PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
ACTONEL a une affinité pour les cristaux d’hydroxyapatite dans l’os et agit comme un agent antirésorptif. Au niveau cellulaire, ACTONEL inhibe les ostéoclastes. Les ostéoclastes adhèrent normalement à la surface de l’os,mais présentent des signes de résorption active réduite (par exemple, absence de bordure ébouriffée).L’histomorphométrie chez le rat, le chien et le miniporc a montré que le traitement par ACTONEL réduit le renouvellement osseux(fréquence d’activation, c’est-à-dire la vitesse à laquelle les sites de remodelage osseux sont activés) et la résorption osseuseaux sites de remodelage.
Pharmacodynamique
Le traitement par ACTONEL diminue le taux élevé de renouvellement osseux qui est généralement observé dans l’ostéoporose post-ménopausique. Dans les essais cliniques, l’administration d’ACTONEL à des femmes ménopausées a entraîné une diminution des marqueurs biochimiques du renouvellement osseux, notamment la désoxypyridinoline/créatinine urinaire et le N-télopeptide croisé du collagène urinaire (marqueurs de la résorption osseuse) et la phosphatase alcaline sérique spécifique des os (marqueur de la formation osseuse). À la dose de 5 mg, les diminutions de la désoxypyridinoline/créatinine étaient évidentes dans les 14 jours suivant le traitement. Les changements dans les marqueurs de formation osseuse ont été observés plus tard que les changements dans les marqueurs de résorption, comme prévu, en raison de la nature couplée de la résorption et de la formation osseuse ; des diminutions de la phosphatase alcaline spécifique de l’os d’environ 20 % ont été évidentes dans les 3 mois de traitement. Les marqueurs du renouvellement des cellules osseuses ont atteint un nadir d’environ 40 % par rapport aux valeurs de départ au sixième mois de traitement et sont restés stables avec la poursuite du traitement jusqu’à 3 ans. Le renouvellement osseux diminue dès 14 jours et atteint son maximum dans les 6 mois de traitement, avec l’atteinte d’un nouvel état d’équilibre qui se rapproche davantage du taux de renouvellement osseux observé chez les femmes préménopausées. Dans une étude d’un an comparant des schémas posologiques oraux quotidiens et hebdomadaires d’ACTONEL pour le traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées, ACTONEL 5 mg par jour et ACTONEL 35 mg une fois par semaine ont diminué le Ntélopeptide réticulé du collagène urinaire de 60 % et 61 %, respectivement. De plus, la phosphatase alcaline sérique spécifique des os a également été réduite de 42 % et 41 % dans les groupes ACTONEL 5 mg par jour et ACTONEL 35 mg une fois par semaine, respectivement. Lorsque des femmes ménopausées souffrant d’ostéoporose ont été traitées pendant 1 an par ACTONEL 5 mg par jour ou ACTONEL 75 mg deux jours consécutifs par mois, le N-télopeptide réticulé du collagène urinaire a été réduit de 54 % et 52 %, respectivement, et la phosphatase alcaline sérique spécifique des os a été réduite de 36 % et 35 %, respectivement. Dans une étude d’un an comparant ACTONEL 5 mg par jour à ACTONEL 150 mg une fois par mois chez des femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique, le N-télopeptide réticulé du collagène urinaire a été diminué de 52 % et 49 %, respectivement, et la phosphatase alcaline sérique spécifique des os a été réduite de 31 % et 32 %, respectivement.
Ostéoporose chez l’homme
Dans une étude de 2 ans chez des hommes atteints d’ostéoporose, le traitement par ACTONEL 35 mg une fois par semaine a entraîné une diminution moyenne par rapport à la ligne de base par rapport au placebo de 16% (placebo 20% ; ACTONEL 35 mg 37 %) pour le marqueur de résorption osseuse N-télopeptide croisé de collagène urinaire, de 45 % (placebo -6 % ; ACTONEL 35 mg 39 %) pour le marqueur de résorption osseuse C-télopeptide sérique, et de 27 % (placebo -2 % ; ACTONEL 35 mg 25 %) pour le marqueur de formation osseuse phosphatase alcaline sérique spécifique des os.
Ostéoporose induite par les glucocorticoïdes
L’ostéoporose avec utilisation de glucocorticoïdes se produit à la suite d’une inhibition de la formation osseuse et d’une augmentation de la résorption osseuse entraînant une perte osseuse nette. ACTONEL diminue la résorption osseuse sans inhiber directement la formation osseuse.
Dans deux essais cliniques d’un an dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes,ACTONEL 5 mg a diminué le N-télopeptide croisé du collagène urinaire (un marqueur de la résorption osseuse),et la phosphatase alcaline sérique spécifique des os (un marqueur de la formation osseuse) de 50 % à 55 % et de 25 % à 30 %, respectivement, dans les 3 à 6 mois suivant l’initiation du traitement.
Maladie de Paget
La maladie osseuse de Paget est un trouble squelettique chronique et focal caractérisé par un remodelage osseux fortement accru et désordonné. La résorption osseuse ostéoclastique excessive est suivie d’une nouvelle formation osseuse ostéoblastique, conduisant au remplacement de l’architecture osseuse normale par une structure osseuse désorganisée, élargie et affaiblie.
