Acidose hyperchlorémique

Les reins maintiennent l’équilibre acido-basique par la récupération des bicarbonates et l’excrétion des acides. La plupart des affections qui affectent les reins entraînent une perte simultanée proportionnelle de la fonction glomérulaire et tubulaire. La perte de la fonction glomérulaire (associée à une diminution du taux de filtration glomérulaire) entraîne la rétention de nombreux produits finaux du métabolisme, notamment les anions de divers acides organiques et inorganiques et l’urée. La perte de la fonction tubulaire empêche les reins d’excréter les cations hydrogène (H+) et provoque ainsi une acidose métabolique. Le développement d’une azotémie, d’une rétention d’anions et d’une acidose est défini comme une acidose urémique, qui n’est pas hyperchlorémique.

Le terme acidose hyperchlorémique (ie, RTA) fait référence à un groupe diversifié de troubles tubulaires, non couplés à des dommages glomérulaires, caractérisés par une altération de l’acidification urinaire sans rétention d’urée et d’anions. Par conséquent, l’ATR ne s’accompagne généralement pas d’une diminution significative du DFG. Ces troubles peuvent être divisés en 2 catégories générales, proximale (type II)et distale (types I et IV).

Acidose tubulaire rénale proximale (type II ; pRTA)

Le tubule contourné proximal (TCP) est le site principal de réabsorption du bicarbonate filtré. Dans l’ATR proximale (pRTA), la réabsorption du bicarbonate est défectueuse. Le RTA proximal se produit rarement comme un défaut isolé du transport du bicarbonate et est généralement associé à de multiples défauts de transport du PCT ; par conséquent, une perte urinaire de glucose, d’acides aminés, de phosphate, d’acide urique et d’autres anions organiques, tels que le citrate, peut également se produire (syndrome de Fanconi).

Une caractéristique distinctive de l’ATRP de type II est qu’elle ne progresse pas et que lorsque le bicarbonate sérique est réduit à environ 15 mEq/L, un nouveau maximum de transport pour le bicarbonate est établi et le tubule proximal est capable de réabsorber tout le bicarbonate filtré. Une excrétion fractionnelle de bicarbonate (FE) supérieure à 15 % lorsque le bicarbonate plasmatique est normal après une charge de bicarbonate est un diagnostic de pRTA. En revanche, l’excrétion fractionnelle de bicarbonate à des niveaux de bicarbonate bas et normaux est toujours inférieure à 5 % dans l’ACR distale (ACRd). Une autre caractéristique de la pRTA est que le pH de l’urine peut être abaissé à moins de 5,5 avec une charge acide.

Les mécanismes pathogéniques responsables du défaut tubulaire chez les personnes atteintes de pRTA ne sont pas complètement compris. Un défaut de sécrétion ou de fonction des pompes, à savoir des aberrations dans la fonction de la pompe à protons (), de l’antiporteur Na+/H+ et de l’ATPase Na+/K+ de la membrane basolatérale, altèrent la réabsorption du bicarbonate. La déficience de l’anhydrase carbonique (AC) dans la membrane de la bordure en brosse ou son inhibition entraîne également une perte de bicarbonate. Enfin, des dommages structurels à la membrane luminale avec une augmentation de l’influx de bicarbonate ou une incapacité du bicarbonate généré à sortir est un mécanisme proposé qui n’a pas actuellement de soutien expérimental fort.

Acidose tubulaire rénale distale (dRTA)

Le néphron distal, principalement le canal collecteur (CD), est le site où le pH urinaire atteint ses valeurs les plus basses. Une sécrétion et une excrétion inadéquates d’acide produisent une acidose systémique. Une acidose métabolique secondaire à une diminution de la sécrétion rénale d’acide en l’absence de diminution marquée du DFG et caractérisée par un AG normal est due à des maladies qui sont généralement regroupées sous le terme d’ATCD. Jusqu’aux années 1970, on pensait que l’ATRD était un trouble unique causé par une incapacité à maintenir un gradient de H+ élevé à travers le néphron distal, soit en raison d’une incapacité à excréter le H+, soit en raison d’une rétrodiffusion accrue du H+ à travers un néphron distal anormalement perméable. Il a été démontré que les dommages structurels du néphron provenant de diverses sources entraînent différents mécanismes pathogènes.

