonder les décisions ou de conseiller les patients de manière adéquate. Actuellement, il nous manque un traitement standardisé pour les femmes atteintes de cancers du col de l’utérus localement invasifs, en particulier celles qui présentent des facteurs de risque élevés. Si la préservation de la fertilité future est souhaitée pour les patientes atteintes d’un carcinome cervical invasif de stade IA1 ou IA2, des procédures de préservation de la fertilité, telles que la biopsie conique ou la trachélectomie avec lymphadénectomie pelvienne laparoscopique ou robotique, peuvent être réalisées. La radiothérapie adjuvante peut réduire le risque de récidive du cancer chez les patientes présentant des facteurs de risque intermédiaires. En revanche, la chimiothérapie au cisplatine et la radiothérapie concomitantes entraînent une survie globale plus élevée chez les patients postopératoires présentant des facteurs de risque élevés. De nouvelles connaissances issues des essais cliniques en cours visent à obtenir non seulement le meilleur résultat oncologique mais aussi avec les traitements les moins invasifs.
Quelles sont les données probantes pour des recommandations spécifiques de prise en charge et de traitement ?
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« Une évaluation de phase I de la radiothérapie à champ étendu avec chimiothérapie concomitante au cisplatine suivie d’une chimiothérapie au paclitaxel et au carboplatine chez les femmes atteintes d’un carcinome cervical métastatique aux ganglions lymphatiques para-aortiques ».
« Un essai de phase III de chimiothérapie adjuvante après chimioradiation comme traitement primaire du cancer du col de l’utérus localement avancé par rapport à la chimioradiation seule : The OUTBACK Trial ».
« Essai de phase I de l’Ipilimumab séquentiel après chimioradiation pour le traitement primaire des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus localement avancé de stades IB2/IIA avec ganglions lymphatiques para-aortiques positifs uniquement et de stades IIB/IIIB/IVA avec ganglions lymphatiques positifs ».
« Essai interventionnel, évaluation de la fonction physique et de la qualité de vie (QV) avant et après un traitement chirurgical non radical (hystérectomie extra fasciale ou biopsie conique avec lymphadénectomie pelvienne) pour les cancers du col de l’utérus de stade IA1 (LVSI+) et IA2-IB1 (=/<2CM) ».
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