Chez des patients pagetiques traités par ACTONEL 30 mg par jour pendant 2 mois, le renouvellement osseux est revenu à la normale chez une majorité de patients, comme en témoignent les réductions significatives de la phosphatase alcaline sérique (un marqueur de la formation osseuse), et des hydroxyproline/créatinine et désoxypyridinoline/créatinine urinaires (marqueurs de la résorption osseuse).
Pharmacocinétique
Absorption
Selon une modélisation simultanée des données sériques et urinaires, le pic d’absorption après une dose orale est atteint à environ 1 heure (T ) et se produit dans tout le tractus gastro-intestinal supérieur. La fraction de la dose absorbée est indépendante de la dose dans la gamme étudiée (dose unique, de 2,5 mg à 30 mg ; doses multiples, de 2,5 mg à 5 mg). L’état d’équilibre dans le sérum est observé dans les 57 jours suivant l’administration d’une dose quotidienne. La biodisponibilité orale absolue moyenne du comprimé de 30 mg est de 0,63 % (IC à 90 % : 0,54 % à 0,75 %)et est comparable à celle d’une solution.
Effet de l’alimentation
L’étendue de l’absorption d’une dose de 30 mg (trois comprimés de 10 mg) lorsqu’elle est administrée 0,5 heure avant le petit-déjeuner est réduite de 55 % par rapport à l’administration à jeun (pas de nourriture ou de boisson pendant 10 heures avant ou 4 heures après l’administration). L’administration d’une heure avant le petit déjeuner réduit l’absorption de 30 % par rapport à l’administration à jeun. L’administration d’une dose 0,5 heure avant le petit-déjeuner ou 2 heures après le dîner (repas du soir) entraîne un degré d’absorption similaire. ACTONEL est efficace lorsqu’il est administré au moins 30 minutes avant le petit-déjeuner.
Distribution
Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre du risédronate est de 13,8 L/kg chez l’homme. La liaison du médicament aux plasmaprotéines humaines est d’environ 24 %. Les études précliniques chez les rats et les chiens ayant reçu des doses uniques de risédronate par voie intraveineuse indiquent qu’environ 60 % de la dose est distribuée dans les os, le reste étant excrété dans l’urine. Après de multiples doses orales chez le rat, l’absorption du risédronate dans les tissus mous était de l’ordre de 0,001 % à 0,01 %.
Métabolisme
Il n’y a pas de preuve du métabolisme systémique du risédronate.
Excrétion
Chez de jeunes sujets sains, environ la moitié de la dose absorbée de risédronate a été excrétée dans les urines en 24 heures, et 85% d’une dose intraveineuse a été récupérée dans les urines en 28 jours. D’après la modélisation simultanée des données sériques et urinaires, la clairance rénale moyenne était de 105 ml/min (CV = 34 %) et la clairance totale moyenne était de 122 ml/min (CV = 19 %), la différence reflétant principalement la clairance non rénale ou la clairance due à l’adsorption sur les os. La clairance rénale ne dépend pas de la concentration, et il existe une relation linéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine. Le médicament non absorbé est éliminé sous forme inchangée dans les fèces. Chez les femmes ménopausées ostéopéniques, la demi-vie exponentielle terminale était de 561 heures, la clairance rénale moyenne était de 52 ml/min (CV = 25 %) et la clairance totale moyenne était de 73 ml/min (CV = 15 %).
Populations spécifiques
Pédiatrie
ACTONEL n’est pas indiqué chez les patients pédiatriques .
Genre
La biodisponibilité et la pharmacocinétique après administration orale sont similaires chez les hommes et les femmes.
Gériatrique
La biodisponibilité et l’élimination sont similaires chez les sujets âgés (plus de 60 ans) et les sujets plus jeunes. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Race
Les différences pharmacocinétiques dues à la race n’ont pas été étudiées.
Insuffisance rénale
Le risédronate est excrété sous forme inchangée principalement par les reins. Par rapport aux personnes ayant une fonction rénale normale, la clairance rénale du risédronate a été diminuée d’environ 70% chez les patients ayant une clairance de la créatinine d’environ 30 ml/min. L’utilisation d’ACTONEL n’est pas recommandée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) en raison du manque d’expérience clinique. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure ou égale à 30 ml/min.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer la sécurité ou l’efficacité du risédronate chez les patients hospitalisés présentant une insuffisance hépatique. Le risédronate n’est pas métabolisé dans les préparations hépatiques du rat, du chien et de l’homme. Des quantités insignifiantes (moins de 0,1 % de la dose intraveineuse) de médicament sont excrétées dans la bile chez le rat. Par conséquent, il est peu probable qu’une adaptation de la posologie soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Interactions médicamenteuses
Aucune étude spécifique d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. Le risédronate n’est pas métabolisé et n’induit ni n’inhibe les enzymes microsomales hépatiques de métabolisation des médicaments (CytochromeP450) .
