Yksinkertaiset virtsatietulehdukset eivät olekaan niin yksinkertaisia

Yleisön tietoisuus moniresistenteistä taudinaiheuttajista on noussut lähes yhtä nopeasti kuin näiden taudinaiheuttajien kehitysnopeus. Tiedotusvälineillä on ollut merkittävä rooli yleisön varoittamisessa ja valistamisessa näiden superbakteerien ilmaantumisesta. Yleisö ja tiedotusvälineet innostuivat vasta vuonna 1993 lukion painijoukkueessa puhjenneesta metisilliinille resistentistä Staphylococcus aureus -bakteerista.

Kimberly D. Boeser

Seuraavaksi tuli Clostridium difficilen hälyttävä nousu. Sitä pidettiin seuraavana MRSA:na. Pian sen jälkeen uutisiin nousi vankomysiinille vastustuskykyinen enterokokki. Nyt viime vuoden aikana gramnegatiiviset bakteerit ovat nousseet valokeilaan. Laajennetun spektrin beetalaktamaaseja (ESBL) sisältäviä gramnegatiivisia patogeenejä, karbapeneemiresistenttejä enterobakteereja (CRE) ja nyt New Delhin metallo-betalaktaamaasi-1:tä (NDM-1) pidetään uusimpina superbakteereina. Vaikka useimmat näistä bakteereista aiheuttavat merkittävän uhan sairaalapotilaille, niiden esiintyminen yhteisöissä on hälyttävää. Näiden moniresistenttien taudinaiheuttajien eristäminen alkaa vaikeuttaa yksinkertaisen virtsatietulehduksen hoitoa.

Hoitovaihtoehdot

Hoitovaihtoehtoja rajoittavat usein herkkyyden puute, haittavaikutukset, suun kautta saatavuuden puute ja kustannukset. Fosfomysiini (Monurol, ForestLaboratories) on vanha ja unohdettu aine, joka saattaa löytää tiensä parrasvaloihin virtsatietulehdusten hoidossa.

Perätulehdus kuvattiin naisilla 1800-luvulla. Konservatiiviseen lähestymistapaan kuului vuodelepo ja luontoäidin antaminen hoitaa tehtävänsä, minkä aikaisemmassa kirjallisuudessa todettiin vievän 4 viikkoa oireiden häviämiseen. 1900-luvulla käytettiin kemoterapeuttisia aineita oireiden nopeuttamiseksi. Sulfonamidin käyttöönotto vuonna 1937 aloitti aikakauden, jolloin kystiittiä tai virtsatietulehdusta alettiin hoitaa mikrobilääkehoidolla. Urologian alalla virtsatietulehduksia ei pidetä vakavina ennen kuin ne toistuvat, ne todetaan raskaana olevalla naisella, ne ovat komplisoituneet epänormaalin anatomian vuoksi, ne ovat premenopausaalisilla naisilla tai niissä on eristetty vastustuskykyisiä patogeenejä.Virtsatietulehdukset aiheuttavat Yhdysvalloissa vuosittain yli 7 miljoonaa lääkärin vastaanottokäyntiä ja yli 1 miljoona sairaalahoitoa. Kirjallisuudessa mainitaan oireettoman ja jopa oireisen kystiitin hoitoon käytettävien mikrobilääkkeiden liikakäyttö joko liian laajakirjoisena tai tarpeettoman pitkäkestoisena. Resistenssin kehittyminen on myös selvästi yhteydessä tähän mikrobilääkkeiden liikakäyttöön.

Off-label-käyttö

Fosfomysiini hyväksyttiin FDA:ssa vuonna 1996 Escherichia coli ja Enterococcus faecalis -bakteerien aiheuttamien komplisoitumattomien virtsatietulehdusten hoitoon naisilla. Sen jälkeen sitä on käytetty off-label-käytössä komplisoituneisiin virtsatietulehduksiin ja eturauhastulehdukseen miehillä. Se on ollut yleisesti määrätty infektiolääke Japanissa ja Euroopassa useiden vuosikymmenten ajan, mutta sitä käytetään harvoin sairaalahoidossa tai avohoidossa Yhdysvalloissa. Sitä on tällä hetkellä saatavana Yhdysvalloissa suun kautta otettavana lääkkeenä; 3 g 3-4 oz:aan vettä kerta-annoksena komplisoitumattomaan virtsatietulehdukseen tai 3 g:n annos 2-3 päivän välein 3 päivän ajan komplisoituneeseen virtsatietulehdukseen miehillä.