L’excrétion de l’ammonium urinaire (NH4+) représente la plus grande partie de la réponse des reins à l’accumulation d’acides métaboliques. Les patients atteints de dRTA sont incapables d’excréter l’ammonium en quantité suffisante pour suivre le rythme normal de production d’acides dans l’organisme. Dans certaines formes du syndrome, une urine très acide peut être formée, indiquant la capacité d’établir un gradient H+ maximal. Cependant, malgré l’acidité maximale de l’urine, la quantité totale d’ammonium excrétée est faible. Dans d’autres formes, le pH urinaire ne peut pas atteindre l’acidité maximale malgré une acidémie systémique, indiquant une faible capacité de sécrétion de H+ dans le canal collecteur.

En présence d’une acidémie systémique, un faible taux de sécrétion urinaire d’ammonium est lié soit à une diminution de la production d’ammoniac par les cellules du PCT, soit à l’incapacité d’accumuler l’ammonium dans le tubule contourné distal (TCD) et de l’excréter dans l’urine. Une diminution de la production d’ammonium est observée dans les types hyperkaliémiques d’ATR, également connus sous le nom d’ATR de type IV, parce que l’hyperkaliémie provoque une alcalose intracellulaire avec pour conséquence une altération de la production et de l’excrétion d’ammonium par les cellules tubulaires rénales. La sécrétion d’acide est ainsi réduite en raison de la déficience des tampons urinaires. Ce type d’acidose est également observé dans l’insuffisance rénale précoce, en raison d’une réduction de la masse rénale et d’une diminution de la production d’ammonium dans les cellules tubulaires proximales restantes.

Génétique

Une étude de Palazzo et al a révélé que dans un groupe de cas sporadiques de dRTA primaire, les caractéristiques cliniques n’indiquaient pas lequel des trois gènes qui ont été impliqués dans l’affection – SLC4A1, ATP6V0A4 ou ATP6V1B1 – était responsable de son existence chez des patients spécifiques.

Toutefois, Alonso-Varela et al ont rapporté que l’ALTD se présentait plus tard chez les patients de l’étude présentant des mutations de SLC4A1 que dans les cas associés aux mutations de ATP6V0A4 ou ATP6V1B1. Les chercheurs ont également constaté que les taux de potassium sérique avaient tendance à être normaux ou moins déprimés chez les patients présentant des anomalies du gène SLC4A1. En outre, la plupart des patients présentant des mutations ATP6V1B1 avaient une perte d’audition au moment du diagnostic, contre 17% et 0% des patients présentant des défauts ATP6V0A4 ou SLC4A1, respectivement.

Palazzo et al ont déterminé que dans les cas récessifs de dRTA primaire, les mutations de l’ATP6V0A4 étaient aussi fréquentes que les mutations de l’ATP6V1B1.

Acidose tubulaire rénale distale hypokaliémique (classique) (type I)

Dans l’ATRD hypokaliémique, également appelée ATR classique ou ATR de type I, le déficit est secondaire à 2 principaux mécanismes physiopathologiques : (1) un défaut de sécrétion et (2) un défaut de perméabilité.

Lorsqu’un défaut de sécrétion prédomine, la diminution de la sécrétion de protons (H+) ne parvient pas à diminuer au maximum le pH urinaire. Une diminution de la formation de l’acidité titrable (AT) et du piégeage et de la sécrétion d’ammonium entraîne une acidose systémique. Le mécanisme de l’hypokaliémie n’est pas clair, mais les hypothèses comprennent (1) une augmentation de la fuite de K+ dans la lumière, (2) une contraction du volume due à la perte de sodium urinaire et entraînant une stimulation de l’aldostérone qui augmente les pertes de potassium, et (3) une diminution de la réabsorption proximale de K+ due à l’acidémie et à l’hypocapnie.