Toxicologie et / ou pharmacologie animale
Le risédronate a démontré une puissante activité anti-ostéoclaste, antirésorptive chez des rats et des cochons d’Inde ovariectomisés. La masse osseuse et la force biomécanique ont augmenté de manière dose-dépendante à des doses orales quotidiennes allant jusqu’à 4 et 25 fois la dose orale recommandée chez l’homme de 5 mg pour les rats et les miniporcs, respectivement.Le traitement par le risédronate a maintenu la corrélation positive entre la DMO et la force osseuse et n’a pas eu d’effet négatif sur la structure osseuse ou la minéralisation. Chez les chiens intacts, le risédronate a induit un équilibre osseux positif au niveau de l’unité de remodelage osseux à des doses orales allant de 0,5 à 1,5 fois la dose quotidienne humaine de 5mg/jour.
Chez les chiens traités avec une dose orale environ 5 fois supérieure à la dose quotidienne humaine, le risédronate a provoqué un retard dans la guérison des fractures du radius. Le retard observé dans la guérison des fractures est similaire à celui des autres bisphosphonates. Cet effet ne s’est pas produit à une dose approximativement égale à 0,5 fois la dose quotidienne humaine.
Le test de Schenk sur les rats, basé sur l’examen histologique des épiphyses de rats en croissance après traitement médicamenteux, a démontré que le risédronate n’interférait pas avec la minéralisation osseuse, même à la plus forte dose testée, qui était approximativement 3500 fois la dose antirésorptive la plus faible dans ce modèle (1,5mcg/kg/jour) et approximativement 800 fois la dose quotidienne humaine de 5 mg. Ceci indique qu’il est peu probable qu’ACTONELadministré à la dose thérapeutique induise une ostéomalacie.
Les multiples posologiques fournis ci-dessus sont basés sur la dose humaine recommandée de 5 mg/jour et normalisés en utilisant la surface corporelle (mg/m2).
Etudes cliniques
Traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées
L’efficacité sur les fractures d’ACTONEL 5 mg par jour dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique a été démontrée dans 2 grandes études randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle, qui ont recruté un total de près de 4000 femmes ménopausées selon des protocoles similaires. L’étude multinationale (VERT MN) (ACTONEL 5 mg, N = 408) a été menée principalement en Europe et en Australie ; une deuxième étude a été menée en Amérique du Nord (VERT NA) (ACTONEL 5 mg, N = 821). Le nombre moyen de fractures vertébrales prévalentes par patient au début de l’étude était de 4 dans l’étude VERT MN et de 2,5 dans l’étude VERT NA, avec un large éventail de niveaux de DMO de base. Tous les patients de ces études ont reçu un supplément de calcium de 1000 mg/jour. Les patients présentant de faibles taux de 25-hydroxyvitamine D3 (environ 40nmol/L ou moins) ont également reçu une supplémentation en vitamine D de 500 unités internationales/jour.
Effet sur les fractures vertébrales
Les fractures de vertèbres précédemment non déformées (nouvelles fractures) et l’aggravation de fractures vertébrales préexistantes ont été diagnostiquées par radiographie ; certaines de ces fractures étaient également associées à des symptômes (c’est-à-dire des fractures cliniques). Les radiographies de la colonne vertébrale étaient programmées annuellement et les analyses prospectives étaient basées sur le temps écoulé jusqu’à la première fracture diagnostiquée chez un patient. Le critère d’évaluation principal de ces études était l’incidence des fractures vertébrales nouvelles et aggravées sur une période de 0 à 3 ans. ACTONEL 5 mg par jour a réduit de manière significative l’incidence des nouvelles fractures vertébrales et de leur aggravation, ainsi que des nouvelles fractures vertébrales dans les études VERT NA et VERT MN à tous les points de temps (tableau 3).La réduction du risque observée dans le sous-groupe de patients qui avaient 2 fractures vertébrales ou plus au début de l’étude était similaire à celle observée dans la population globale de l’étude.
Tableau 3 : Effet d’ACTONEL sur le risque de fractures vertébrales
| Proportion de patients présentant une fracture (%)a | ||||
| VERT NA | Placebo N. = 678 |
ACTONEL 5 mg N = 696 |
Réduction du risque absolu (%) | Réduction du risque relatif (%) |
| Nouveau et aggravation | ||||
| 01 an | 7.2 | 3,9 | 3,3 | 49 |
| 02 Ans | 12,8 | 8.0 | 4.8 | 42 |
| 03 Years | 18.5 | 13.9 | 4.6 | 33 |
| Nouveau | ||||
| 01 Année | 6.4 | 2.4 | 4.0 | 65 |
| 02 Years | 11.7 | 5.8 | 5.9 | 55 |
| 03 Years | 16.3 | 11.3 | 5.0 | 41 |
| VERT MN | Placebo N = 346 |
ACTONEL 5 mg N = 344 |
Risque absolu Réduction du risque absolu (%) | Réduction du risque relatif (%) |
| Nouveau et aggravation | ||||
| 01 an | 15.3 | 8,2 | 7,1 | 50 |
| 02 Years | 28,3 | 13.9 | 14.4 | 56 |
| 03 Years | 34.0 | 21.8 | 12.2 | 46 |
| Nouveau | ||||
| 01 Année | 13.3 | 5.6 | 7.7 | 61 |
| 02 Années | 24.7 | 11.6 | 13.1 | 59 |
| 03 Years | 29.0 | 18.1 | 10.9 | 49 |
| aCalculé par la méthode de Kaplan-Meier. | ||||
Effet sur les fractures non vertébrales liées à l’ostéoporose
Dans VERT MN et VERT NA, un critère d’efficacité planifié prospectivement a été défini, consistant en des fractures confirmées par allradiographie de sites squelettiques acceptés comme associés à l’ostéoporose.ACTONEL 5 mg par jour a réduit de manière significative l’incidence des fractures non vertébrales liées à l’ostéoporose sur 3 ans dans l’étude VERT NA (8 % contre 5 % ; réduction du risque relatif de 39 %) et a réduit l’incidence des fractures dans l’étude VERT MN de 16 % à 11 %. Une réduction significative de 11 % à 7 % a été observée lorsque les études ont été combinées, avec une réduction correspondante de 36 % du risque relatif. La figure 1 montre les résultats globaux ainsi que les résultats au niveau des sites squelettiques individuels pour les études combinées.