Fosfomysiini on laajakirjoinen mikrobilääke, joka tehoaa useimpiin aerobisiin grampositiivisiin ja gramnegatiivisiin bakteereihin. Eräät merkittävimmät virtsatiepatogeenit, kuten E. coli, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas, Enterococcus ja vankomysiinille vastustuskykyinen enterokokki, ovat kaikki osoittaneet herkkyyttä in vitro fosfomysiinille. Fosfomysiini käyttää L-alfa-glyserofosfaattikuljetusjärjestelmää ensisijaisena pääsytietona bakteereihin, mutta sillä on myös toissijainen kuljetusjärjestelmä heksoosifosfaatin ottojärjestelmän kautta. Se estää peruuttamattomasti entsyymipyruvyylitransferaasia, joka käynnistää peptidoglykaanibiosynteesin ensimmäisen vaiheen ja lopulta estää soluseinän synteesin. Nämä kaksi mekanismia vaikeuttavat resistenssin syntymistä fosfomysiinille. Bakteerien raportoitu resistenssi fosfomysiinille on kromosomivälitteistä, ja harvoin esiintyy joitakin plasmidivälitteisiä resistenssitapauksia. Jos mutaatioita tapahtuu, niiden on voitettava edellä mainitut kaksi kuljetusmekanismia.

Fosfomysiinillä on myös edulliset farmakokineettiset ominaisuudet. Metaboliaa ei tapahdu elimistössä, ja lääke erittyy pääasiassa muuttumattomana virtsaan. Fosfomysiinin 3 g:n kerta-annoksen jälkeen virtsapitoisuus on yli 128 mg/l, mikä tapahtuu 4 tunnin kuluessa ja säilyy vähintään 36-48 tunnin ajan. Näiden korkeiden, pysyvien pitoisuuksien ansiosta kerta-annos on bakterisidinen virtsapatogeenejä vastaan. Terapeuttisia lääkepitoisuuksia on todettu myös munuaisissa, virtsarakon seinämässä, eturauhasessa ja siemennesteessä.

Fosfomysiinillä on hyvin vähän dokumentoituja haittavaikutuksia. Merkittävimpiä ovat ruoansulatuskanavan häiriöt, yleensä ripuli (10 %), päänsärky (4 %) ja vaginiitti (6 %). Vuonna 2008 lääkearviointi- ja tutkimuskeskus (CDER)vaati turvallisuusmerkintöjen muuttamista siten, että fosfomysiiniin lisätään varoitus C.difficileen liittyvästä ripulista.

Edullisen farmakokineettisen profiilin, laajakirjoisen antibakteerisen aktiivisuuden, helpon annosteltavuuden ja puhtaan haittavaikutusprofiilin ansiosta,miksi kliinikot eivät käytä fosfomysiiniä virtsatietulehdusten hoitoon? Bactrim ja nitrofurantoiini ovat edelleen kultainen standardi. Fosfomysiinillä tehtyjä tutkimuksia on suhteellisen vähän, mutta baktriimia ja nitrofurantoiinia koskevia tietoja on runsaasti. Vuonna 1999 Clinical Therapeutics -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa osoitettiin, että nitrofurantoiini 100 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa 7 päivän ajan verrattuna fosfomysiiniin, jota annettiin 3 g suun kautta kerran vuorokaudessa, johti hiukan suotuisampaan varhaisvaiheen kliiniseen paranemiseen (95 % vs. 90 %) ja varhaisvaiheen bakteeriparantumiseen (86 % vs. 78 %). Myöhäinen kliininen paraneminen ja haittavaikutukset olivat samankaltaisia. Vaikka sillä ei olekaan hyväksyttyä käyttöaihetta, sen antimikrobinen vaikutusspektri ja farmakokineettinen profiili viittaavat siihen, että siitä voi olla hyötyä monimutkaisempien virtsatietulehdusten hoidossa.