Lorsqu’un défaut de perméabilité prédomine, la pompe à protons CD fonctionne normalement, mais la concentration intratubulaire élevée de H+ se dissipe en raison de la perméabilité anormale de l’épithélium tubulaire.

L’acidose tubulaire rénale distale incomplète est une autre entité cliniquement importante. Elle est considérée comme une variante/forme atténuée (forme fruste) de l’ATR de type I, dans laquelle la concentration plasmatique de bicarbonate est normale, mais il existe un défaut de sécrétion tubulaire d’acide. Cependant, l’excrétion nette quotidienne d’acide est maintenue par une augmentation de l’ammoniagenèse. L’hypercalciurie et l’hypocitraturie sont présentes, il y a donc une propension à la néphrolithiase et à la néphrocalcinose. La plupart des cas sont ceux de personnes idiopathiques formant des calculs de phosphate de calcium, des parents de personnes atteintes d’ATR ou présentant une ostéoporose inexpliquée. Toute personne idiopathique formant des calculs doit être évaluée pour exclure une ATR incomplète de type I (par perfusion de NH4Cl).

Acidose tubulaire rénale distale hyperkaliémique (type IV)

La pathogénie de l’ATR distale hyperkaliémique, l’ATR la plus courante, est attribuée à l’un ou l’autre de 2 mécanismes : (1) un défaut de tension ou (2) un défaut de taux de sécrétion de K+ et H+ dû à une déficience ou une résistance à l’aldostérone.

Le type lié à la tension est plus rare et on pense qu’il est causé par un potentiel électrochimique intratubulaire négatif inadéquat au niveau du canal collecteur cortical. Ceci, à son tour, provoque une sécrétion inadéquate de protons et de potassium, avec une diminution du piégeage et de l’excrétion de l’ammonium et une diminution de l’excrétion du potassium.

La génération inadéquate de tension peut être secondaire à plusieurs facteurs, notamment (1) l’administration de certains médicaments, comme l’amiloride ; (2) des défauts structurels qui inhibent la réabsorption active du sodium, comme la néphropathie drépanocytaire ; (3) une limitation sévère de la réabsorption du sodium dans le tubule distal en raison d’une avidité proximale pour le sodium, secondaire à des maladies telles que la cirrhose ; et (4) une perméabilité épithéliale accrue au chlorure, provoquant une réabsorption accrue et empêchant la formation d’une tension négative liée à la réabsorption du sodium.

La forme la plus courante d’ATCD hyperkaliémique est due à une résistance ou à un déficit en aldostérone. Les mécanismes postulés sont les suivants :

• Destruction des cellules juxtaglomérulaires

• Dénervation sympathique diminuée de l’appareil juxtaglomérulaire (AGJ)

• Diminution de la production de prostacycline, entraînant une diminution de la production de rénine-aldostérone

• Hypoaldostéronisme primaire

• Hypoaldostéronisme secondaire dû à l’utilisation à long terme d’héparine

L’aldostérone augmente l’absorption de Na+ et le potentiel électrochimique intratubulaire négatif. Elle augmente également la perméabilité de la membrane luminale au potassium et stimule la Na+/K+/ATPase basolatérale, entraînant une augmentation des pertes urinaires de potassium. Comme l’aldostérone stimule aussi directement la pompe à protons, on peut s’attendre à ce qu’une déficience ou une résistance à l’aldostérone entraîne une hyperkaliémie et une acidose. Un autre facteur majeur de diminution de l’excrétion acide nette est l’inhibition de l’ammoniagenèse due à l’hyperkaliémie (qui provoque une alcalose intracellulaire).

Une étude de Tseng et al a indiqué que chez les nourrissons souffrant d’une infection des voies urinaires (IU) mais ne présentant pas de facteurs de risque identifiables d’ATD hyperkaliémique, les mutations du gène NR3C2 peuvent être un facteur de développement de cette forme d’ATD en tant que complication de l’IU.