Figure 1 : Fractures liées à l’ostéoporose non vertébrale – Incidence cumulative sur 3 ans
Combinaison de VERTMN et VERT NA
Effet sur la densité minérale osseuse
Les résultats de 4 essais randomisés, Les résultats de 4 essais randomisés, contrôlés par placebo, menés chez des femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique (VERT MN, VERT NA, BMD MN, BMD NA) montrent qu’ACTONEL 5 mg par jour augmente la DMO au niveau de la colonne vertébrale, de la hanche et du poignet par rapport aux effets observés avec le placebo. Le tableau 4 montre les augmentations significatives de la DMO observées au niveau de la colonne lombaire, du col du fémur, du trochanter fémoral et du radius médian dans ces essais par rapport au placebo. Dans les deux études VERT (VERT MN et VERT NA), ACTONEL 5 mg par jour a produit des augmentations de la DMO au niveau du rachis lombaire qui ont été progressives au cours des 3 années de traitement, et qui étaient statistiquement significatives par rapport à la ligne de base et au placebo à 6 mois et à tous les points de temps ultérieurs.
Tableau 4 : Pourcentage moyen d’augmentation de la DMO par rapport à la ligne de base chez les patients prenant ACTONEL5 mg ou un placebo à la fin du traitement
| VERT MNb | VERT NAb | BMD MNc | BMD NAc | |||||
| Placebo N = 323 |
5 mg N = 323 |
Placebo N = 599 |
5 mg N = 606 |
Placebo N = 161 |
5 mg N = 148 |
Placebo N = 191 |
5 mg N = 193 |
|
| Colonne lombaire | 1.0 | 6.6 | 0.8 | 5.0 | 0.0 | 4.0 | 0.2 | 4.8 |
| Coude fémoral | -1,4 | 1,6 | -1,0 | 1,4 | -1,1 | 1,3 | 0.1 | 2,4 |
| Trochanter fémoral | -1,9 | 3,9 | -0,5 | 3,0 | -0.6 | 2,5 | 1,3 | 4,0 |
| Rayon de l’arbre central | -1,5* | 0,2* | -1.2* | 0,1* | ND | ND | ||
| aLa valeur du point final est la valeur au dernier point temporel de l’étude pour tous les patients dont la DMO a été mesurée à ce moment-là ; sinon, on utilise la dernière valeur de DMO post-base avant le dernier point temporel de l’étude. bLa durée des études était de 3 ans. cLa durée des études était de 1,5 à 2 ans. * La DMO du radius médian a été mesurée dans un sous-ensemble de centres dans VERT MN (placebo, N = 222 ; 5 mg, N = 214) et VERT NA (placebo, N = 310 ; 5 mg, N = 306). ND = analyse non effectuée |
||||||||
ACTONEL 35 mg une fois par semaine (N = 485) s’est révélé non inférieur à ACTONEL 5 mg par jour (N = 480) dans une étude multicentrique en double aveugle d’une durée d’un an chez des femmes ménopausées souffrant d’ostéoporose. Dans l’analyse primaire d’efficacité des patients ayant terminé l’étude, les augmentations moyennes de la DMO de la colonne lombaire par rapport aux valeurs initiales à 1 an étaient de 4,0 % (3,7, 4,3 ; intervalle de confiance à 95 %) dans le groupe traité par 5 mg par jour (N = 391) et de 3,9 % (3,6, 4,3 ; IC à 95 %) dans le groupe traité par 35 mg une fois par semaine (N = 387) et la différence moyenne entre 5 mg par jour et 35 mg une fois par semaine était de 0,1 % (-0,4, 0,6 ; IC à 95 %). Les résultats de l’analyse en intention de traiter avec la dernière observation reportée étaient cohérents avec l’analyse primaire d’efficacité des patients ayant terminé le traitement. Les 2 groupes de traitement étaient également similaires en ce qui concerne les augmentations de la DMO sur d’autres sites du squelette.