Miksi meidän pitäisi harkita uudelleen fosfomysiiniä komplisoitumattomien virtsatietulehdusten ja mahdollisesti komplisoituneiden virtsatietulehdusten hoitoon? Komplisoitumatonta kystiittiä aiheuttavien tavanomaisten virtsapatogeenien mikrobilääkeresistenssi on vuodesta 1999 lähtien vaikeuttanut kystiitin hoitoa. Flurokinoloni-, beetalaktaami- ja baktriimiresistenssi on hyvin tunnettu. Käytännössä lääkärit alkavat nähdä potilaita, joilla on suhteellisen komplisoitumaton kystiitti, mutta virtsapatogeenit, jotka on eristetty viljelyssä, ovat hälyttäviä: VRE, Pseudomonas, ESBL E.coli ja karbapenemaasiresistentti Klebsiella, muutamia mainitakseni. Näissä tapauksissa nitrofurantoiini ja baktriimi eivät hoida näitä bakteereita. Lääkäri joutuu harkitsemaan laajakirjoisempia aineita, kuten flurokinoloneita, mutta resistenssi on niin suuri, että ne ovat vähemmän käyttökelpoinen vaihtoehto. Se johtaa sairaalahoitoon suonensisäisellä hoidolla tai kotihoitoon suonensisäistä hoitoa varten. Yksinkertaisesta virtsatietulehduksesta on tullut monimutkainen.

Fosfomysiinin in vitro -testaaminen uudelleen patogeenejä, kuten monilääkeresistenttejä Pseudomonas-, ESBL E.coli-, KPC- ja VRE-taudinaiheuttajia vastaan, on lupaavaa. Mikrobiologian laboratorioilla on valmiudet testata näitä isolaatteja fosfomysiiniä vastaan. Näiden taudinaiheuttajien nykyisiä hoitovaihtoehtoja rajoittavat antotapa (IV-karbapeneemit, tigesykliini tai kolistiini), haittavaikutukset ja korkeat kustannukset. Linezolidia on saatavilla suun kautta, mutta sen kustannukset ovat huomattavasti korkeammat kuin fosfomysiinin kerta-annoksen. Lääkäreiden ja farmaseuttien on muistettava, että fosfomysiini on mahdollinen vaihtoehto riippumatta siitä, onko kyseessä sairaalahoito vai avohoito. Farmakokineettinen profiili on optimaalinen komplisoitumattomien ja jopa komplisoituneiden virtsatietulehdusten hoidossa, suun kautta otettava kerta-annos on järkevämpi vaihtoehto sairaalahoitoon ottamiselle tai kotihoidolle suonensisäistä hoitoa varten, havaitut haittavaikutukset ovat vähäisiä ja se on erittäin kustannustehokas vaihtoehto. fosfomysiini saattaa olla vanha, mutta sitä ei pidä unohtaa. Sen pitäisi olla aine, jonka lisäämme takaisin arsenaaliimme V-superbakteerin vaikeuttamien virtsatietulehdusten hoitoon.

Lisätietoa:

• Gupta K. Clin Infect Dis. 2011;52:103-128.
• Hooton TM. Infect Dis Clin North Am. 1997;11:551581.
• Patton JP. Med Clin North Am. 1991;75:495-513.
• Schappert SM. Vital Health Stat. 1999;13:1-39.
• Stein G. Clin Ther. 1999;21:1864-1872.

Kimberly D. Boeser, PharmD, on tartuntatautien kliininen farmaseutti Minnesotan yliopiston Medical Center-Fairview’ssa. Ilmoitusvelvollisuus: Boeser ei ilmoita asiaankuuluvia taloudellisia sidonnaisuuksia.

Seuraa InfectiousDiseaseNews.comia Twitterissä.