Diarrhée dans la perte d’alcali

La diarrhée est la cause la plus fréquente de perte externe d’alcali entraînant une acidose métabolique. Les sécrétions biliaires, pancréatiques et duodénales sont alcalines et sont capables de neutraliser l’acidité des sécrétions gastriques. Dans des situations normales, un échangeur luminal Na+/H+ dans la muqueuse jéjunale entraîne efficacement la réabsorption du bicarbonate de sodium (NaHCO3) et, par conséquent, normalement, les 100 ml de selles excrétées quotidiennement contiennent de très petites quantités de bicarbonate.

Le développement d’états diarrhéiques et l’augmentation du volume des selles (potentiellement plusieurs L/j) peuvent entraîner une perte quotidienne de plusieurs centaines de millimoles de bicarbonate. Une partie de cette perte peut ne pas se produire sous la forme d’une perte de bicarbonate proprement dite ; au lieu de cela, la flore intestinale produit des acides organiques qui titrent le bicarbonate, ce qui entraîne une perte d’anions organiques dans les selles équivalente, d’un point de vue stoechiométrique, au bicarbonate titré. Comme les selles diarrhéiques ont une concentration de bicarbonate plus élevée que le plasma, le résultat net est une acidose métabolique avec une déplétion volumique. La diarrhée peut également être causée par un drainage externe du pancréas, des voies biliaires ou de l’intestin grêle, un iléus, une urétérosigmoïdostomie, une anse jéjunale ou une anse iléale, ce qui entraîne une acidose métabolique hyperchlorémique.

Autres causes de perte alcaline

Les autres affections gastro-intestinales associées à des pertes externes de liquides peuvent également entraîner des pertes alcalines importantes. Il s’agit notamment des fistules entériques et du drainage des sécrétions biliaires, pancréatiques et entériques ; de l’iléus secondaire à une obstruction intestinale, dans lequel jusqu’à plusieurs litres de liquide alcalin peuvent s’accumuler dans la lumière intestinale obstruée ; et des adénomes villositaires qui sécrètent un liquide à forte teneur en bicarbonate.

Les médicaments qui augmentent la perte de bicarbonate GI comprennent le chlorure de calcium, le sulfate de magnésium et la cholestyramine.

Causes de l’acidose tubulaire rénale proximale

Les causes de la perte de bicarbonate tubulaire proximale sont nombreuses. Un défaut sélectif (par exemple, une perte isolée de bicarbonate) peut se produire comme un trouble primaire (sans maladie associée évidente) qui peut être transmis génétiquement ou se produire sous forme transitoire chez les nourrissons.

Les altérations de l’activité de l’AC par des médicaments tels que l’acétazolamide, le sulfanilamide et l’acétate de mafénide produisent une perte de bicarbonate. L’ostéopétrose avec déficit en CA II et le déficit en CA génétiquement transmis et idiopathique entrent également dans la catégorie des défauts sélectifs.

Un défaut généralisé du PCT associé à de multiples dysfonctionnements du PCT peut également se produire comme un trouble primaire dans des formes sporadiques et génétiquement transmises. Il se produit également en association avec des maladies systémiques transmises génétiquement, y compris la maladie de Wilson, la cystinose et la tyrosinémie, le syndrome de Lowe, l’intolérance héréditaire au fructose, le déficit en pyruvate carboxylase, la leucodystrophie métachromatique et l’acidémie méthylmalonique.

L’ATR proximale est également observée dans des états associés à une hypocalcémie chronique et à une hyperparathyroïdie secondaire, comme une carence en vitamine D ou une résistance à la vitamine D. Les états dysprotéinémiques, tels que le myélome multiple et la gammapathie monoclonale, sont également associés à la pRTA.

Les médicaments ou toxines qui peuvent induire la pRTA comprennent la streptozotocine, le plomb, le mercure, la L-arginine, l’acide valproïque, la gentamicine, l’ifosfamide et la tétracycline périmée.

Les conditions tubulo-interstitielles rénales qui sont associées à la pRTA comprennent la transplantation rénale, le syndrome de Sjögren et la maladie kystique médullaire. D’autres causes rénales comprennent le syndrome néphrotique et l’amylose.