Dans une étude multicentrique en double aveugle chez des femmes ménopausées souffrant d’ostéoporose, le traitement par ACTONEL 75 mg deux jours consécutifs par mois (N = 616) s’est avéré non inférieur à ACTONEL 5 mg par jour (N = 613). Dans l’analyse primaire d’efficacité des patients ayant terminé le traitement, l’augmentation moyenne de la DMO de la colonne lombaire à un an par rapport à la valeur initiale était de 3,6 % (3,3, 3,9 ; IC à 95 %) dans le groupe traité par 5 mg par jour (N = 527) et de 3,4 % (3,1, 3,7 ; IC à 95 %) dans le groupe traité par 75 mg deux jours par mois (N = 524), la différence entre les groupes étant de 0,2 % (-0,2, 0,6 ; IC à 95 %). Les résultats de l’analyse en intention de traiter avec la dernière observation reportée étaient cohérents avec l’analyse primaire d’efficacité des patients ayant terminé le traitement. Les 2 groupes de traitement étaient également similaires en ce qui concerne les augmentations de la DMO sur d’autres sites du squelette.
ACTONEL 150 mg une fois par mois (N = 650) s’est révélé non inférieur à ACTONEL 5 mg par jour (N = 642) dans une étude multicentrique en double aveugle d’un an chez des femmes ménopausées souffrant d’ostéoporose. L’analyse primaire d’efficacité a été menée chez toutes les patientes randomisées avec des valeurs de DMO de la colonne lombaire baseline et post-baseline (population en intention de traiter modifiée) en utilisant la dernière observation reportée.Les augmentations moyennes de la DMO de la colonne lombaire par rapport aux valeurs de base à 1 an étaient de 3,4 % (3,0, 3,8 ; IC à 95 %) dans le groupe recevant 5 mg par jour (N = 561) et de 3,5 % (3,1, 3,9 ; IC à 95 %) dans le groupe recevant 150 mg une fois par mois (N = 578), la différence moyenne entre les groupes étant de -0,1 % (-0,5, 0,3 ; IC à 95 %). Les résultats de l’analyse complète étaient cohérents avec l’analyse primaire d’efficacité. Les 2 groupes de traitement étaient également similairesen ce qui concerne les augmentations de la DMO sur d’autres sites squelettiques.
Histologie/Histomorphométrie
Des biopsies osseuses de 110 femmes ménopausées ont été obtenues au point final. Les patientes avaient reçu un placebo ou un traitement quotidien par ACTONEL (2,5 mg ou 5 mg) pendant 2 à 3 ans. L’évaluation histologique (N = 103) n’a pas montré d’ostéomalacie, d’altération de la minéralisation osseuse ou d’autres effets indésirables sur les os chez les femmes traitées par ACTONEL. Ces résultats montrent que l’os formé pendant l’administration d’ACTONEL est de qualité normale. Le paramètre histomorphométrique surface minéralisante, un indice du renouvellement osseux, a été évalué à partir d’échantillons de biopsie prélevés au début et après le traitement chez 21 patients traités par placebo et 23 patients traités par ACTONEL 5 mg. La surface minéralisante a diminué modérément chez les patients traités par ACTONEL (pourcentage médian de changement : placebo, -21 % ; ACTONEL 5 mg, -74 %), ce qui est cohérent avec les effets connus du traitement sur le renouvellement osseux.
Effet sur la taille
Dans les deux études de traitement de l’ostéoporose sur 3 ans, la taille debout a été mesurée annuellement par stadiomètre.Les groupes traités par ACTONEL et par placebo ont tous deux perdu de la taille au cours des études. Les patients qui ont reçu ACTONEL ont eu une perte de taille statistiquement significative plus faible que ceux qui ont reçu le placebo. Dans l’étude VERT MN, la variation médiane annuelle de la taille était de -2,4 mm/an dans le groupe placebo, contre -1,3 mm/an dans le groupe ACTONEL 5 mg par jour. Dans l’étude VERT NA, la variation médiane annuelle de la taille était de -1,1 mm/an dans le groupe placebo, contre -0,7 mm/an dans le groupe ACTONEL 5 mg par jour.
Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées
La sécurité et l’efficacité d’ACTONEL 5 mg par jour pour la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique ont été démontrées dans une étude de 2 ans, en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur 383 femmes ménopausées (tranche d’âge 42 à 63 ans) dans les trois ans suivant la ménopause (ACTONEL 5 mg,N = 129). Toutes les patientes de cette étude ont reçu un supplément de calcium de 1000 mg/jour. Des augmentations de la DMO ont été observées dès 3 mois après le début du traitement par ACTONEL. ACTONEL 5 mg par jour a produit des augmentations moyennes significatives de la DMO au niveau de la colonne lombaire, du col du fémur et du trochanter par rapport au placebo à la fin de l’étude (Figure 2). ACTONEL 5 mg par jour a également été efficace chez les patients dont la DMO initiale du rachis lombaire était plus faible (plus de 1 DS en dessous de la moyenne pré-ménopausique) et chez ceux dont la DMO initiale du rachis lombaire était normale. La densité minérale osseuse au niveau du radius distal a diminué chez les femmes traitées parACTONEL et par placebo après 1 an de traitement.
Figure 2 : Changement de la DMO par rapport à la ligne de base
Étude de prévention sur 2 ans
La sécurité et l’efficacité d’ACTONEL 35 mg une fois par semaine pour la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique ont été démontrées dans une étude d’un an, en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur 278 patients(ACTONEL 35 mg, N = 136). Toutes les patientes ont reçu un supplément de 1000 mg de calcium élémentaire et de 400 unités internationales de vitamine D par jour. La principale mesure d’efficacité était le pourcentage de changement de la DMO de la colonne lombaire par rapport à la ligne de base après 1 an de traitement en utilisant LOCF (dernière observation reportée). ACTONEL 35 mg une fois par semaine a entraîné une différence moyenne statistiquement significative par rapport au placebo dans la DMO de la colonne lombaire de +2,9 % (moyenne des moindres carrés pour le placebo -1,05 % ; risédronate +1,83 %).ACTONEL 35 mg une fois par semaine a également montré une différence moyenne statistiquement significative par rapport au placebo dans la DMO au niveau du fémur proximal total de +1,5 % (placebo -0,53 % ; risédronate +1,01 %), du col fémoral de+1,2 % (placebo -1,00 % ; risédronate +0.22%), et trochanter de +1,8% (placebo -0,74% ; risédronate+1,07%).
Administration combinée avec un traitement hormonal substitutif
Les effets de l’association d’ACTONEL 5 mg par jour avec des œstrogènes conjugués 0.625 mg par jour (N = 263) ont été comparés aux effets de l’œstrogène conjugué seul (N = 261) dans une étude randomisée en double aveugle d’une durée d’un an, menée auprès de femmes âgées de 37 à 82 ans, qui étaient en moyenne 14 ans après la ménopause. Les résultats de la DMO de cette étude sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5 Variation en pourcentage de la DMO par rapport à la ligne de base après 1 an de traitement
| Estrogène 0.625 mg N = 261 |
ACTONEL 5 mg + œstrogène 0,625 mg N = 263 |
|
| Colonne lombaire | 4.6 ± 0,20 | 5,2 ± 0,23 |
| Colonne fémorale | 1,8 ± 0,25 | 2,7 ± 0.25 |
| Trochanter fémoral | 3,2 ± 0,28 | 3,7 ± 0,25 |
| Radius médian | 0.4 ± 0,14 | 0,7 ± 0,17 |
| Radius distal | 1,7 ± 0.24 | 1,6 ± 0,28 |
| Les valeurs indiquées sont des changements moyens (±SEM) en pourcentage par rapport à la ligne de base. | ||
Histologie/Histomorphométrie
Des biopsies osseuses de 53 femmes ménopausées ont été obtenues au point final. Les patientes avaient reçuACTONEL 5 mg plus œstrogène ou œstrogène seul une fois par jour pendant 1 an. L’évaluation histologique (N = 47) a montré que l’os des patientes traitées par ACTONEL plus œstrogène avait une structure lamellaire normale et une minéralisation normale. Le paramètre histomorphométrique surface minéralisante, une mesure du renouvellement osseux, a été évalué à partir d’échantillons de biopsie prélevés au début et après le traitement chez 12 patientes traitées par ACTONEL plus œstrogènes et 12 traitées par œstrogènes seuls. La surface minéralisante a diminué dans les deux groupes de traitement (changement médian en pourcentage : ACTONEL plus œstrogène, -79 % ; œstrogène seul, -50 %), ce qui est cohérent avec les effets connus de ces agents sur le renouvellement osseux.
Hommes atteints d’ostéoporose
Les effets d’ACTONEL 35 mg une fois par semaine sur la DMO ont été examinés dans le cadre d’une étude multinationale de 2 ans, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez 285 hommes atteints d’ostéoporose (ACTONEL, N = 192). Les patients avaient un âge moyen de 61 ans (de 36 à 84 ans) et 95% étaient de race blanche. Au départ, le score T moyen de la colonne lombaire était de -3,2 et celui du col du fémur de -2,4. Tous les patients de l’étude présentaient soit 1) un score T de DMO inférieur ou égal à -2 au col du fémur et inférieur ou égal à -1 à la colonne lombaire, soit 2) un score T de DMO inférieur ou égal à -1 au col du fémur et inférieur ou égal à -2,5 à la colonne lombaire. Tous les patients ont reçu un supplément de calcium de 1000 mg/jour et de vitamine D de 400 à 500 unités internationales/jour. ACTONEL 35 mg une fois par semaine a produit des augmentations moyennes significatives de la DMO au niveau du rachis lombaire, du col fémoral, du trochanter et de la hanche totale par rapport au placebo après 2 ans de traitement (différence de traitement : rachis lombaire, 4,5 % ; col fémoral, 1,1 % ; trochanter, 2,2 % ; proximalfémur total, 1,5 %).
Ostéoporose induite par les glucocorticoïdes
Densité minérale osseuse
Deux essais d’un an, en double aveugle, contrôlés par placebo chez des patients qui prenaient plus ou égal à7.5 mg/jour de prednisone ou équivalent ont démontré qu’ACTONEL 5 mg par jour était efficace dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes chez les hommes et les femmes qui commençaient ou poursuivaient un traitement par glucocorticoïdes. L’efficacité du traitement par ACTONEL pour l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes au-delà d’un an n’a pas été étudiée.