L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (PNH) et l’hyperparathyroïdie peuvent également provoquer une pRTA.

Un résumé des causes de la pRTA (type II) est le suivant :

• Primaire – Familial ou sporadique

• États dysprotéinémiques – Myélome multiple (pRTA et dRTA), amylose (pRTA et dRTA), maladie des chaînes légères (LCD), cryoglobulinémie et gammapathie monoclonale

• États liés à l’AC – Ostéopétrose (déficit en anhydrase carbonique II), acétazolamide, et mafénide

• Néphropathie médicamenteuse ou toxique – Plomb, cadmium, mercure, streptozotocine, tétracycline périmée, et ifosfamide (pRTA et dRTA)

• Troubles héréditaires – Cystinose, galactosémie, maladie de Wilson, intolérance héréditaire au fructose, maladie de stockage du glycogène (GSD) de type I, tyrosinémie et syndrome de Lowe

• Troubles rénaux interstitiels – Syndrome de Sjögren, maladie kystique médullaire (pRTA et dRTA), néphropathie des Balkans, et rejet de greffe rénale (pRTA et dRTA)

• Divers – PNH, tumeurs malignes, syndrome néphrotique, et thrombose veineuse rénale chronique (TVRC)

Causes de l’acidose tubulaire rénale distale hypokaliémique (classique) (type I)

L’ATDR primaire a été décrite dans des formes sporadiques et génétiquement transmises.

Des troubles auto-immuns tels que l’hypergammaglobulinémie, la cryoglobulinémie, le syndrome de Sjögren, la thyroïdite, la fibrose pulmonaire idiopathique, l’hépatite chronique active (HCA), la cirrhose biliaire primitive (CBP), le lupus érythémateux systémique (LES) et la vascularite systémique peuvent être associés à la dRTA.

La RTA distale peut être secondaire à des maladies systémiques transmises génétiquement, notamment le syndrome d’Ehlers-Danlos, l’elliptocytose héréditaire, la drépanocytose, le syndrome de Marfan, la déficience ou l’altération du CA I, la maladie kystique médullaire et la dystrophie neuroaxonale.

Les troubles associés à la néphrocalcinose qui provoquent une dRTA hypokaliémique comprennent l’hyperparathyroïdie primaire ou familiale, l’intoxication à la vitamine D, le syndrome lait-alcali, l’hyperthyroïdie, l’hypercalciurie idiopathique, l’intolérance héréditaire au fructose, la maladie de Fabry et la maladie de Wilson.

Les médicaments ou toxines qui peuvent provoquer une dRTA comprennent l’amphotéricine B, le toluène, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), le lithium et le cyclamate.

Les affections tubulo-interstitielles rénales associées à la dRTA comprennent la pyélonéphrite chronique, l’uropathie obstructive, la transplantation rénale, la lèpre et l’hyperoxalurie.

Un résumé des causes de la dRTA (type I) est le suivant :

• Primaire – Idiopathique, isolée et sporadique

• Etat tubulo-interstitiel – Transplantation rénale, pyélonéphrite chronique, uropathie obstructive, et lèpre

• Génétique – Familial, syndrome de Marfan, maladie de Wilson, syndrome d’Ehlers-Danlos, maladie kystique médullaire (dRTA et pRTA), et ostéopétrose

• Conditions associées à la néphrocalcinose – Hyperoxalurie, hypercalciurie primaire, hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie primaire, intoxication à la vitamine D, syndrome lait-alcali et rein spongieux médullaire

• Désordres auto-immuns – Hépatite chronique active, cirrhose biliaire primaire, syndrome de Sjögren (dRTA et pRTA), lupus érythémateux systémique, thyroïdite auto-immune, fibrose pulmonaire et vascularite

• Médicaments et toxicité – Amphotéricine B, analgésiques, lithium, toluène, ifosfamide (dRTA et pRTA)

• États hypergammaglobulinémiques – Myélome (dRTA et pRTA), amyloïdose (dRTA et pRTA), et cryoglobulinémie