L’étude de prévention a inclus 228 patients (ACTONEL 5 mg, N = 76) (âgés de 18 à 85 ans), chacun d’entre eux ayant initié un traitement par glucocorticoïdes (dose quotidienne moyenne de prednisone 21 mg) au cours des 3 mois précédents (durée moyenne d’utilisation avant l’étude 1.La DMO moyenne de la colonne lombaire était normale au départ (score T moyen de -0,7). Tous les patients de cette étude ont reçu un supplément de calcium de 500 mg/jour. Dès le troisième mois de traitement, et tout au long du traitement, le groupe placebo a connu des pertes de DMO au niveau de la colonne lombaire, du col du fémur et du trochanter, alors que la DMO a été maintenue ou augmentée dans le groupe ACTONEL 5 mg. A chaque site du squelette, il y avait des différences statistiquement significatives entre le groupe placebo et le groupe ACTONEL 5 mg à tous les points de temps (mois 3, 6, 9 et 12). Les différences de traitement ont augmenté avec la poursuite du traitement. Bien que la DMO ait augmenté au niveau du radius distal dans le groupe ACTONEL 5 mg par rapport au groupe placebo, la différence n’était pas statistiquement significative. Les différences entre le placebo et ACTONEL 5 mg après 1 an étaient de 3,8% au niveau de la colonne lombaire, de 4,1% au niveau du col du fémur et de 4,6% au niveau du trochanter, comme le montre la figure 3. Les résultats sur ces sites squelettiques étaient similaires aux résultats globaux lorsque les sous-groupes d’hommes et de femmes ménopausées, mais pas les femmes préménopausées, étaient analysés séparément. ACTONEL a été efficace au niveau de la colonne lombaire, du col du fémur et du trochanter indépendamment de l’âge (moins de 65 ans ou supérieur ou égal à 65 ans), du sexe, de la dose antérieure et concomitante de glucocorticoïdes ou de la DMO initiale. Des effets positifs du traitement ont également été observés chez des patients prenant des glucocorticoïdes pour une gamme de troubles rhumatologiques à l’étranger, dont les plus fréquents étaient la polyarthrite rhumatoïde, l’artérite temporale et la polymyalgia rheumatica.
L’étude de traitement de conception similaire a recruté 290 patients (ACTONEL 5 mg, N = 100) (âgés de 19 à 85 ans) avec une utilisation continue et à long terme (supérieure ou égale à 6 mois) de glucocorticoïdes (meanduration de l’utilisation avant l’étude 60 mois ; dose quotidienne moyenne de prednisone 15 mg) pour des maladies rhumatismales, cutanées et pulmonaires. La DMO moyenne de la colonne lombaire au départ était faible (1.63 SD en dessous de la moyenne de la population des jeunes en bonne santé), avec 28% des patients plus de 2,5 SD en dessous de la moyenne. Tous les patients de cette étude ont reçu une supplémentation en calcium de 1000 mg/jour et en vitamine D de 400 unités internationales/jour.
Après 1 an de traitement, la DMO du groupe placebo était à moins de 1% des niveaux de base au niveau de la colonne lombaire, du col du fémur et du trochanter. ACTONEL 5 mg a augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire (2,9 %), du col du fémur (1,8 %) et du trochanter (2,4 %). Les différences entre ACTONEL et le placebo étaient de 2,7 % au niveau du rachis lombaire, de 1,9 % au niveau du col du fémur et de 1,6 % au niveau du trochanter, comme le montre la figure 4. Les différences étaient statistiquement significatives pour la colonne lombaire et le col fémoral, mais pas pour le trochanter fémoral. ACTONEL a eu une efficacité similaire sur la DMO de la colonne lombaire, quel que soit l’âge (moins de 65 ans ou supérieur ou égal à 65 ans), le sexe ou la dose de glucocorticoïdes avant l’étude. Des effets positifs du traitement ont également été observés chez des patients prenant des glucocorticoïdes pour un large éventail de troubles rhumatologiques,dont les plus courants étaient la polyarthrite rhumatoïde, l’artérite temporale et la polymyalgia rheumatica.
Figure 3 : Changement de la DMO par rapport à la ligne de base Patients ayant récemment commencé une thérapie aux glucocorticoïdes
Figure 4 : Changement de la DMO par rapport à la ligne de base Patients sous traitement par glucocorticoïdes à long -terme
Fractures vertébrales
Dans l’étude de prévention des patients initiant les glucocorticoïdes, l’incidence des fractures vertébrales à 1 an a été réduite de 17% dans le groupe placebo à 6% dans le groupe ACTONEL. Dans l’étude de traitement des patients continuant à prendre des glucocorticoïdes, l’incidence des fractures vertébrales a été réduite de 15% dans le groupe placebo à 5% dans le groupe ACTONEL (Figure 5). La réduction statistiquement significative de l’incidence des fractures vertébrales dans l’analyse des études combinées correspondait à une réduction du risque absolu de 11% et à une réduction du risque relatif de 70%. Toutes les fractures vertébrales ont été diagnostiquées par radiographie ; certaines de ces fractures étaient également associées à des symptômes (c’est-à-dire des fractures cliniques).