• États divers – Cirrhose hépatique et syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) (éventuellement)

Causes de l’acidose tubulaire rénale distale hyperkaliémique (type IV)

La déficience ou la résistance à l’aldostérone est la cause la plus fréquente de l’ATDR hyperkaliémique. Le déficit en aldostérone avec déficit en glucocorticoïdes est associé à la maladie d’Addison, à la surrénalectomie bilatérale et à certains défauts enzymatiques dans les voies biochimiques stéroïdogénétiques (par exemple, déficit en 21-hydroxylase, déficit en 3 bêta-hydroxystéroïde-déhydrogénase, déficit en desmolase). Le déficit isolé en aldostérone peut être secondaire à des états de sécrétion déficiente de rénine, notamment la néphropathie diabétique, la néphropathie tubulo-interstitielle, l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’utilisation de bêtabloquants, la maladie SIDA/VIH et la transplantation rénale.

Un déficit isolé en aldostérone peut également être observé secondairement à l’utilisation d’héparine ; dans le cas d’un déficit en corticostérone méthyl oxydase (CMO), un trouble génétiquement transmis ; et dans une forme infantile transitoire.

L’inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine1 (ECA), soit par voie endogène, soit par l’intermédiaire d’inhibiteurs de l’ECA tels que le captopril, et les nouveaux bloqueurs des récepteurs AT1 de l’angiotensine peuvent provoquer un dRTA hyperkaliémique.

La résistance à la sécrétion d’aldostérone est observée dans le pseudo-hypoaldostéronisme, les formes infantiles d’uropathie obstructive, la néphrotoxicité de la ciclosporine, la transplantation rénale et l’utilisation de la spironolactone.

Les anomalies médiées par la tension qui provoquent une ALD hyperkaliémique peuvent être observées dans l’uropathie obstructive ; la drépanocytose ; et l’utilisation de lithium, de triamtérène, d’amiloride, de triméthoprime ou de pentamidine.

Divers

L’administration de chlorure de calcium (CaCl2) ou de cholestyramine (résine cationique qui est donnée sous forme de son sel chlorure) peut provoquer une acidose en raison de la formation de carbonate de calcium ou du sel bicarbonate de la cholestyramine dans la lumière de l’intestin, qui est ensuite éliminé dans les selles.

Les connexions entre l’uretère et l’IG, comme l’urétérosigmoïdostomie pour le détournement urinaire, provoquent également une acidose potentiellement grave chez pratiquement tous les patients. Cette acidose résulte de la rétention d’ammonium urinaire à travers la muqueuse colique et des pertes de bicarbonate dans les selles. En raison de cette complication, les conduits iléaux ont maintenant largement remplacé cette procédure. Cependant, une acidose métabolique hyperchlorémique survient toujours chez environ 10 % des patients avec des conduits iléaux, en particulier si une obstruction est présente.

La survenue d’une acidose métabolique avec un AG normal est fréquente dans la phase tardive de l’acidocétose diabétique (DKA). Cela résulte d’une perte urinaire de cétoanions avec du sodium et du potassium. Cette perte externe est équivalente à une perte de bicarbonate potentiel car chaque cétoanion, s’il était retenu et métabolisé, consommerait un proton et générerait une nouvelle molécule de bicarbonate.

L’infusion de grands volumes de solutions contenant du chlorure de sodium et aucun alcalin peut provoquer une acidose métabolique hyperchlorémique. Ceci est dû à une dilution du bicarbonate préexistant et à une diminution de la réabsorption rénale de bicarbonate suite à l’expansion volumique.

Chez les patients présentant une alcalose respiratoire chronique, la sécrétion rénale d’acide est diminuée mais la production endogène d’acide et la réabsorption de chlorure sont normales, ce qui entraîne une diminution de la concentration plasmatique de bicarbonate et une concentration élevée de chlorure. Lorsque l’hypocapnie est réparée, le retour de la PaCO2 à la normale dévoile une acidose métabolique transitoire, qui s’autocorrigera sous peu.