Figure 5 : Incidence des fractures vertébrales chez les patients initiant ou poursuivant une thérapie aux glucocorticoïdes
Histologie/Histomorphométrie
Des biopsies osseuses de 40 patients sous thérapie aux glucocorticoïdes ont été obtenues au point final. Les patients avaient reçu un placebo ou un traitement quotidien par ACTONEL (2,5 mg ou 5 mg) pendant un an. L’évaluation histologique (N = 33) a montré que l’os formé pendant le traitement par ACTONEL avait une structure lamellaire normale et une minéralisation normale, sans qu’aucune anomalie osseuse ou médullaire ne soit observée. La surface paramorphométrique histomorphométrique, une mesure du renouvellement osseux, a été évaluée sur la base d’échantillons de biopsie de base et post-traitement provenant de 10 patients traités par ACTONEL 5 mg. La surface minéralisante a diminué de 24 % (pourcentage de changement médian) chez ces patients. Seul un petit nombre de patients traités par placebo disposaient à la fois d’échantillons de biopsie de base et de biopsie post-traitement, empêchant une évaluation quantitative significative.
Traitement de la maladie de Paget
L’efficacité d’ACTONEL a été démontrée dans 2 études cliniques portant sur 120 hommes et 65 femmes. Dans une étude en double aveugle, contrôlée par un traitement actif, portant sur des patients atteints de la maladie de Paget modérée à sévère (taux de phosphatases alcalines sériques d’au moins 2 fois la limite supérieure de la normale), les patients ont été traités par ACTONEL 30 mg par jour pendant 2 mois ou par Didronel (étidronate disodique) 400 mg par jour pendant 6 mois. Au jour 180, 77% (43/56) des patients traités par ACTONEL ont obtenu une normalisation des taux sériques d’alcalinephosphatase, contre 10,5% (6/57) des patients traités par Didronel (p inférieur à 0,001). Au Jour 540, 16 mois après l’arrêt du traitement, 53% (17/32) des patients traités par ACTONEL et14% (4/29) des patients traités par Didronel dont les données étaient disponibles étaient toujours en rémission biochimique.
Au cours des 180 premiers jours de l’étude contrôlée active, 85% (51/60) des patients traités par ACTONELont montré une réduction supérieure ou égale à 75% par rapport à la ligne de base de l’excès de phosphatase alcaline sérique (différence entre le niveau mesuré et le point médian de la plage normale) avec 2 mois de traitementcontre 20% (12/60) dans le groupe traité par Didronel avec 6 mois de traitement (p inférieur à 0.Les changements dans l’excès de phosphatase alcaline sérique au fil du temps (illustrés dans la figure 6) étaient significatifs après seulement 30 jours de traitement, avec une réduction de 36 % de l’excès de phosphatase alcaline sérique à ce moment-là par rapport à une réduction de seulement 6 % observée avec le traitement par Didronel au même moment (p inférieur à 0,01).01).
Figure 6 : Pourcentage moyen de changement par rapport à la ligne de base de l’excès de phosphatase alcaline sérique par visite
La réponse au traitement par ACTONEL était similaire chez les patients atteints de la maladie de Paget légère à très sévère. Le tableau6 montre la réduction moyenne en pourcentage par rapport à la ligne de base au jour 180 de l’excès de phosphatase alcaline sérique chez les patients présentant une maladie légère, modérée ou sévère.
Tableau 6 Réduction moyenne en pourcentage par rapport à la ligne de base au jour 180 de l’excès total de phosphatase alcaline sérique par gravité de la maladie
| ACTONEL 30 mg | Didronel 400 mg | |||||
| Sous-groupe : Sévérité de la maladie (AP) | n | Sérum AP de base (U/L)* | Réduction moyenne en % | n | Sérum AP de base (U/L)* | Réduction moyenne en % |
| plus de 2, moins de 3x ULN | 32 | 271.6 ± 5,3 | -88,1 | 22 | 277,9 ± 7,45 | -44,6 |
| plus grand que ou égal à 3, moins de 7x ULN | 14 | 475,3 ± 28,8 | -87.5 | 25 | 480,5 ± 26,44 | -35,0 |
| plus grand ou égal à 7x ULN | 8 | 1336.5 ± 134.19 | -81.8 | 6 | 1331.5 ± 167.58 | -47.2 |
| *Les valeurs indiquées sont des moyennes ± SEM ; ULN = limite supérieure de la normale. | ||||||
La réponse au traitement par ACTONEL a été similaire entre les patients qui avaient précédemment reçu une thérapie anti-pagétique et ceux qui n’en avaient pas reçu. Dans l’étude contrôlée active, 4 patients n’ayant précédemment pas répondu à une ou plusieurs cures de thérapie anti-pagétique (calcitonine, Didronel) ont répondu au traitement par ACTONEL30 mg par jour (défini par un changement d’au moins 30% par rapport à la ligne de base). Chacun de ces patients a obtenu une réduction d’au moins90% par rapport à la ligne de base de l’excès de phosphatase alcaline sérique, et 3 patients ont obtenu une normalisation des niveaux de phosphatase alcaline sérique.
L’histomorphométrie de l’os a été étudiée chez 14 patients avec des biopsies osseuses : 9 patients avaient des biopsies de lésions osseuses pagétiques et 5 patients d’os non pagétiques. Les résultats des biopsies osseuses dans l’os non pagétique n’ont pas révélé d’ostéomalacie, d’altération du remodelage osseux ou d’induction d’un déclin significatif du turnover osseux chez les patients traités par ACTONEL.